Exinef: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Exinef (Etoricoxib): sicurezza e modo d’azione

Exinef (Etoricoxib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

EXINEF รจ indicato in adulti e adolescenti di etร  uguale o superiore a 16 anni per il trattamento sintomatico dellโ€™osteoartrosi (OA), dellโ€™artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati allโ€™artrite gottosa acuta.

EXINEF รจ indicato in adulti e adolescenti di etร  uguale o superiore a 16 anni per il trattamento a breve termine del dolore moderato associato alla chirurgia dentale.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafรฌ 4.3, 4.4).

Exinef: come funziona?

Ma come funziona Exinef? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Exinef

Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib

codice ATC: M01 AH05 Meccanismo d’azione

Etoricoxib รจ un inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica, per somministrazione orale.

In tutti gli studi di farmacologia clinica, EXINEF ha dato luogo ad una inibizione della COX-2 dose- dipendente senza inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

La cicloossigenasi รจ responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 รจ lโ€™isoforma dellโ€™enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed รจ ritenuta responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dellโ€™infiammazione e della febbre. La COX-2 รจ coinvolta anche nellโ€™ovulazione, nellโ€™impianto dellโ€™embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Puรฒ anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 รจ stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nellโ€™uomo ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non รจ stata stabilita.

Efficacia clinica e sicurezza

Efficacia

In pazienti con osteoartrosi (OA) etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati giร  a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg in monosomministrazione giornaliera hanno dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg in tutti i 3 endpoints primari nel corso del periodo di trattamento di 6 settimane. La dose di 30 mg non รจ stata studiata nell’osteoartrosi delle mani.

In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib sia da 60 mg che da 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilitร . Negli studi che hanno valutato le dosi da 60 mg e da 90 mg, questi effetti positivi sono stati mantenuti per lโ€™intero periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di valutazione della dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera e etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera sono stati entrambi piรน efficaci del placebo. La dose da 90 mg รจ stata superiore alla dose da 60 mg per quanto riguarda la valutazione globale del dolore del paziente (scala analogica visiva 0-100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC al 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo di trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e dallโ€™infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore รจ stato osservato giร  quattro ore dopo lโ€™inizio del trattamento.

In pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha fornito miglioramenti significativi sul dolore a livello della colonna vertebrale, sulla infiammazione, sulla rigiditร  e sulla funzionalitร . Il beneficio clinico della terapia con etoricoxib รจ stato osservato giร  al secondo giorno di terapia ed รจ stato mantenuto per lโ€™intero corso del periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio che ha valutato la dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg al giorno e etoricoxib 90 mg al giorno hanno dimostrato unโ€™efficacia simile rispetto al naprossene 1.000 mg al giorno. Tra i pazienti che non hanno risposto in modo adeguato a 60 mg al giorno per 6 settimane, un aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dellโ€™intensitร  del dolore spinale (scala analogica visiva 0-100 mm) rispetto alla continuazione della terapia con 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC al 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg รจ stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dellโ€™ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001) misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l’utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose รจ stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, e 46,7% per paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dellโ€™effetto (sollievo dal dolore percettibile) di 90 mg di etoricoxib รจ stato di 28 minuti dopo la somministrazione.

Sicurezza

Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Il Programma MEDAL รจ stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE.

Lo studio MEDAL รจ stato uno studio su outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo

medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi seri e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso.

Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilitร  gastrointestinale di etoricoxib vs diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib di 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per piรน di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. I pazienti con storia recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento sono stati esclusi. Negli studi sono stati permessi l’uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a bassa dose.

Sicurezza globale:

Non vi รจ stata differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati piรน di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto รจ risultato dose-dipendente (vedere รฌ rรฌsultatรฌ specรฌfรฌcรฌ sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib. L’incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II e di esperienze avverse considerate serie o tali da portare all’interruzione nello studio MEDAL รจ stata piรน alta con etoricoxib che con diclofenac.

Risultati di sicurezza cardiovascolare:

L’incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) รจ risultato paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nella tabella di seguito. Non vi sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati incluse tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. I rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati considerati separatamente con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili.

Tabella 2: Tassi di eventi trombotici CV confermati (Programma MEDAL, dati
combinati)
Etoricoxib (N=16819)
25836 Pazienti-anno
Diclofenac (N=16483)
24766 Pazienti- anno
Confronto fra trattamenti
Tassoโ€  (95% IC) Tassoโ€  (95% IC) Rischio relativo (95% IC)
Eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati
Per-protocollo 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Per intenzione di trattamento 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Eventi cardiaci confermati
Per-protocollo 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Per intenzione di trattamento 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Eventi cerebrovascolari confermati
Per-protocollo 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Per intenzione di trattamento 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Eventi vascolari periferici confermati
Per-protocollo 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Per intenzione di trattamento 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
โ€ Eventi per 100 pazienti-anno; IC = intervallo di confidenza
N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocollo
Per-protocollo: tutti gli eventi con la terapia in studio o entro 14 giorni dall’interruzione (esclusi: pazienti in terapia con < 75% del farmaco assegnato in studio o in terapia con FANS non in studio >10% del periodo di osservazione).
Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente esposti a interventi non previsti dallo studio dopo l’interruzione del farmaco in studio).
Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib e
17.289 con diclofenac.

La mortalitร  CV e la mortalitร  globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.

Eventi cardiorenali:

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio l’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all’ipertensione รจ stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L’incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi seri) si รจ verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma รจ stata piรน alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA). L’incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi seri che hanno portato allโ€™ospedalizzazione o a una visita in un reparto d’emergenza) รจ risultata piรน alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto รจ risultato dose-dipendente. L’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema รจ risultata piรน alta per etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto รจ stato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali per EDGE e EDGE II sono risultati in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL.

Negli studi individuali del programma MEDAL, l’incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) รจ stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all’1,9% per edema, e fino al 1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.

Risultati di tollerabilitร  gastrointestinale del programma MEDAL:

All’interno di ciascuno dei tre studi parte del programma MEDAL, รจ stato osservato un tasso di interruzione significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell’intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL:

Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni, e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib รจ stato osservato un tasso globale di eventi GI significativamente minore rispetto a diclofenac. Non vi รจ stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c’รจ stata

differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con aspirina a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi รจ stato un beneficio significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.

I tassi per 100 pazienti-anno di eventi confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95%

IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95% IC 0,57, 0,83).

E’ stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione piรน ampia รจ stata osservata in pazienti di etร  ? 75 anni, 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per 100 pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente.

I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia del tenue o del crasso (POB)), non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac.

Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL:

Etoricoxib รจ stato associato con un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di natura epatica.

Il tasso per 100 pazienti-anno รจ stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p รจ stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). La maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel programma MEDAL sono state tuttavia non serie.

Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari

Negli studi clinici esclusi gli studi del programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ?60 mg/die per 12 settimane o piรน. Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari confermati seri fra i pazienti trattati con etoricoxib ?60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene. Lโ€™incidenza di questi eventi รจ stata tuttavia maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella attivitร  antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 puรฒ rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non รจ stata accertata.

Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale

In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, lโ€™incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali รจ stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di ulcere gastrointestinali superiore al placebo.

Studio sulla funzione renale negli anziani

Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naprossene (500 mg bid) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa, ed altri parametri di funzionalitร  renale in soggetti di etร  compresa tra 60 e 85 anni a regime dietetico di 200 mEq/die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli. Etoricoxib, celecoxib, e naprossene hanno avuto effetti simili sullโ€™escrezione del sodio urinario nel corso di 2 settimane di trattamento. Tutti i comparatori attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib รจ stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).


Exinef: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Exinef, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Exinef

Assorbimento

Lโ€™etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilitร  media dopo somministrazione orale รจ di circa il 100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =3,6 ?g/ml) allo stato stazionario รจ stata osservata a circa 1 ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dellโ€™area sotto la curva (AUC0-24h) รจ stata di 37,8 ?g?h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib รจ lineare per tutto lo spettro di dose clinica.

Lโ€™assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non ha avuto effetti sullโ€™entitร  dellโ€™assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento รจ risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax ed un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib รจ stato somministrato indipendentemente dallโ€™assunzione di alimenti.

Distribuzione

Lโ€™etoricoxib รจ legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 ?g/ml. Nellโ€™uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) รจ risultato di circa 120 l.

Lโ€™etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Biotrasformazione

Nellโ€™uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale รจ il derivato acido 6โ€™- carbossilico dellโ€™etoricoxib formato dallโ€™ulteriore ossidazione del derivato 6โ€™-idrossimetilico. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attivitร  misurabile o hanno mostrato solo debole attivitร  come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattivitร  รจ stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% รจ stato rinvenuto come farmaco immodificato.

Lโ€™eliminazione dellโ€™etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2, corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Pazienti anziani: nellโ€™anziano (65 anni di etร  ed oltre) la farmacocinetica รจ simile a quella del giovane.

Sesso: la farmacocinetica dellโ€™etoricoxib รจ simile negli uomini e nelle donne.

Compromissione epatica: nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la monosomministrazione giornaliera di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui รจ stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali รจ stato somministrato etoricoxib da

60 mg

a giorni alterni,
lโ€™AUC media รจ stata simile a quella di soggetti sani a cui รจ stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera; etoricoxib 30 mg in monosomministrazione giornaliera non รจ stato studiato in questa popolazione. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh ?10), (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.3).

Danno renale: la farmacocinetica di una singola dose da 120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non รจ stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. Lโ€™emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile allโ€™eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min), (vedere paragrafรฌ 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici: la farmacocinetica dellโ€™etoricoxib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) non รจ stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (etร  12โ€“17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera ed adolescenti > 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera, รจ risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera. Sicurezza ed efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).


Exinef: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Exinef agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Exinef รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Exinef: dati sulla sicurezza

Nel ratto, la tossicitร  gastrointestinale di etoricoxib รจ aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicitร  nel ratto della durata di 14 settimane, lโ€™etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a dosi superiori alla dose terapeutica per lโ€™uomo. Anche nello studio di tossicitร  a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nellโ€™uomo a dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.

Etoricoxib non รจ risultato teratogeno in studi di tossicitร  sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione di circa 1,5 volte la dose giornaliera per lโ€™uomo [90 mg] sulla base dellโ€™esposizione sistemica). Nei conigli, รจ stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato alla dose a livelli di esposizione inferiori all’esposizione clinica ottenibile nell’uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, vi รจ stato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte lโ€™esposizione nell’uomo (vedere paragrafรฌ 4.3 e 4.6).

Lโ€™etoricoxib รจ escreto nel latte dei ratti durante lโ€™allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma. Vi รจ stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante lโ€™allattamento.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Exinef: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Exinef

Exinef: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali: nei soggetti stabilizzati in terapia cronica con warfarin, la somministrazione dellโ€™etoricoxib 120 mg/die รจ stata associata con un incremento di circa il 13% dellโ€™International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina. Quindi, lโ€™INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con

anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorato, in particolare durante i primissimi giorni, quando si inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica la dose dellโ€™etoricoxib (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici, ACE-inibitori ed Angiotensina II-Antagonisti (AII-A): i FANS possono ridurre lโ€™effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore o di un antagonista del recettore dellโ€™angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi puรฒ determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere tenute in considerazione nei pazienti che assumono lโ€™etoricoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori o con antagonisti del recettore dellโ€™angiotensina II. Lโ€™associazione deve pertanto essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente, con attenzione al monitoraggio della funzione renale allโ€™inizio della terapia concomitante e periodicamente nel periodo successivo.

Acido Acetilsalicilico: in uno studio su individui sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera non ha avuto effetto sullโ€™attivitร  antiaggregante dellโ€™acido acetilsalicilico (81 mg in monosomministrazione giornaliera). Etoricoxib puรฒ essere usato insieme ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a bassa dose con etoricoxib puรฒ tuttavia dare luogo ad un aumento dellโ€™incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto allโ€™etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non รจ raccomandata (vedere paragrafรฌ 5.1 e 4.4).

Ciclosporina e tacrolimus: sebbene questa interazione non sia stata studiata con lโ€™etoricoxib, la somministrazione concomitante di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS puรฒ aumentare lโ€™effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorata quando etoricoxib viene somministrato con uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Lโ€™effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci

Litio: i FANS riducono lโ€™escrezione renale del litio e di conseguenza aumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se necessario, monitorare attentamente il livello di litio ematico e calibrare la dose del litio nel corso dellโ€™assunzione concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene interrotto.

Metotrexato: due studi hanno valutato gli effetti dellโ€™etoricoxib 60, 90 o 120 mg in monosomministrazione giornaliera per sette giorni in pazienti in trattamento per lโ€™artrite reumatoide con dosi di metotrexato da 7,5 a 20 mg in monosomministrazione settimanale. Etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto ma nellโ€™altro studio, etoricoxib 120 mg ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% ed ha ridotto la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un adeguato monitoraggio per la tossicitร  da metotrexato in caso di somministrazione concomitante di metotrexato e di etoricoxib.

Contraccettivi orali: etoricoxib 60 mg in somministrazione concomitante con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinilestradiolo (EE) e 0,5 – 1 mg di noretindrone per 21 giorni ha aumentato la AUC0-24h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg in somministrazione concomitante con lo stesso contraccettivo orale o in somministrazioni separate da 12 ore una dallโ€™altra, ha aumentato la AUC0-24h di EE allo stato stazionario dal 50 al 60%. Questo aumento delle concentrazioni di EE deve essere preso in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento di esposizione ad EE puรฒ aumentare lโ€™incidenza di eventi avversi associati con i contraccettivi orali (per es. eventi tromboembolici venosi in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (TOS): la somministrazione di etoricoxib 120 mg con terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di PREMARINโ„ข) per 28 giorni ha aumentato la AUC0- 24h media allo stato stazionario di estrone non coniugato (41%), equilin (76%), e 17-?-estradiolo (22%). Lโ€™effetto delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60, e 90 mg) non รจ stato studiato. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sullโ€™esposizione (AUC0-24h ) ai suddetti componenti estrogenici di PREMARIN sono stati inferiori alla metร  degli effetti osservati con la somministrazione di PREMARIN da solo e la dose รจ stata aumentata da 0,625 a 1,25 mg. Non รจ noto il significato clinico di questi aumenti, e dosi maggiori di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti nella concentrazione estrogenica devono essere presi in considerazione quando si seleziona la terapia ormonale sostitutiva post- menopausa da utilizzare con etoricoxib poichรฉ lโ€™aumento dellโ€™esposizione agli estrogeni puรฒ aumentare il rischio di eventi avversi associati con la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone: negli studi di interazione farmacologica, lโ€™etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina: etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0-24h plasmatica allo stato stazionario o lโ€™eliminazione renale della digossina. Cโ€™รจ stato un aumento della Cmax della digossina (circa il 33%). Questo aumento in generale non รจ stato rilevante per la maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la tossicitร  da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da sulfotransferasi

Lโ€™etoricoxib รจ un inibitore dellโ€™attivitร  della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, ed ha dimostrato la capacitร  di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti farmaci sono ancora in corso di esame, puรฒ essere prudente prestare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri farmaci metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (per es. salbutamolo e minoxidil per os).

Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da isoenzimi del sistema CYP

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

Rifampicina: la somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato luogo ad una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche di etoricoxib. Questa interazione puรฒ dare luogo ad una ricaduta dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina. Anche se ciรฒ puรฒ suggerire un aumento della dose, dosi di etoricoxib superiori a quelle previste per ciascuna indicazione non sono state studiate in associazione con rifampicina e non sono pertanto raccomandate (vedere paragrafo 4.2).

Antiacidi: gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di etoricoxib in misura clinicamente significativa.


Exinef: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Exinef: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono lโ€™etoricoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco