Euvascor (Atorvastatina Calcio Triidrato + Perindopril Arginina): sicurezza e modo d’azione
Euvascor (Atorvastatina Calcio Triidrato + Perindopril Arginina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Euvascor è indicato come terapia sostitutiva nell’ambito delle misure di gestione del rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in pazienti adulti già adeguatamente controllati con atorvastatina e perindopril somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio, ma come medicinali separati.
Euvascor: come funziona?
Ma come funziona Euvascor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Euvascor
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX15
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici:
Atorvastatina
Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, ed è capace di limitare la velocità di tale enzima responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Trigliceridi e colesterolo, nel fegato, vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono rilasciati nel plasma per essere trasportati fino ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni delle lipoproteine seriche, inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare, per una più forte captazione ed un maggiore catabolismo delle LDL.
Atorvastatina riduce la produzione di LDL ed il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un profondo e cospicuo aumento dell’attività del recettore LDL, unitamente ad un’utile modifica della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti con
ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.
Perindopril
Perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II (ACE – enzima di conversione dell’angiotensina). L’enzima di conversione, o chinasi, è una esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (per inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE si traduce anche in un aumento di attività dei sistemi callicreina- chinina circolanti e locali (e quindi anche con attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione di riduzione della pressione sanguigna da parte degli ACE- inibitori, e sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad esempio la tosse).
Perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano, in vitro, inibizione dell’attività dell’ACE.
Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico. Efficacia e sicurezza clinica:
Euvascor non è stato studiato relativamente a morbidità e mortalità.
Atorvastatina
In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha mostrato ridurre le concentrazioni di C-totale (30% – 46%), C- LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%), e trigliceridi (14% – 33%), e conseguenti aumenti variabili di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
Riduzioni di colesterolo-totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B, hanno mostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio multicentrico per uso compassionevole, di 8 settimane e condotto in aperto, con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali erano stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Tra questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo-LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata sino a dosi pari a 80 mg/die.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia (CHD). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio), rispetto al basale, sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/L ± 0,8 mmol/L (78,9 mg/dL ± 30 mg/dL) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 mmol/L (150 mg/dl ± 28 mg/dL) e nel gruppo pravastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 mmol/L (110 mg/dL ± 26 mg/dL) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 mmol/L (150 mg/dl ± 26
mg/dL) (p<0,0001). Atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1 % (pravastatina:
-18,4 %, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20 % (pravastatina: -6,8 %, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1 % (pravastatina: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9 % (pravastatina: +5,6 %, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose da 80 mg. Non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
L’effetto dell’intensiva riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.
Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16 % (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nello studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ? 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ? 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL-C >6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, anormalità ECG specifica, proteinuria/albuminuria. È stato stimato che non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n=5.168) o placebo (n=5.137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione del rischio relativo (%) |
N. di eventi (atorvastatina vs placebo) |
Riduzione del rischio assoluto1 (%) | Valore p |
|---|---|---|---|---|
| CHD fatale e IM non fatale | 36% |
100 vs. 154 |
1,1% | 0,0005 |
| Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% |
389 vs. 483 |
1,9% | 0,0008 |
| Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs 247 | 1,4% | 0,0006 |
1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni. CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p = 0,17 e 74 vs. 82 eventi, p = 0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato osservato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne probabilmente a causa della frequenza inferiore di eventi riscontrati nel sottogruppo femminile. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
In un’analisi post-hoc, un sottogruppo di pazienti randomizzati al basale di amlodipina è stato trattato con perindopril e atorvastatina (n = 1.950) o placebo (n = 1.926).
Il rischio di CHD totale [IM non fatale (compreso il silente) + CHD fatale] è stato ridotto del 42% (CI 95% [0,396; 0,837]). C’era anche una riduzione significativa del 46% per il rischio di mortalità cardiovascolare (CI 95% [0,344, 0,854]), una riduzione del 40% per la mortalità cardiovascolare composita + infarto miocardico + ictus (CI 95% [0,461; 0,779]) , una riduzione del 36% per la CHD totale composita + ictus fatale e non fatale (IC 95% [0,490; 0,846]), una riduzione del 32% per gli eventi coronarici totali (CI 95% [0,516; 0,883]) e una riduzione del 29% per tutte le cause di mortalità (CI 95% [0,555; 0,915]).
L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra 40 e 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ? 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ? 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tutti i pazienti presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione del rischio relativo (%) |
N. di eventi (atorvastatina vs placebo) |
Riduzione del rischio assoluto1 (%) | Valore p |
|---|---|---|---|---|
| Eventi cardiovascolari maggiori (IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus). | 37% |
83 vs. 127 |
3.2% | 0,0010 |
| IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) | 42% | 38 vs 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Ictus (fatale e non-fatale) | 48% |
21 vs.
39 |
1,3% | 0, 0163 |
1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. IMA = infarto acuto del miocardio; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; CHD = coronaropatia;
IM= infarto miocardico; PTCA = coronarica transluminale percutanea.
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4.731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile, di età compresa tra i 21 e 92
anni (età media 63 anni), con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00 ; p=0,05 o 0,84; CI 95%, 0,71-0,99 ; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2.366) del placebo.
Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 for placebo; HR 4,06; CI 95%, [0,84-19,57]), e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina verso 2/48 placebo; HR 1,64; CI 95%, [0,27;-9,82]).
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; CI 95%, [1,71-14,61]), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; CI 95%, [0,57;-1,02]). É possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.
La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) del placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina versus 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Perindopril
Ipertensione
Perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si rileva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni, supina ed in piedi.
Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Normalmente aumenta il flusso sanguigno renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
L’attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: alle concentrazioni ematiche minime gli effetti di abbassamento della pressione sono l’87-100% circa dell’attività antipertensiva massima.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono la normalizzazione è raggiunta entro un mese e si mantiene senza la comparsa di tachifilassi.
L’interruzione del trattamento non porta ad un effetto di rimbalzo. Perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Nell’uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.
Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE-inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca
Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico. Studi in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
diminuzione della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra,
riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
aumento della portata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina in pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata non è stata associata ad una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
Pazienti con malattia coronarica stabile
Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, della durata di 4 anni.
Dodicimiladuecentodiciotto (12.218) pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati in un gruppo trattato con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n = 6.110) o in un gruppo trattato con il placebo (n = 6.108).
La popolazione dello studio aveva evidenza di malattia coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, tra cui gli inibitori piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia è stata la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha comportato una riduzione significativa dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, CI 95%, [9,4; 28,6] – p < 0,001).
Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente ad una RRR del 22,4% (CI 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell’endpoint primario.
Alla randomizzazione, l’89,41% dei pazienti con una terapia ipolipemizzante (LLT) ha ricevuto statine (89,02% nel gruppo Perindopril e 89,80% nel gruppo placebo).
In un sottogruppo di pazienti trattati con LLT facenti parte dello studio EUROPA definito in un’analisi post- hoc, l’aggiunta di perindopril a LLT (n=3.534) ha mostrato una riduzione significativa assoluta del 1,7 % (RRR del 21,8%, CI 95% [0,634; 0,964] rispetto al placebo aggiunto a LLT (n=3.499) nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare, rispetto alla combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico acuto non fatale e arresto cardiaco con rianimazione riuscita.
Dati da studi clinici per il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan ALone ed in combinazione con Ramipril Globale Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’impiego in combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati con Euvascor nei bambini.
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso una deroga specifica di prodotto per Euvascor per tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento di malattie cardiovascolari (vedere paragrafo Error: Reference source not found per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Euvascor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Euvascor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Euvascor
In uno studio di interazione tra farmaci condotto in soggetti sani, la co-somministrazione di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina, ha determinato un aumento del 23% dell’AUC di atorvastatina, dato non clinicamente significativo. La concentrazione massima di perindopril è risultata aumentata di circa il 19%, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. La velocità ed il grado di assorbimento di amlodipina quando co-somministrata con atorvastatina e perindopril non erano significativamente differenti dalla velocità e dal grado di assorbimento di amlodipina quando assunta da sola.
In uno studio di interazione tra farmaci in soggetti sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 100 mg di acido acetilsalicilico ha provocato un aumento del 32% della concentrazione massima di perindopril, ma la farmacocinetica di perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. Non è stata identificata alcuna interazione farmacocinetica per atorvastatina, acido acetilsalicilico e rispettivi metaboliti.
Atorvastatina
Assorbimento
Atorvastatina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili al 95% – 99%, se comparate con la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastroenterica e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per un valore ? 98%.
Biotrasformazione
Eliminazione
Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, atorvastatina non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. Per effetto dei metaboliti attivi, l’emivita dell’attività di inibizione di HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore.
Atorvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. Popolazioni speciali
Pazienti anzinai
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani, rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani.
Sesso
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti nelle donne differiscono da quelle riscontrate negli uomini (donne: valore di Cmax più elevato di circa il 20% e valore di AUC inferiore del 10% circa). Queste differenze non hanno significato clinico, cosa che sta ad indicare che non vi sono differenze clinicamente significative circa gli effetti sui lipidi, tra uomini e donne.
Danno renale
La malattia renale non influenza le concentrazioni plasmatiche o gli effetti sui lipidi di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1
Perindopril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.
Biotrasformazione
Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico come perindoprilato, il suo metabolita attivo. Oltre a perindoprilato attivo, perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale, in dose singola giornaliera, al mattino prima del pasto.
Linearità
È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per perindoprilato non legato. Il legame di perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione
Perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore, con conseguente stato stazionario (steady-state) entro 4 giorni.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani, ed anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.
Danno renale
In caso di insufficienza renale, è opportuno un adattamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).
La clearance da dialisi di perindoprilato è pari a 70 ml/min.
Pazienti con cirrosi
La cinetica di perindopril viene modificata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e, pertanto, non è richiesto alcun adeguamento del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Euvascor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Euvascor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Euvascor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Euvascor: dati sulla sicurezza
Non sono stati eseguiti studi preclinici con Euvascor.
Atorvastatina
Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità
Esistono evidenze provenienti da studi sperimentali condotti sugli animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo di embrioni o feti. In ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena. Tuttavia, a dosi tossiche per la madre, in ratti e conigli è stata osservata tossicità fetale. Durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina, lo sviluppo di progenie di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale è risultata ridotta. Nei ratti, esiste evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Cancerogenesi, mutagenesi
Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una serie di 4 test in vitro ed 1 test in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma, nei topi, alte dosi (risultante in un valore di 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata), hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Perindopril
Tossicità cronica
Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è risultato essere il rene, con danno reversibile.
Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità
Studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come effetto di classe, hanno mostrato capacità di indurre effetti avversi sullo sviluppo del feto in fase avanzata, con conseguente morte fetale e difetti congeniti in roditori e conigli: sono state osservati lesioni renali ed un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.
Carcinogenesi, mutagenesi
Non è stata osservata mutagenicità, nè in vitro nè in vivo. Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine condotti su ratti e topi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Euvascor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Euvascor
Euvascor: interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Euvascor ed altri medicinali, anche se sono stati condotti studi con atorvastatina e perindopril separatamente. I risultati di questi studi sono di seguito illustrati.
I dati provenienti da studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che inducono iperkaliemia
Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell
‘
angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.
Controindicazioni all’uso combinato (vedere paragrafo 4.3)
Componente Interazione nota con il
medicinale
Interazione con altri medicinali
Perindopril Aliskiren In pazienti con diabete mellito o danno renale, a causa del rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e morbidità e mortalità
cardiovascolare aumenta (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante da evitare (vedere paragrafo 4.4):
Componente Interazione nota con il
medicinale
Interazione con altri medicinali
Inibitori della proteina di
resistenza del cancro al seno (BCRP)
La somministrazione concomitante di medicinali
che sono inibitori di BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve considerare un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co- somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di atorvastatina in Euvascor non deve superare 20 mg al giorno in pazienti che assumono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Pompelmo o succo di pompelmo Non è raccomandata la concomitante assunzione
di abbondanti quantità di succo di pompelmo e atorvastatina (vedere tabella 1).
Perindopril Aliskiren In pazienti diversi dai diabetici o con danno renale, il trattamento concomitante con
Componente Interazione nota con il
medicinale
Cotrimossazolo (trimetoprim/ sulfametossazolo)
Terapia concomitante con ACE inibitore e antagonista del recettore dell’angiotensina
Interazione con altri medicinali
Euvascor e aliskiren non è raccomandato a causa del rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, morbidità e mortalità cardiovascolare aumentata.
I pazienti in trattamento concomitante con cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti ad aumentato rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4)
È riportato in letteratura che in pazienti con riconosciuta malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca o con diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con un ACE inibitore, come perindopril (contenuto in Euvascor), ed un antagonista del recettore dell’angiotensina, è associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia, e peggioramento della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), in confronto all’impiego di un singolo agente con azione sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad es., combinando un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a singoli e definiti casi con stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.
Estramustina Rischio di aumentate reazioni avverse come edema angioneurotico (angioedema).
Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso di Euvascor con il litio non è raccomandato, ma se tale associazione risultasse necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es., triamterene, amiloride, eplerenone, spironolattone), sali di potassio
Questi medicinali sono noti per provocare iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di danno renale (effetti iperpotassiemici aggiuntivi). La combinazione di Euvascor con questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante fosse indicato, essi devono essere utilizzati con cautela e monitorando frequentemente i livelli
sierici di potassio e della creatinina.
Uso concomitante che richiede precauzioni particolari:
Componente Interazione nota con il
medicinale
Interazione con altri medicinali
Digossina Quando vengono co-somministrate dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario (steady-state) aumentano leggermente (vedere tabella 2). I pazienti che assumono digossina devono essere
appropriatamente monitorati.
Componente Interazione nota con il medicinale
Interazione con altri medicinali
Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato ad eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e Euvascor. È raccomandato un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Acido fusidico Come con altre statine, eventi muscolari correlati, inclusa la rabdomiolisi, sono stati osservati nell’esperienza dopo l’immissione in commercio, quando atorvastatina e acido fusidico vengono assunti contemporaneamente. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. L’uso concomitante di Euvascor e acido fusidico non è raccomandato, si deve considerare il passaggio di un paziente al singolo componente perindopril quando è richiesta la sospensione di Euvascor. La terapia con statine potrebbe essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
Gemfibrozil/derivati
dell’acido fibrico
Inibitori delle proteine di trasporto
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente
associato ad eventi muscolari correlati, inclusa la rabdomiolisi (vedere tabella 1). Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione simultanea non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico, deve essere usato Euvascor in cui è presente la dose più bassa di atorvastatina, ed il paziente deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatocitici della ricaptazione sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, è raccomandata una riduzione della dose ed il
monitoraggio clinico relativo all’efficacia.
Componente Interazione nota con il medicinale
Interazione con altri medicinali
Warfarin In uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co- somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina con warfarin ha causato una lieve riduzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina, durante i primi 4 giorni di terapia, tempo che è ritornato a valori normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati rarissimi casi clinicamente rilevanti di interazioni con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Euvascor ed abbastanza frequentemente nella fase iniziale della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato accertato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli di tempo usualmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose della componente di atorvastatina presente in Euvascor cambia o è discontinua, deve essere ripetuta la stessa procedura. In pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina.
Perindopril Agenti antidiabetici (insuline,
agenti ipoglicemici orali)
Studi epidemiologici suggeriscono che la
somministrazione concomitante di ACE- inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumentato effetto di riduzione del glucosio nel sangue, con il rischio di ipoglicemia. Sembra sia più probabile che questo fenomeno si manifesti durante le prime settimane del trattamento combinato e nei pazienti con danno renale.
Baclofene Maggiore effetto antipertensivo. Monitorare la pressione sanguigna e se necessario adattare il dosaggio del medicinale antipertensivo.
Diuretici non risparmiatori di potassio
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando, a dosi basse e progressive, l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril.
Componente Interazione nota con il medicinale
Interazione con altri medicinali
Racecadotril E’ noto che gli ACE inibitori (ad es., perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).
Inibitori di mTOR (ad es.
sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa aspirina ? 3 g/die)
I pazienti che assumono come terapia
concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es., acido acetilsalicilico, a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una riduzione dell’effetto antipertensivo.
L’uso contemporaneo di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con pre-esistente ridotta funzionalità renale. L’associazione di Euvascor con FANS deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante ed, in seguito, periodicamente.
Uso concomitante da tenere in considerazione:
Componente Interazione nota con il
medicinale
Interazione con altri medicinali
Atorvastatina Colchicina Nonostante non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati osservati casi di miopatia a seguito della loro co-somministrazione, pertanto deve dunque usare cautela nel prescrivere atorvastatina e colchicina insieme.
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi possono essere più basse (di circa il 25%) quando colestipolo viene co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati insieme, rispetto a quando gli stessi sono stati somministrati separatamente.
Componente Interazione nota con il
medicinale
Interazione con altri medicinali
Contraccettivi orali La co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale produce l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo (vedere Tabella 2).
Perindopril Gliptine (linagliptin, saxagliptin,
In pazienti co-trattati con un ACE-inibitore,
si è riscontrato un aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività di dipeptidil peptidase IV (DPP- IV), causata dalla gliptina.
Simpatomimetici I simpatomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidepressivi triciclici/
Antipsicotici/Anestetici
L’uso concomitante di alcuni medicinali
anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici, con ACE-inibitori, può risultare nell’ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Oro Raramente sono state osservate reazioni nitritoidi (i sintomi includono vampate alla faccia, nausea, vomito e ipotensione), in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE-inibitori, incluso perindopril.
Agenti antipertensivi e
vasodilatatori
La somministrazione concomitante di questi
farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di Euvascor. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
Tabella 1. Effetto della co-somministrazione del medicinale sulla farmacocinetica di atorvastatina
|
Medicinale co- somministrato e regime di dosaggio |
Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose | Variazione di AUC& | Raccomandazione clinica# | |
|
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) |
40 mg al giorno 1,
10 mg al giorno 20 |
? 9,4 volte |
Nel caso in cui la co- somministrazione con atorvastatina sia necessaria, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. È raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg, q8h, 10 giorni | 20 mg, SD | ? 7,9 volte | |
|
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile |
10 mg, OD, per 28 giorni |
? 8,7 volte | |
|
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
20 mg, OD, per
4 giorni |
? 5,9 volte |
Nel caso in cui la co- somministrazione con l’atorvastatina sia necessaria, |
|
Medicinale co- somministrato e regime |
Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose | Variazione di AUC& | Raccomandazione clinica# | |
|
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni |
80 mg, OD, per
8 giorni |
? 4,4 volte |
sono raccomandate dosi inferiori di mantenimento di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina maggiori di 20 mg, è raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina |
40 mg, OD, per
4 giorni |
? 3,9 volte |
Nel caso in cui la co- somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano i 40 mg, è raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni |
10 mg, OD, per
4 giorni |
? 3,3 volte | |
|
Itraconazolo 200 mg OD,
4 giorni |
40 mg, SD | ? 3,3 volte | |
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
10 mg, OD, for
4 giorni |
? 2.5 volte | |
|
Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni |
10 mg, OD, per
4 giorni |
? 2,3 volte | |
|
Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 giorni |
10 mg, OD, per
28 giorni |
? 1,7 volte^ |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Succo di pompelmo, 240 ml OD* |
40 mg, SD | ? 37 % |
Va evitata la concomitante assunzione di atorvastatina e di abbondanti quantità di succo di pompelmo. |
|
Diltiazem 240 mg OD,
28 giorni |
40 mg, SD | ? 51 %^ |
Dopo l’inizio della terapia o successivi adattamenti della dose di diltiazem, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni |
10 mg, SD | ? 33 %^ |
Sono raccomandati una dose massima più bassa ed il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Amlodipina 10 mg, dose singola |
80 mg, SD | ? 18 % |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Cimetidina 300 mg QID,
2 settimane |
10 mg, OD, per
4 settimane |
? meno dell’1%^ |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Sospensione antiacida di magnesio ed alluminio idrossido, 30 ml QID, 2 settimane |
10 mg, OD, per
4 settimane |
? 35 %^ |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Efavirenz 600 mg OD,
14 giorni |
10 mg per 3 giorni | ? 41 % |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
Rifampicina 600 mg OD,
7 giorni (co- |
40 mg SD | ? 30 % |
Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda di accompagnare |
|
Medicinale co- somministrato e regime |
Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose | Variazione di AUC& | Raccomandazione clinica# | |
|
Rifampicina 600 mg OD,
5 giorni (dosi separate) |
40 mg SD | ? 80 % |
alla co-somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, con un monitoraggio clinico. |
|
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni |
40 mg SD | ? 35 % |
Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Fenofibrato 160 mg OD,
7 giorni |
40 mg SD | ? 3 % |
Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|
Boceprevir 800 mg TID,
7 giorni |
40 mg SD | ? 2,3 volte |
Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. Durante la co- somministrazione con boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare il dosaggio giornaliero di 20 mg. |
|
Elbasvir 50 mg + Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni |
20 mg, SD | ?1,9 volte |
Durante la co- somministrazione con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare il dosaggio giornaliero di 20 mg. |
OD= una volta al giorno, SD = singola dose, BID = due volte al giorno, QID = quattro volte al giorno , TID = tre volte al giorno L’incremento è indicato come “?”, la riduzione come “?”
& I dati forniti come variazione di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la somministrazione di
atorvastatina da sola (ad es., 1-volta = nessun cambiamento). I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.
^ Attività totale equivalente di atorvastatina.
Tabella 2. Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati
|
Regime di dosaggio di atorvastatina |
Medicinale co-somministrato | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) |
Variazione AUC& |
di |
Raccomandazione clinica |
||
|
80 mg, OD, per giorni |
10 |
Digossina, 0,25 mg, OD,
20 giorni |
? 15 % |
I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato. |
|
|
40 mg, OD, per giorni |
22 |
Contraccettivo orale OD,
2 mesi |
? 28 % ? 19 % |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
|
80 mg, OD, per giorni |
15 | *Fenazone, 600 mg, SD | ? 3 % |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
| 10 mg, SD |
Tipranavir BID/ritonavir BID, 7 giorni |
500 mg, 200 mg |
Nessuna variazione |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
|
10 mg, OD, per giorni |
4 |
Fosamprenavir 1.400 mg, BID, 14 giorni |
? 27 % |
Nessuna raccomandazione specifica. |
|
|
10 mg, OD, per giorni |
4 |
Fosamprenavir BID/ritonavir BID, 14 giorni |
700 mg 100 mg |
Nessuna variazione |
Nessuna raccomandazione specifica. |
OD= una volta al giorno, SD = singola dose, BID = due volte al giorno L’incremento è indicato come “?”, la riduzione come “?”
& I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto minimo o non rilevabile nella clearance di fenazone.
Euvascor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Euvascor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Euvascor sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Atorvastatina ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Perindopril non ha una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla riduzione della pressione sanguigna, specialmente all’inizio del trattamento o in combinazione con un altro medicinale antipertensivo.
Sulla base di queste informazioni, nei pazienti che assumono Euvascor la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco