Fortovase (Saquinavir): sicurezza e modo d’azione
Fortovase (Saquinavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Fortovase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Fortovase deve essere somministrato solo in combinazione con ritonavir e altri farmaci antiretrovirali (vedere sezione 4.2).
Fortovase: come funziona?
Ma come funziona Fortovase? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fortovase
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01
Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali mentre i virioni gemmano dalle cellule infettate. Questa è una tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di taglio che è riconosciuto solamente dall’HIV ed è strettamente correlato alle proteasi virali. Saquinavir è un mimetico di questi siti di rottura ed occupa i siti attivi della proteasi dell’HIV-1 e dell’HIV-2 agendo come un inibitore reversibile e selettivo. Saquinavir ha un’affinità circa 50.000 volte maggiore per la proteasi dell’HIV rispetto alle proteasi umane. In esperimenti antivirali in vitro saquinavir blocca la formazione di virus infettante e quindi la diffusione dell’infezione alle cellule naive.
Attività antivirale in vitro: a differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina, ecc.), saquinavir agisce direttamente sul suo enzima virale bersaglio. Non richiede attivazione metabolica. Ciò estende la sua potenziale efficacia alle cellule quiescenti. Saquinavir è attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di laboratorio o isolati clinici di HIV-1. Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l’HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina e nevirapina), senza aumentarne la citotossicità, e un chiaro effetto sinergico in caso di doppia combinazione con lopinavir.
Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con infezione da HIV-1, gli effetti di Fortovase in combinazione con analoghi nucleosidici sui marcatori biologici (conta delle cellule CD4ed RNA plasmatico).
Studio clinico condotto con Fortovase
Nello studio MaxCmin 1, si sono confrontate la sicurezza e l’efficacia di Fortovase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giomo in associazione a due NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giomo in associazione a due NRTI/NNRTI in più di 300 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 272 cellule/mm³ e la mediana dell’HIV-RNA plasmatico al basale era di 4,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con saquinavir/ritonavir. Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 280 cellule/mm³ e la mediana dell’HIV-RNA plasmatico al basale era di 3,9 log10 copie/ml nel braccio trattato con indinavir/ritonavir. Alla settimana 48, il valore mediano dell’incremento della conta CD4 era di 85 e 73 cellule/mm³ nei bracci con saquinavir e indinavir rispettivamente. Per l’analisiintent-to-treat (switch = fallimento) alla settimana 48, la percentuale di pazienti nel braccio contenente saquinavir, con carica virale al di sotto del limite di rilevabilità (< 400 copie/ml) era del 69 % (N=102), mentre nel braccio contenente indinavir era del 53 % (N=84). La combinazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un’attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico. Questo risultato era atteso poichè una maggior percentuale di soggetti nel braccio indinavir/ritonavir (40 %) rispetto al braccio saquinavir/ritonavir (27 %, p=0,01) ha cambiato il trattamento randomizzato. Inoltre, i pazienti randomizzati al trattamento con indinavir/ritonavir presentavano un rischio maggiore di eventi avversi che limitavano il trattamento e di eventi avversi di grado 3 e/o 4 (41 % nel braccio indinavir/ritonavir contro 24 % nel braccio saquinavir/ritonavir; p=0,002).
Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l’efficacia di Fortovase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giomo più 2 NRTIs/NNRTIs è stata confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giomo più 2 NRTIs/NNRTIs in 324 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). I valori mediani al basale della conta CD4 e dell’HIV‑RNA plasmatico erano rispettivamente 241 cellule/mm³ e 4,4 log10 copie/ml nel braccio saquinavir/ritonavir, e 239 cellule/mm³ e 4,6 log10 copie/ml nel braccio lopinavir/ritonavir. Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir.
Nell’analisi di efficacia primaria, incidenza del fallimento virologico, includendo tutti i soggetti che avevano assunto almeno una dose del medicinale studiato (ITT/popolazione esposta), sono stati osservati 29 fallimenti nel braccio lopinavir/ritonavir e 53 fallimenti nel braccio saquinavir/ritonavir (rapporto di rischio: 0,5; IC 95 %: 0,3 – 0,8). Alla settimana 48, la percentuale di soggetti con HIV-RNA sotto il limite di rilevabilità (< 50 copie/ml) era del 53% (N=161) nel braccio saquinavir rispetto al 60% (N=163) nel braccio lopinavir secondo una analisi intent-to-treat, con il cambiamento di terapia considerato come fallimento, e del 74% (N=114) nel braccio saquinavir rispetto al 70% (N=141) nel braccio lopinavir secondo una analisi on treatment (p = ns per ambedue i confronti). La combinazione di saquinavir e ritonavir ha dimostrato una attività virologica comparabile con lopinavir e ritonavir quando il passaggio dal trattamento assegnato era contato come fallimento virologico. Dopo 48 settimane una risposta immunologica simile è stata vista in ambedue i bracci con un incremento mediano nella conta dei CD4 di 106 cellule /mm³ nel braccio lopinavir/ritonavir e 110 cellule/mm³ nel braccio saquinavir/ritonavir. Un numero maggiore di soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir (30 %) rispetto al braccio lopinavir/ritonavir (14 %) ha interrotto in anticipo il trattamento assegnato (p = 0,001). Le ragioni principali dell’interruzione prematura sono state eventi avversi non fatali e scelta del soggetto. Non si è osservata alcuna differenza tra i due bracci per quel che riguarda l’incidenza di eventi avversi di grado 3 e/o 4.
Studio clinico condotto con Fortovase e Invirase
Lo studio NV15355 è uno studio in aperto, randomizzato, parallelo, che confronta Fortovase (n=90) e Invirase (n=81) in associazione con due inibitori nucleosidici a scelta della transcriptasi inversa, in pazienti naive al trattamento. La conta media delle cellule CD4 al basale è stata 429 cellule/mm³ e l’RNA plasmatico medio di HIV al basale è stato 4,8 log10 copie/ml. Dopo 16 settimane di trattamento si è avuta una soppressione media del carico virale di -2,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con Fortovase rispetto a -1,6 log10 copie/ml nel braccio trattato con Invirase. L’entità della riduzione del carico virale è stata limitata dalla sensibilità del mezzo di valutazione usato, in particolare nel braccio di trattamento con Fortovase in cui l’80 % dei pazienti a 16 settimane ha avuto una carica virale inferiore al limite di quantificazione (< 400 copie/ml) rispetto al 43 % riportato dai pazienti nel braccio di trattamento con Invirase (p = 0,001). A 16 settimane, l’aumento della conta delle cellule CD4 è stato di 97 e 115 cellule/mm³ rispettivamente per il braccio di trattamento con Fortovase e per il braccio di trattamento con Invirase.
Studi clinici condotti con Invirase
In uno studio (NV14256) su pazienti pretrattati con zidovudina (CD4 ≥ 50 ≤ 300 cellule/mm³), l’associazione di Invirase e zalcitabina confrontata con la monoterapia con zalcitabina ha prolungato il tempo fino alla comparsa del primo evento definente l’AIDS o della morte.
In questo studio, la terapia di associazione ha ridotto del 53 % il rischio di un paziente di presentare un evento definente l’AIDS o di morire. Per la morte solamente, l’associazione di Invirase e zalcitabina ha ridotto il rischio del 72 %. Questo corrisponde ad una riduzione della percentuale di eventi definenti l’AIDS o di morte dal 29,4 % al 16,0 % nell’arco di 18 mesi. Analogamente per la sola morte, il tasso era ridotto dall’8,6 % al 4,1 % nell’arco di 18 mesi. Nei tre gruppi di trattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano è stato di 17 mesi.
In questo studio la conta mediana basale delle cellule CD4 era per tutti i bracci del trattamento 156-176 cellule/mm³. La variazione media dal valore basale nel periodo di 16 settimane (DAVG16 mediana) per saquinavir più zalcitabina era +26 cellule/mm³ per la conta delle cellule CD4 e -0,6 log10 copie di RNA/ml di plasma per la viremia. Il picco medio di aumento della conta delle cellule CD4 era di 47 cellule/mm³ alla sedicesima settimana. Il picco medio della riduzione della viremia era 0,7 log10 copie di RNA/ml di plasma alla dodicesima settimana.
Lo studio SV14604 è uno studio parallelo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco di fase III che confronta zidovudina+zalcitabina con saquinavir+zidovudina, saquinavir +zidovudina+zalcitabina, in pazienti con HIV non trattati o poco trattati. E’ stato interrotto un quarto braccio di trattamento con zidovudina in monoterapia; i pazienti originariamente in monoterapia con zidovudina sono stati spostati nel braccio saquinavir +zidovudina+zalcitabina, costituendo un gruppo con tripla terapia ritardata.
E’ stato trattato un totale di 3485 pazienti con dati di follow-up disponibili (popolazione intent-to-treat). Il valore basale mediano di CD4 nei 3 bracci era 199-204 cellule/mm³, e il valore mediano basale di HIV-RNA era 5,0-5,1 log10 copie/ml. La durata mediana del trattamento con i farmaci in studio è stata circa 14 mesi e la durata mediana del follow-up per la comparsa del primo evento definente l’AIDS e della morte è stata circa 17 mesi.
La progressione della comparsa del primo evento definente l’AIDS o della morte è significativamente diminuita per i pazienti in trattamento con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con 76 segnalazioni del primo evento definente l’AIDS o della morte in confronto con 142 eventi nel gruppo zidovudina+zalcitabina (p = 0,0001). Un confronto esplorativo della terapia iniziale con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con il gruppo della tripla terapia ritardata ha mostrato una superiorità della tripla terapia iniziale comprendente saquinavir con 76 segnalazioni del primo evento definente l’AIDS o della morte nella tripla terapia iniziale contro 116 nel gruppo zidovudina in monoterapia iniziale-tripla terapia ritardata (p = 0,001).
I pazienti sottoposti a tripla terapia hanno avuto un maggiore aumento della conta di cellule CD4, con un picco di aumento mediano di 71 cellule/mm³ dai valori basali in confronto con il picco di aumento mediano di 40 cellule/mm³ nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Analogamente, riduzioni di HIV-RNA sono state maggiori nella tripla terapia con un picco di variazione mediano rispetto al basale di
-1,5 log10 copie/ml in confronto con un picco di variazione mediano di -1,1 log10 copie/ml nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Sia per le cellule CD4 che per l’HIV-RNA, i confronti nell’arco di 48 settimane tra il braccio della tripla terapia e quello zidovudina+zalcitabina hanno raggiunto un significato statistico (p = 0,0001).
Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir:
Resistenza: l’obiettivo della terapia antiretrovirale è sopprimere la replicazione virale al di sotto dei limiti di quantificazione. Un soppressione virale incompleta può portare allo sviluppo di resistenza ad uno o più componenti del regime terapeutico. La resistenza al farmaco è misurata come il cambiamento della sensibilità del virus al farmaco in coltura (= resistenza fenotipica) o della sequenza aminoacidica della proteasi (= resistenza genotipica).
Due mutazioni primarie nella proteasi virale (L90M e G48V, la prima predominante e la combinazione rara anche con saquinavir in monoterapia) sono state trovate in isolati resistenti dopo trattamento. Le mutazioni G48V e L90M danno una modesta (tipicamente minore di 10 volte) riduzione della sensibilità a saquinavir. In uno studio, 24 isolati clinici contenenti G48V e/o L90M dopo terapia con Invirase come unico inibitore della proteasi hanno evidenziato una riduzione media geometrica della sensibilità (aumento della IC50) rispetto al virus selvatico di 7,3 volte (intervallo da 1,2 a 97 volte). In un altro studio, 32 pazienti naive al saquinavir, di cui 26 resistenti a ritonavir e/o indinavir, sono stati trattati con Invirase 1000 mg in combinazione con ritonavir 100 mg, entrambi due volte al giomo, efavirenz ed analoghi nucleosidici. 19 su 32 sono risultati sensibili al saquinavir al basale. A 24 settimane il 58 % dei pazienti che avevano un virus sensibile a saquinavir raggiungeva livelli di HIV-RNA inferiori a 50 copie/ml mentre ciò avveniva nel 25 % di quelli che avevano un virus con sensibilità ridotta (> 10 volte) a saquinavir.
Mutazioni secondarie (ad es. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X) possono accompagnare o precedere le mutazioni di resistenza primarie e dare luogo a maggiori riduzioni della sensibilità a saquinavir.
In una coorte di 51 soggetti naive agli antiretrovirali dopo una media di 46 settimane (intervallo da 15 a 50 settimane) di trattamento con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo in combinazione con 2 NRTI, l’incidenza globale di resistenza genotipica a saquinavir è risultata pari al 4 %.
Resistenza crociata: mutazioni di resistenza selezionate da un farmaco possono in linea di principio dare luogo anche ad una riduzione di sensibilità verso altri farmaci, particolarmente quelli della stessa classe. Quando ciò avviene si parla di resistenza crociata.
La resistenza crociata può dar luogo ad una debole risposta virologica alla terapia. L’utilizzo di dati derivati da test di resistenza fenotipica e/o genotipica in seguito a soppressione virologica incompleta o a fallimento virologico può migliorare la risposta a successivi trattamenti.
Resistenza crociata tra saquinavir e inibitori della trascrittasi inversa: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa è improbabile dato che agiscono su target enzimatici differenti. Isolati di HIV resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e, viceversa, isolati di HIV resitenti a saquinavir sono sensibili alla zidovudina.
Resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi: in uno studio su isolati virali provenienti da quattro studi clinici condotti con Invirase come unico inibitore della proteasi, 22 isolati virali sono risultati resistenti a saquinavir dopo 24-147 settimane di terapia. E’ stata saggiata la sensibilità di ciascun isolato nei confronti di indinavir, ritonavir, nelfinavir ed amprenavir. 6 su 22 isolati non mostravano resistenza crociata agli altri inibitori, mentre 4 su 22 hanno mostrato un’elevata resistenza crociata. I rimanenti 12 su 22 mantenevano attività almeno nei confronti di un altro inibitore della proteasi.
La resistenza crociata nei confronti di lopinavir non è stata ancora determinata sugli isolati clinici, sebbene ceppi di laboratorio con sostituzioni a livello dei residui 10, 84 e 90 oppure 10, 48, 82 e 90 non hanno dimostrato una riduzione significativa nella sensibilità a lopinavir.
Resistenza crociata da altri inibitori della proteasi: soggetti con alti livelli di resistenza ad altri inibitori della proteasi non necessariamente mostrano resistenza crociata a saquinavir. Studi su cloni molecolari contenenti mutazioni di resistenza associate a ritonavir, nelfinavir o amprenavir hanno dimostrato una resistenza significativa a questi singoli inibitori della proteasi, ma non in tutti i casi a saquinavir. In uno studio clinico condotto su pazienti pre-trattati con indinavir o ritonavir, al basale l’81 % presentava una riduzione della sensibilità verso indinavir e il 59 % verso ritonavir. Di questi il 40 %, al basale, dimostrava una sensibilità ridotta (> 10 volte) a saquinavir. Dopo 24 settimane di terapia con Invirase 1000 mg più ritonavir 100 mg, entrambi due volte al giomo, efavirenz e analoghi nucleosidici, la diminuzione mediana dell’HIV-RNA plasmatico è stata di 0,9 log10 copie/ml per pazienti con resistenza fenotipica a saquinavir rispetto a 1,52 log10 copie/ml per quelli che non presentavano resistenza (p=0,03). Il valore mediano di mutazioni di resistenza nel gene della proteasi in individui con resistenza fenotipica a saquinavir è stato di 5,5 (intervallo 4-8) mentre invece è risultato pari a 3 (intervallo 0-6) in quelli sensibili a saquinavir (p=0,0003). Tuttavia, un intenso trattamento con inibitori della proteasi in pazienti in fallimento terapeutico può portare ad un’estesa resistenza crociata a seguito di un processo complesso e dinamico.
Ipersensibilità a virus mutanti: alcuni isolati virali con ridotta sensibilità ad altri inibitori della proteasi possono presentare un’aumentata sensibilità (ipersensibilità) a saquinavir, come ad esempio virus che contengono la sostituzione D30N in seguito a terapia con nelfinavir e virus che presentano un modello di sostituzioni complesso comprendente la I50V in seguito a terapia con amprenavir. Molti virus con sostituzioni a livello del residuo 82, comunemente selezionate da terapie con indinavir o ritonavir, mantengono la sensibilità a saquinavir o mostrano un suo aumento. Il significato clinico dell’ipersensibilità al saquinavir non è stato stabilito.
Fortovase: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fortovase, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fortovase
Assorbimento e biodisponibilità negli adulti: non è stata valutata la biodisponibilità assoluta di saquinavir somministrato come Fortovase. In pazienti affetti da HIV che assumevano dosi multiple di Fortovase (400-1200 mg tre volte al giomo) è stato osservato un aumento più che dose-proporzionale delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir.
In pazienti con infezione da HIV, Fortovase o Invirase in combinazione con ritonavir alle dosi di 1000/100 mg due volte al giomo garantiscono una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o maggiore di quella ottenuta con Fortovase alla dose di 1200 mg tre volte al giomo (vedere Tabella 3). La farmacocinetica di saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine.
Tabella 3: AUC, Cmax e Cmin medie (%CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi multiple di Invirase, Fortovase, Invirase/ritonavir e Fortovase/ritonavir
| Trattamento | N | AUCτ (ng-h/ml) | AUC0-24 (ng-h/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Invirase 600 mg tre volte al giorno | 10 | 866 (62) | 2.598 | 197 (75) | 75 (82) |
| Fortovase 1200 mg tre volte al giorno | 31 | 7.249 (85) | 21.747 | 2.181 (74) | 216 (84) |
| Fortovase 1000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* | 24 | 19.085 (13.943-26.124) | 38.170 | 3.344 (2.478-4.513) | 433 (301-622) |
| Invirase 1000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* | 24 | 14.607 (10.218-20.882) | 29.214 | 2.623 (1.894-3.631) | 371 (245-561) |
τ = intervallo tra le dosi, in particolare 8 ore per il dosaggio tre volte al giomo e 12 ore per il dosaggio due volte al giomo
Cmin = la concentrazione plasmatica osservata alla fine dell’intervallo tra le dosi
* risultati espressi come medie (95 % CI)
Livelli terapeutici efficaci in pazienti naïve al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 50 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ng*h/ml. Livelli terapeutici efficaci in pazienti già sottoposti in precedenza al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 100 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ng*h/ml.
Studiin vitro hanno mostrato che saquinavir è un substrato per la glicoproteina P (P-gp).
Effetti del cibo sull’assorbimento orale: Fortovase più ritonavir alla dose di 1000/100 mg due volte al giomo può essere assunto con un pasto moderato o consistente. Fortovase alla dose di 1200 mg tre volte al giomo deve essere preso con un pasto consistente.
In 6 pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir in combinazione con ritonavir alla dose di 1000/100 mg due volte al giomo, l’AUC0-12 di saquinavir al giomo 14 è stata pari a 18840 ng–h/ml dopo una colazione normale (20 g di grassi) e 23440 ng–h/ml dopo una colazione ad alto contenuto di grassi (45 g di grassi).
Quando Fortovase è impiegato come unico inibitore della proteasi, l’AUC media a 12 ore dalla singola somministrazione di una dose orale di 800 mg di Fortovase in volontari sani (n=12) è aumentata da 167 ng×h/ml (CV 45 %), in condizioni di digiuno, a 1120 ng×h/ml (CV 54 %) quando saquinavir è stato somministrato dopo un’abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di grassi; 961 kcal). L’effetto del cibo con Invirase è persistente fino a 2 ore. La AUC media a 12 ore dopo una dose singola di 1200 mg di Fortovase somministrata per via orale a volontari sani (n=12) è aumentata da 952 ng×h/ml (CV 83 %), dopo uno spuntino (21 g di proteine, 50 g di carboidrati, 28 g di grassi; 524 kcal), a 1388 ng×h/ml (CV 46 %) quando Fortovase è stato somministrato dopo abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di grassi; 961 kcal).
I pazienti affetti da HIV trattati con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo, con la raccomandazione di assumere Fortovase dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno presentato valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa due volte quelli osservati in volontari sani trattati con lo stesso regime. I valori dell’AUC sono stati di 4159 e 8839 ng×h/ml mentre i valori di Cmax sono stati di 1420 e 2477 ng/ml rispettivamente per i volontari sani e per i pazienti.
Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39 %). E’ stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97 % fino ad una concentrazione di 30 mcg/ml. In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giomo, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.
Con metodi di equilibrio di massa nei quali 14C-saquinavir è stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l’88 % e l’1 % della radioattività somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. Il 13 % di saquinavir circolante nel plasma è presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente come metaboliti. Dopo somministrazione endovena, il 66 % di saquinavir circolante è presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio. Gli esperimentiin vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2 mcg/ml.
La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n=8).
Fortovase: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fortovase agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fortovase è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fortovase: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell’uomo alle dosi consigliate.
Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell’opportunità) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicità.
Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti (dose massima 1000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2500 mg/kg/die). Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60 % di quelle ottenute nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Fortovase, formulazione in capsule molli di saquinavir, o equivalenti ad esse.
Tossicità nella riproduzione: (vedere sezione 4.6). La fertilità e la capacità riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata.
Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità per esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche materne).
Studi nei ratti hanno indicato che l’esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all’allattamento per concentrazioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fortovase: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fortovase
Fortovase: interazioni
La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir è stata completata con Fortovase e Invirase non in combinazione con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con Invirase/Fortovase somministrato contemporaneamente a ritonavir.
Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir somministrato da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati osservati con Invirase possono non essere predittivi dell’entità di queste interazioni con Fortovase e viceversa.
Agenti antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI):
Zalcitabina e/o zidovudina: Saquinavir: l’uso concomitante di Invirase e zalcitabina e/o zidovudina è stato studiato in pazienti adulti. L’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati quando vengono assunti insieme.Saquinavir/ritonavir: non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica con questi farmaci in combinazione con saquinavir/ritonavir. Tuttavia, per la zalcitabina è improbabile un’interazione, dato che questo prodotto ha vie diverse di metabolizzazione ed escrezione ed è improbabile che influenzi l’assorbmento di saquinavir/ritonavir. Per la zidovudina somministrata alla dose di 200 mg ogni 8 ore è stata riferita una diminuzione del 25 % dell’AUC della zidovudina in combinazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore), mentre la farmacocinetica di ritonavir non era influenzata dalla zidovudina. Nessuna modifica della dose di zidovudina è richiesta quando la zidovudina viene somministrata in concomitanza con ritonavir.
Didanosina: Saquinavir/ritonavir: sono stati studiati gli effetti di una singola dose di 400 mg di didanosina sulla farmacocinetica di saquinavir in otto soggetti sani che hanno ricevuto 1600/100 mg un volta al giomo di Fortovase/ritonavir per 2 settimane. La didanosina diminuiva l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 30 % e il 25 % e non aveva essenzialmente alcun effetto sulla Cmin di saquinavir. Queste modificazioni hanno un dubbio significato clinico.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):
Delavirdina: Saquinavir: la somministrazione concomitante di delavirdina con Invirase ha portato a un aumento del 348 % della AUC plasmatica del saquinavir. Al momento i dati relativi alla sicurezza dell’uso di questa combinazione sono pochi mentre non sono disponibili i dati di efficacia relativi a questa combinazione. In un piccolo studio preliminare gli enzimi epatici si sono elevati nel 13 % dei soggetti nel corso di alcune settimane dall’inizio della somministrazione della combinazione delavirdina + saquinavir (6 % di grado 3 o 4). In caso di prescrizione di detta combinazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e delavirdina.
Efavirenz: Saquinavir: la contemporanea somministrazione di efavirenz (600 mg) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani ha diminuito l’AUC di saquinavir del 62 % e la Cmax del 50 %. La concentrazione di efavirenz risultava inoltre diminuita approssimativamente del 10 %, ma questo non è considerato essere clinicamente significativo. Sulla base di questi risultati, saquinavir deve essere associato ad efavirenz solamente se i livelli ematici di saquinavir vengono aumentati dalla associazione di altri agenti antiretrovirali come ritonavir.Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 24 soggetti sani che hanno ricevuto 1600/200/600 mg di Fortovase/ritonavir/efavirenz una volta al giomo, non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di saquinavir o di efavirenz. Altri due studi eseguiti in pazienti affetti da HIV hanno esaminato l’effetto della somministrazione concomitante di efavirenz con un regime di combinazione due volte al giomo (1000/100 mg di Invirase/ritonavir due volte al giomo) (n=32) o un regime di combinazione una volta al giomo (1200/100 mg di Fortovase/ritonavir una volta al giomo) (n=35). In nessuno studio sono state osservate alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni di saquinavir o efavirenz.
Nevirapina:Saquinavir: la somministrazione concomitante di nevirapina e Invirase ha dato luogo a una diminuzione del 24 % della AUC plasmatica del saquinavir e a nessuna variazione dell’AUC della nevirapina. La diminuzione non è considerata essere clinicamente significativa e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Invirase o nevirapina.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e nevirapina.
Inibitori della proteasi dell’HIV (PI):
Indinavir: Saquinavir: la somministrazione concomitante di indinavir (800 mg tre volte al giomo) e singole dosi di Invirase (600 mg) o Fortovase (800 o 1200 mg) in sei volontari sani ha portato in entrambi i casi ad aumenti di 4,6-7,2 volte dell’AUC0-24 plasmatica di saquinavir. I livelli plasmatici di indinavir sono rimasti invariati. Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di questa associazione. Non sono state ancora stabilite le dosi appropriate per questa combinazione.Saquinavir/ritonavir: la somministrazione di basse dosi di ritonavir aumenta le concentrazioni di indinavir, il che può determinare nefrolitiasi.
Nelfinavir: Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose di 1200 mg di Fortovase al quarto giomo di terapia con dosi multiple di nelfinavir (750 mg tre volte al giomo) a 14 pazienti affetti da HIV ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392 % e del 179 % rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo. La somministrazione contemporanea, agli stessi pazienti, di una singola dose di 750 mg di nelfinavir al quarto giomo di terapia con dosi multiple di Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) ha portato a un aumento del 18 % dei valori della AUC di nelfinavir rispetto a quelli osservati con nelfinavir da solo, mentre i valori della Cmax sono rimasti inalterati. Una quadruplice terapia comprendente Fortovase e nelfinavir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato una risposta più durevole (prolungamento del tempo che precede la risposta virologica) della triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi. Questi regimi sono risultati generalmente ben tollerati. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir e Fortovase ha determinato un moderato aumento dell’incidenza della diarrea.Saquinavir/ritonavir: non è stata valuata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e nelfinavir.
Ritonavir: in seguito alla somministrazione in volontari sani di singole o multiple dosi orali di saquinavir non si sono osservate modificazioni della farmacocinetica di ritonavir. Ritonavir inibisce largamente il metabolismo di saquinavir determinando un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. I valori della AUC0-24 e della Cmax di saquinavir allo stato stazionario ottenuti in 10 pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giomo, sono stati rispettivamente di 2598 ng-h/ml e 197 ng/ml. Invirase, somministrato alla dose di 1000 mg due volte al giomo in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giomo, ha determinato le seguenti concentrazioni plasmatiche di saquinavir allo stato stazionario (N=24): AUC0-24 di 29214 ng-h/ml, Cmax di 2623 ng/ml e Cmin di 371 ng/ml.
In pazienti con infezione da HIV, Fortovase o Invirase in combinazione con ritonavir alle dosi di 1000/100 mg due volte al giomo forniscono una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo (vedere sezione 5.2).
Inibitore della fusione dell’HIV:
Enfuvirtide: Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 12 pazienti affetti da HIV che hanno ricevuto enfuvirtide in concomitanza con 1000/100 mg di Fortovase/ritonavir due volte al giomo non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa.
Altri prodotti medicinali
Antiaritmici:
Bepridile, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si richiede cautela ed è raccomandato un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche, se possibile, se questi antiaritmici vengono somministrati con Fortovase/ritonavir.
Amiodarone, flecainide e propafenone: le concentrazioni di questi farmaci possono essere aumentate quando vengono somministrati insieme a Fortovase/ritonavir. Dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, amiodarone, flecainide e propafenone sono controindicati insieme a Fortovase/ritonavir (vedere sezione 4.3).
Anticoagulanti:
Warfarin: le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate. Si consiglia di controllare l’INR (International Normalized Ratio).
Anticonvulsivanti:
Antidepressivi:
Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina): Fortovase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici. Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antidepressivi triciclici somministrati in concomitaza con Fortovase/ritonavir.
Antistaminici:
Terfenadina, astemizolo: la contemporanea somministrazione di terfenadina e Fortovase porta ad un aumento dell’esposizione alla terfenadina plasmatica (AUC) associato ad un prolungamento degli intervalli QTc. Perciò la terfenadina è controindicata in pazienti che ricevono saquinavir o saquinavir/ritonavir. Dato che interazioni simili sono probabili, saquinavir o saquinavir/ritonavir non deve essere somministrato con astemizolo (vedere sezione 4.3).
Anti-infettivi:
Claritromicina: Saquinavir: la contemporanea somministrazione a 12 volontari sani di claritromicina (500 mg due volte al giomo) e di Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) ha portato a valori della AUC e della Cmax del saquinavir allo stato stazionario superiori del 177 % e del 187 % rispetto a quelli del solo saquinavir. I valori della AUC e della Cmax della claritromicina sono risultati superiori di circa il 40 % rispetto a quelli della sola claritromicina. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e claritromicina.
Eritromicina: Saquinavir: la contemporanea somministrazione di eritromicina (250 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) a 22 pazienti con infezione da HIV ha prodotto valori di AUC e di Cmax di saquinavir allo stato stazionario del 99 % e 106 % più elevati di quanto osservato con il solo saquinavir. Quando saquinavir è somministrato come unico inibitore della proteasi, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir ed eritromicina.
Antifungini:
Ketoconazolo:Saquinavir: l’uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giomo) e Invirase (600 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani ha portato ad un aumento dell’AUC di saquinavir allo stato stazionario (giomo 6 del trattamento) del 160 % circa senza alcun aumento dell’emivita di eliminazione o alcuna modifica nel tasso di assorbimento. La farmacocinetica del ketoconazolo non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di saquinavir alla dose di 600 mg tre volte al giomo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i farmaci quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente alle dosi studiate.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e ketoconazolo.
Fluconazolo/miconazolo: non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni farmacologiche con questi prodotti.
Antimicobatterici:
Rifampicina:Saquinavir: la somministrazione contemporanea di rifampicina (600 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 14 volontari sani di sesso maschile ha diminuito l’esposizione di saquinavir allo stato stazionario (giomo 14 del trattamento) del 70 % e del 65 %, sulla base della AUC0-8 e della Cmax rispettivamente. Sulla base di questi risultati, rifampicina e saquinavir non devono essere somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: uno studio eseguito in 20 pazienti con HIV affetti da tubercolosi, che ricevevano 1600/200 mg una volta al giomo di Fortovase/ritonavir, ha dimostrato che la rifampicina riduceva l’AUC di saquinavir di circa il 50 %. Tuttavia, le concentrazioni osservate di saquinavir erano generalmente entro l’intervallo terapeutico. Le concentrazioni di saquinavir sono rimaste nell’intervallo terapeutico in due pazienti con HIV affetti da tubercolosi che ricevevano 1000/100 mg due volte al giomo di Invirase/ritonavir e 450 mg una volta al giomo di rifampicina o 400/400 mg due volte al giomo di Invirase/ritonavir e 600 mg una volta al giomo di rifampicina.
Rifabutina:Saquinavir: la somministrazione contemporanea di rifabutina (300 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 14 pazienti con infezione da HIV ha diminuito l’esposizione di saquinavir allo stato stazionario (giomo 10 del trattamento) del 47 % e del 39 %, sulla base della AUC0‑8 e della Cmax rispettivamente. L’esposizione di rifabutina risultava aumentata del 44 % sulla base della AUC0-24 e del 45 % sulla base della Cmax nello stesso gruppo di pazienti. Sulla base di questi risultati, rifabutina e saquinavir non devono essere somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: la somministrazione concomitante di rifabutina con 400 mg/400 mg di Invirase/ritonavir non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a saquinavir in 24 pazienti con HIV.
Benzodiazepine:
Midazolam: Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose orale di midazolam (7,5 mg) dopo 3 o 5 giorni di trattamento con Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani in uno studio cross over in doppio cieco, ha aumentato la Cmax di midazolam al 235 % del controllo e la AUC al 514 %. Saquinavir ha aumentato l’emivita di eliminazione di midazolam orale da 4,3 a 10,9 ore e la biodisponibilità assoluta dal 41 % al 90 %. I volontari hanno presentato un’alterazione psicomotoria e un aumento degli effetti sedativi. Conseguentemente la dose di midazolam orale deve essere drasticamente ridotta quando viene somministrato in combinazione con saquinavir e l’associazione deve essere impiegata con cautela. Quando midazolam (0,05 mg/kg) è stato somministrato per via endovenosa insieme a saquinavir, la clearance di midazolam è stata ridotta del 56 % e la sua emivita di eliminazione è stata aumentata da 4,1 a 9,5 ore; tuttavia, risultava aumentata soltanto la percezione individuale degli effetti del farmaco. Pertanto, dosi in bolo di midazolam per via endovenosa possono essere somministrate in combinazione con Fortovase. Durante una prolungata infusione con midazolam, viene raccomandata una diminuzione della dose totale del 50 % (vedere sezione 4.4).Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e midazolam. Midazolam è controindicato con Fortovase/ritonavir dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere sezione 4.3).
Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Può essere richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti sedativi; può essere necessaria una riduzione della dose della benzodiazepina.
Triazolam: le concentrazioni di triazolam possono esser aumentate in seguito a somministrazione con Fortovase/ritonavir. Triazolam è controindicato con Fortovase/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere sezione 4.3).
Calcio-antagonisti:
Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti.
Corticosteroidi:
Fluticasone e budesonide: è stata segnalata l’esposizione sistemica a fluticasone e budesonide quando l’uno o l’altro di questi prodotti viene somministrato mediante inalazione orale o applicazione intranasale con ritonavir a basso dosaggio. In letteratura sono stati segnalati parecchi casi di malattia di Cushing associata a questa interazione. Bisogna prendere in considerazione il passaggio al beclometasone di soggetti che richiedano una terapia corticosteroidea per inalazione/intranasale.
Antagonisti dei recettori istaminici H2:
Ranitidina: Saquinavir: quando Invirase è stato somministrato con ranitidina e cibo si è verificato un incremento dell’esposizione a saquinavir rispetto a quando Invirase è stato somministrato soltanto con il cibo. Ciò ha determinato un incremento dei valori dell’AUC di saquinavir del 67 %. Questo aumento non è considerato clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti della dose di saquinavir.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e ranitidina.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi:
Immunosoppressori:
Ciclosporina, tacrolimo, rapamicina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori se somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir.
Analgesici narcotici:
Metadone: la concentrazione di metadone può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Può essere necessario aumentare la dose di metadone.
Neurolettici:
Pimozide: le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato con Fortovase/ritonavir. Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Fortovase/ritonavir è controindicato in combinazione con pimozide (vedere sezione 4.3).
Contraccettivi orali:
Etinilestradiolo: la concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Bisogna usare misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.
Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5):
Vardenafil: le concentrazioni di vardenafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Usare vardenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 2,5 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a Fortovase/ritonavir.
Tadalafil: le concentrazioni di tadalafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Usare tadalafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a Fortovase/ritonavir.
Altri:
Alcalodi della segale cornuta(ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina): Fortovase/ritonavir può incrementare l’esposizione agli alcaloidi della segale cornuta e, conseguentemente, incrementare un potenziale ergotismo acuto. Così, l’utilizzo concomitante di Fortovase/ritonavir e gli alcalodi della segale cornuta è controindicato (vedere sezione 4.3).
Succo di pompelmo: Saquinavir: la somministrazione concomitante di 600 mg di saquinavir e succo di pompelmo a concentrazione quadrupla in un’unica somministrazione in volontari sani ha dato luogo a un aumento del 54 % dell’esposizione al saquinavir. Tale aumento non ha rilevanza clinica; pertanto non è necessario modificare il dosaggio del saquinavir.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e succo di pompelmo.
Capsule di aglio: Saquinavir: la somministrazione concomitante di aglio in capsule (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g al giomo) e saquinavir (Fortovase) 1200 mg tre volte al giomo a nove volontari sani, ha prodotto una riduzione dell’AUC del saquinavir del 51 % e una riduzione dei livelli medi dei minimi al prelievo 8 ore post-dose del 49 %. I livelli medi di Cmax del saquinavir sono diminuiti del 54 %. Ne consegue che i pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di un decremento delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, insieme alla possibile comparsa di resistenza ad uno o più farmaci del regime antiretrovirale.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e capsule di aglio.
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): Saquinavir: i livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo perché l’erba di S. Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il farmaco e/o sulle proteine di trasporto. Le preparazioni di erboristeria che contengono l’erba di S. Giovanni non devono essere usate contemporaneamente a Fortovase. Se un paziente sta già prendendo l’erba di S. Giovanni, interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir. I livelli di saquinavir possono aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario aggiustare la dose di Fortovase. L’effetto di induzione dell’erba di S. Giovanni può continuare per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e l’erba di S. Giovanni.
Altre potenziali interazioni
Farmaci che sono substrati della glicoproteina P:
L’uso concomitante di Fortovase/ritonavir e di farmaci che sono substrati della glicoproteina P (P-gp) (ad es. digossina) può incrementare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci; quindi si raccomanda un monitoraggio del profilo di tossicità.
Farmaci che riducono il tempo di transito intestinale:
Non è noto se farmaci che riducono il tempo di transito intestinale (ad es. metoclopramide) possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
Fortovase: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fortovase: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è noto se saquinavir abbia effetto sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco