Eusaprim (Trimetoprim + Sulfametoxazolo): sicurezza e modo d’azione
Eusaprim (Trimetoprim + Sulfametoxazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
EUSAPRIM deve essere impiegato solo quando a giudizio del medico, i benefici del trattamento superano ogni possibile rischio. Si deve prendere in considerazione l’uso di un singolo agente antibatterico efficace.
La sensibilità dei batteri agli antibiotici in vitro varia geograficamente e col tempo. Quando si sceglie la terapia antibiotica si deve sempre considerare la situazione locale. Quanto sopra deve essere sempre attentamente considerato quando si deve scegliere una terapia antibiotica.
Infezioni da germi sensibili ed in particolare:
Infezioni delle vie respiratorie: bronchite acuta, polmonite, riacutizzazioni in corso di bronchite cronica o di bronchiectasie, otite media, sinusite, polmonite da Peumocystis carinii.
Infezioni renali e delle vie urinarie: pielite, cistite, prostatite, uretrite, riacutizzazioni in corso di infezioni croniche delle vie urinarie.
Infezioni dell’apparato genitale compresa l’uretrite gonococcica.
Infezioni dell’apparato digerente: infezioni da Salmonella typhi e paratyphi, infezioni da Shigella ed altre enteriti da germi sensibili.
I medici devono essere consapevoli che la prima scelta terapeutica nella gestione di tutti i pazienti con patologia diarroica è il mantenimento di un’adeguata idratazione.
Eusaprim: come funziona?
Ma come funziona Eusaprim? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Eusaprim
Categoria farmacoterapeutica: sulfonamidi e trimetoprim. – Codice ATC:J01EE01
Attività in vitro:
Il sulfametossazolo inibisce in maniera competitiva l’utilizzazione dell’acido para-aminobenzoico nella sintesi del diidrofolati nella cellula batterica con effetto batteriostatico. Il trimetoprim inibisce reversibilmente la diidrofolati reduttasi batterica, un enzima della via metabolica dei folati, che trasforma il diidrofolati in tetraidrofolati. In determinate condizioni l’effetto può essere battericida.
Così il trimetoprim ed il sulfametossazolo bloccano due tappe consecutive nella biosintesi delle purine e quindi degli acidi nucleici essenziali per molti batteri. Questo meccanismo d’azione produce un marcato potenziamento dell’attività in vitro dei due composti.
L’affinità del trimetoprim per la diidrofolati reduttasi delle cellule dei mammiferi è circa 50.000 volte inferiore rispetto al corrispondente enzima batterico.
La maggior parte dei batteri patogeni sono sensibili in vitro a concentrazioni di trimetoprim e sulfametossazolo inferiori a quelle raggiunte nel sangue, nei liquidi tissutali e nelle urine dopo la somministrazione delle dosi suggerite. Come per altri agenti antimicrobici, l’attività in vitro non implica necessariamente che l’efficacia clinica sia stata dimostrata.
Questi microrganismi includono:
Gram negativi:
Brucella spp., Citrobacter spp., Escherichia coli (inclusi i ceppi enterotossigeni), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (inclusi i ceppi ampicillino-resistenti), Klebsiella/Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., alcune specie di Pseudomonas spp. esclusa P. aeruginosa, Salmonella spp. comprendente S. typhi e S. paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., Vibrio cholerae, e Yersinia spp.
Gram positivi:
Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans.
Molti ceppi di Bacteroides fragilis sono sensibili. Alcuni ceppi di Campylobacter fetus subsp.jejuni e Chlamydia sono sensibili senza evidenza di sinergia. Alcune specie di mycobacterium non tubercolare sono sensibili al sulfametossazolo ma non al trimetoprim.
Micoplasmi, Ureoplasma ureolitico, Mycobacterium tuberculosis e Treponema pallidum non sono sensibili.
Test soddisfacenti di sensibilità si ottengono solo con terreni senza sostanze inibitrici in particolar modo timidina e timina.
Eusaprim: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Eusaprim, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Eusaprim
Dopo somministrazione orale il trimetoprim e il sulfametossazolo sono rapidamente e pressoché completamente assorbiti, l’ assunzione insieme ad alimenti non sembra ritardarne l’assorbimento. Il picco delle concentrazioni ematiche si osserva tra 1 e 4 ore dall’ingestione ed il livello raggiunto è dosedipendente.
Livelli plasmatici efficaci persistono per 24 ore dopo una dose terapeutica. I livelli di “steady-state” negli adulti si raggiungono dopo 2-3 giorni di terapia. Nessuno dei due componenti ha un effetto rilevabile sulle concentrazioni plasmatiche raggiunte dall’altro.
Il trimetoprim è una base debole con pKa di 7.4 ed è lipofilo.
I livelli tissutali del trimetoprim sono generalmente più elevati dei corrispondenti livelli plasmatici, soprattutto i polmoni e i reni mostrano concentrazioni elevate. Le concentrazioni di trimetoprim eccedono quelle plasmatiche nel caso della bile, del tessuto e fluido prostatico, della saliva, dell’espettorato e delle secrezioni vaginali. I livelli nell’umore acqueo, nel latte materno, nel liquido cerebrospinale, nel liquido dell’orecchio medio, nel liquido sinoviale e nei liquidi interstiziali sono adeguati per un’attività antibatterica. Il trimetoprim passa nel liquido amniotico e nei tessuti fetali, raggiungendo concentrazioni molto simili a quelli del siero materno.
Il trimetoprim è legato alle proteine plasmatiche per il 50% circa. L’emivita plasmatica nell’uomo varia da 8,6 a 17 ore in presenza di una funzione renale normale, ed aumenta di 1,5-3 volte per clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Non sembra esserci una differenza significativa negli anziani in confronto a pazienti giovani.
L’escrezione del trimetoprim avviene principalmente per via renale, il 50% della dose è escreto come farmaco immodificato nelle prime 24 ore. Sono stati identificati vari metaboliti. Le concentrazioni urinarie del trimetoprim variano ampiamente.
Il sulfametossazolo è un acido debole con pKa di 6.0. La concentrazione del sulfametossazolo attivo nel liquido amniotico, nell’umore acqueo, nella bile, nel liquido cerebrospinale, nel liquido dell’orecchio medio, nell’espettorato, nel liquido sinoviale e nel liquido interstiziale è dell’ordine del 20-50% della concentrazione plasmatica. Il sulfametossazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 66% circa.
L’emivita, nell’uomo a normale funzionalità renale è di 9-11 ore e in caso di compromessa funzionalità renale non si ha un prolungamento dell’emivita del sulfametossazolo ma di quella del suo metabolita acetilato quando la clearance della creatinina è inferiore a 25 ml/min.
La principale via di eliminazione del sulfametossazolo è quella renale: circa il 15-30% della dose ritrovata nelle urine è nella forma attiva. Nei pazienti anziani non vi è una riduzione della clearance renale del sulfametossazolo.
Eusaprim: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Eusaprim agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Eusaprim è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Eusaprim: dati sulla sicurezza
I principali effetti osservati nell’animale dopo somministrazione di dosi tossiche sono nel topo un abbassamento nella conta delle cellule ematiche.
Ipoplasia del midollo è stata osservata nel ratto e nelle scimmie.
| DL50 | Trimetoprim | Topo 7000 mg/kg | Ratto 2100 mg/kg |
| Sulfametossazolo | Topo 5500 mg/kg | Ratto 4100 mg/kg |
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Eusaprim: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Eusaprim
Eusaprim: interazioni
Nei pazienti anziani trattati in concomitanza con diuretici, in particolare tiazidi, si riscontra un incremento del rischio di trombocitopenia.
Osservazioni occasionali indicano che pazienti che ricevono pirimetamina a dosi superiori a 25 mg/settimana possano sviluppare anemia megaloblastica in caso di somministrazione contemporanea di cotrimossazolo.
In alcuni casi il trattamento concomitante con zidovudina può aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche al cotrimossazolo. Qualora si renda necessario il trattamento concomitante, si deve prendere in considerazione il controllo dei parametri ematologici.
E’ stato dimostrato che il cotrimossazolo potenzia l’attività anticoagulante del warfarin attraverso l’inibizione stereo-selettiva del suo metabolismo.
Il sulfametossazolo può spiazzare il warfarin dai siti di legame proteico dell’albumina plasmatica in vitro.
Durante la terapia con EUSAPRIM è pertanto consigliabile un attento controllo di eventuali terapie anticoagulanti.
Il cotrimossazolo prolunga l’emivita della fenitoina. Si consiglia un attento controllo delle condizioni del paziente e dei livelli sierici di fenitoina.
Interazioni con agenti ipoglicemizzanti come sulfonilurea non sono frequenti ma un potenziamento è stato riportato.
L’uso concomitante di rifampicina e cotrimossazolo causa una riduzione dell’emivita del trimetoprim dopo circa una settimana. Non si ritiene che ciò abbia una rilevanza clinica.
Un deterioramento reversibile della funzione renale è stato osservato nei pazienti trattati con cotrimossazolo e ciclosporina a seguito di trapianto renale.
Quando trimetoprim è somministrato in concomitanza con medicinali che formano cationi a pH fisiologico, e sono anche parzialmente escreti mediante secrezione renale attiva (ad esempio procainamide, amantadina), vi è la possibilità di una inibizione competitiva di questo processo che può portare ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche di uno o di entrambi i medicinali.
L’uso concomitante di trimetoprim e digossina ha mostrato di aumentare i livelli plasmatici di digossina in una percentuale di pazienti anziani.
Il cotrimossazolo può aumentare i livelli plasmatici liberi di metotrexato.
Qualora EUSAPRIM venga considerato come terapia idonea in pazienti che ricevono altri medicinali anti folati come metotrexato, deve essere presa in considerazione un’aggiunta di folati.
Interazioni con i test di laboratorio
Trimetoprim interferisce con il dosaggio del metotrexato sierico quando la diidrofolati reduttasi di Lactobacillus casei viene impiegata nel saggio. Non si verifica alcuna interferenza qualora il metotrexato venga misurato attraverso il saggio radio immunologico.
Il trimetoprim può interferire con la valutazione del rapporto tra le concentrazioni siero/plasma della creatinina quando viene usata la reazione del picrato alcalino. Questo può comportare una sovra stima del rapporto tra le concentrazioni siero/plasma della creatinina dell’ordine del 10%. L’inibizione funzionale della secrezione tubulare renale della creatinina può produrre una falsa caduta nel tasso stimato della creatinina.
Eusaprim: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Eusaprim: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono noti effetti negativi di EUSAPRIM sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco