Everolimus Ethypharm (Everolimus): sicurezza e modo d’azione
Everolimus Ethypharm (Everolimus) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo
Everolimus Ethypharm è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.
Everolimus Ethypharm: come funziona?
Ma come funziona Everolimus Ethypharm? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Everolimus Ethypharm
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10
Meccanismo d’azione
Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serin- treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo.
Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei
fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo
Lo studio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III, di everolimus + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. La randomizzazione è stata stratificata per la documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente e in base alla presenza di metastasi viscerali. La sensibilità alla terapia ormonale precedente è stata definita come (1) beneficio clinico documentato (risposta completa [RC], risposta parziale [RP], malattia stabile ?24 settimane) ad almeno una terapia ormonale precedente nel setting avanzato oppure (2) almeno 24 mesi di terapia ormonale adiuvante prima dell’insorgenza della recidiva.
L’end point primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS erano basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente.
Gli endpoints secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Un totale di 724 pazienti sono state randomizzate in rapporto di 2:1 alla combinazione everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=485) o a placebo + exemestane (25 mg al giorno) (n=239). Al momento dell’analisi finale per l’OS, la durata mediana del trattamento con everolimus è stata di 24,0 settimane (range 1,0-199,1 settimane). La durata mediana del trattamento con exemestane è stata maggiore nel gruppo everolimus + exemestane pari a 29,5 settimane (1,0-199,1) rispetto a 14,1 settimane (1,0-156,0) nel gruppo placebo+exemestane.
I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi finale di PFS (vedere Tabella 4 e Fìgura 1). Le pazienti del braccio placebo + exemestane non effettuavano il cross over ad everolimus al momento della progressione.
Tabella 4 BOLERO-2 risultati di efficacia
| Analisi |
everolimus a n=485 |
Placebo a n=239 |
Hazard ratio | p value |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC) | ||||
| Revisione | 7,8 | 3,2 | 0,45 | <0,0001 |
| radiologica dello | (6,9 – 8,5) | (2,8 – 4,1) | (0,38 – 0,54) | |
| sperimentatore | ||||
| Revisione | 11,0 | 4,1 | 0,38 | <0,0001 |
| radiologica | (9,7 – 15,0) | (2,9 – 5,6) | (0,31 – 0,48) | |
| indipendente | ||||
| Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC) | ||||
| Sopravvivenza | 31,0 | 26,6 | 0,89 | 0,1426 |
| globale mediana | (28,0 – 34,6) | (22,6 – 33,1) | (0,73 – 1,10) | |
| Miglior risposta globale (%) (95% IC) | ||||
| Tasso di risposta | 12,6% | 1,7% | n/ad | <0,0001e |
| obiettiva b | (9,8 – 15,9) | (0,5 – 4,2) | ||
| Tasso di | 51,3% | 26,4% | n/ad | <0,0001e |
| beneficio clinico c | (46,8 – 55,9) | (20,9 – 32,4) | ||
a b c
d e
Più exemestane
Tasso di risposta obiettiva = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale
Tasso di beneficio clinico = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale o malattia stabile ?24 settimane
Non applicabile
p value è ottenuto con il test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel usando una versione stratificata del test di permutazione di Cochran-Armitage.
Figura 1 BOLERO-2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)
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L’effetto stimato del trattamento sulla PFS è stato supportato da un’analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati (età, sensibilità alla precedente terapia ormonale, numero di organi coinvolti, stato di sole lesioni ossee al basale e presenza di metastasi viscerali, e attraverso i principali sottogruppi demografici e prognostici) è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio stimato compreso tra 0,25 a 0,60.
Non sono state osservate differenze nei due bracci nel tempo al peggioramento ?5% dei punteggi di dominio globale e funzionale QLQ-C30.
Lo studio BOLERO 6 (CRAD001Y2201), randomizzato, a tre bracci, in aperto, di fase II, di everolimus in associazione con exemestane versus everolimus in monoterapia versus capecitabina è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale
positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato o metastatico con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo.
L’obiettivo principale dello studio era di stimare l’HR di PFS per everolimus + exemestane versus everolimus in monoterapia. L’obiettivo secondario principale era di stimare l’HR di PFS per everolimus + exemestane versus capecitabina.
Altri obiettivi secondari includevano la valutazione dell’OS, il tasso di risposta obiettiva, il
tasso di beneficio clinico, la sicurezza, il tempo di deterioramento delle prestazioni ECOG, il tempo di deterioramento della QoL e la soddisfazione del trattamento (TSQM). Non sono stati pianificati confronti statistici formali.
Un totale di 309 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 per l’associazione di everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=104), solo everolimus (10 mg al giorno) (n = 103) o capecitabina (dose 1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguita da un riposo settimanale, ciclo 3 settimane) (n=102). Al momento del cut-off dei dati, la durata mediana del trattamento era di 27,5 settimane (range 2,0-165,7) nel braccio everolimus + exemestane, 20 settimane (1,3-145,0) nel braccio everolimus e 26,7 settimane (1,4-177,1) nel braccio capecitabina.
Il risultato dell’analisi PFS finale con 154 eventi PFS osservati sulla base della valutazione del ricercatore locale ha mostrato una HR stimata di 0,74 (IC 90%: 0,57, 0,97) a favore del braccio everolimus + exemestane rispetto al braccio everolimus. La PFS mediana era rispettivamente di 8,4 mesi (IC 90%: 6,6, 9,7) e 6,8 mesi (IC 90%: 5,5, 7,2).
Figura 2 BOLERO-6 Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)
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Per l’endpoint secondario principale PFS l’HR stimato era 1,26 (IC 90%: 0,96, 1,66) a favore della capecitabina rispetto al braccio dell’associazione everolimus + exemestane sulla base di un totale di 148 eventi PFS osservati.
I risultati dell’endpoint secondario OS non erano coerenti con l’endpoint primario PFS, con una tendenza osservata a favore del braccio in monoterapia con everolimus. L’HR stimato era 1,27 (IC 90%: 0,95, 1,70) per il confronto della OS nel braccio con everolimus in monoterapia rispetto al
braccio con terapia di associazione everolimus + exemestane. L’ HR stimato dal confronto della OS nel braccio dell’associazione everolimus + exemestane rispetto al braccio capecitabina era 1,33 (IC 90%: 0,99, 1,79).
Altri studi
La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come colluttorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell’inizio del trattamento con everolimus (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite. L’incidenza della stomatite di grado ?2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L’incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con everolimus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica, i tumori neuroendocrini toracici e il carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Everolimus Ethypharm: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Everolimus Ethypharm, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Everolimus Ethypharm
Assorbimento
Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.
Effetto del cibo
In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di everolimus 10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.
Distribuzione
Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a 5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.
Biotrasformazione
mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologica complessiva.
Eliminazione
La clearance orale (CL/F) media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.
Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.
Farmacocinetica allo steady-state
Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-? allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo steady- state viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-? è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.
Categorie particolari di pazienti
Compromissione epatica
La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di everolimus compresse in 8 e 34 soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.
Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.
Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3- volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child- Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.
Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.
Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.
Pazienti anziani
Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus.
Etnicità
In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.
Everolimus Ethypharm: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Everolimus Ethypharm agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Everolimus Ethypharm è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Everolimus Ethypharm: dati sulla sicurezza
Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.
Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.
In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.
In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ?0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC0-24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.
Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.
Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Everolimus Ethypharm: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Everolimus Ethypharm
Everolimus Ethypharm: interazioni
moderato
Il trattamento concomitante con
potenti
potenti
inibitori non è raccomandato.
Compromissione epatica
L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Everolimus Ethypharm è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child- Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.
Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus Ethypharm (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Complicazioni nella guarigione delle ferite
Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus Ethypharm deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus
| Sostanze attive per tipo d’interazione |
Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) |
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
|---|---|---|
| /PgP | ||
| Ketoconazolo |
Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0) |
Il trattamento concomitante di Everolimus Ethypharm con potenti inibitori non è raccomandato. |
|
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo |
Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus. |
|
|
Telitromicina, claritromicina |
||
| Nefazodone | ||
|
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir |
||
| /PgP | ||
| Eritromicina | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5) |
Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. |
| Imatinib |
Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7 Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2 |
|
| Verapamil |
Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8) |
|
| Ciclosporina orale |
Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6) |
|
| Fluconazolo |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
|
| Diltiazem | ||
| Dronedarone |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
|
| Amprenavir, fosamprenavir |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. |
|
|
Succo di pompelmo o altri /PgP |
Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente). |
La combinazione deve essere evitata. |
| Rifampicina |
Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%) |
Si stima che questa dose di Everolimus Ethypharm adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori. |
| Desametasone |
Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. |
|
|
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina |
Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. |
|
| Efavirenz, nevirapina |
Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. |
|
| Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) |
Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. |
Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. |
Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus
La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.
La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stato
osservato un aumento degli eventi avversi correlati all’exemestane. E’ poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza.
Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Everolimus Ethypharm può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus Ethypharm possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus Ethypharm (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.
Everolimus Ethypharm: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Everolimus Ethypharm: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Everolimus Ethypharm può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Everolimus Ethypharm.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco