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Fortovase

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fortovase: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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FORTOVASE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una capsula di Fortovase contiene 200 mg di saquinavir come base libera. Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle.

La capsula è di colore beige, opaca, con impresso sull’opercolo “ROCHE” e il codice 0246.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Fortovase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Fortovase deve essere somministrato solo in combinazione con ritonavir e altri farmaci antiretrovirali (vedere sezione 4.2).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Fortovase deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni

In combinazione con ritonavir

La dose raccomandata di Fortovase è 1000 mg (5 capsule da 200 mg) due volte al giomo con ritonavir 100 mg due volte al giomo in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Ritonavir deve essere assunto contemporaneamente a Fortovase ed entro 2 ore dai pasti (vedere sezione 5.2).

In combinazione con altri inibitori della proteasi (PI) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Può essere necessaria una riduzione della dose quando si somministra Fortovase/ritonavir con qualche altro inibitore della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir, indinavir e delavirdina), dato che questi farmaci possono incrementare i livelli plasmatici di saquinavir (vedere sezione 4.5).

Alterazione renale ed epatica

Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale da lieve a moderata o con lieve alterazione epatica. Bisogna usare cautela in pazienti con grave alterazione renale o con moderata alterazione epatica. Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con grave alterazione epatica (vedere sezioni 4.3 e 4.4).

Pazienti pediatrici e anziani

Si hanno solo informazioni limitate sulla sicurezza e sull’efficacia di saquinavir in pazienti infetti da HIV di età inferiore ai 16 anni e in adulti di età superiore ai 60 anni. A causa dei livelli plasmatici di saquinavir significativamente inferiori nei bambini rispetto agli adulti, Fortovase non deve essere impiegato come unico PI nei bambini (vedere sezione 4.4).

Per ulteriori informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere sezione 4.4, e per le interazioni farmacocinetiche vedere sezioni 4.5 e 5.2.

 

04.3 Controindicazioni

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Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con ipersensibilità al saquinavir, al ritonavir o a qualsiasi eccipiente contenuto nella capsula.

Fortovase/ritonavir non deve essere somministrato assieme ad altri farmaci che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita. I farmaci che non devono essere somministrati con Fortovase/ritonavir comprendono: terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un’aritmia cardiaca con pericolo di vita), midazolam, triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria), simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi) e alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla segale cornuta) (vedere sezione 4.5).

Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere sezione 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Fortovase: Fortovase non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Fortovase deve essere usato solo in combinazione con ritonavir (vedere sezione 4.2).

I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all’infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri farmaci.

Patologia epatica: la sicurezza e l’efficacia di saquinavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti. Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere sezione 4.3). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri farmaci.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

In caso di lieve disfunzione epatica non è necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Non è stato studiato l’uso di Fortovase in combinazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica. In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiché si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi epatici.

Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l’ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.

Alterata funzionalità renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Perciò in pazienti con alterata funzionalità renale non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir in questa popolazione.

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento:sono disponibili informazioni limitate sulla sicurezza e sull’efficacia di saquinavir in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. Non è noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di farmaco subterapeutici.

Pazienti giovani e anziani: non sono state definite la sicurezza e l’efficacia di saquinavir nei pazienti con infezione da HIV di età inferiore a 16 anni. Sono disponibili limitate informazioni su bambini trattati con Fortovase. Considerando che i livelli plasmatici di saquinavir nei bambini sono significativamente più bassi di quanto riscontrato negli adulti, non è raccomandato l’utilizzo né di Fortovase né di Invirase come unico inibitore della proteasi nei bambini. Quando Fortovase (50 mg/kg due volte al giomo) viene somministrato in concomitanza con nelfinavir o ritonavir nei bambini, le esposizioni a saquinavir sono notevolmente aumentate e, in combinazione con ritonavir, si possono avere esposizioni a saquinavir fino a 2 volte superiori rispetto a quelle ottenute con 1200 mg tre volte al giomo di Fortovase negli adulti. L’esperienza con pazienti di età superiore a 60 anni è limitata.

Utilizzo in gravidanza ed allattamento: vedere sezione 4.6.

Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di episodi emorragici.

Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si è avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8).

Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Fortovase e ritonavir è 1000 mg di Fortovase più 100 mg di ritonavir due volte al giomo. Dosi più elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente.

Interazione con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela se Fortovase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina. Se è indicato il trattamento con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere sezione 4.5).

Contraccetivi orali:poichè la concentrazione di etinil estradiolo può essere diminuita quando somministrato insieme a Fortovase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere sezione 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir è stata completata con Fortovase e Invirase non in combinazione con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con Invirase/Fortovase somministrato contemporaneamente a ritonavir.

Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir somministrato da solo potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati osservati con Invirase possono non essere predittivi dell’entità di queste interazioni con Fortovase e viceversa.

Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l’isoenzima specifico, CYP3A4, responsabile del 90 % del metabolismo epatico. In aggiunta, studiin vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato e un inibitore per la glicoproteina P (P-gp). Pertanto, i farmaci che condividono questa via metabolica o che modificano l’attività di CYP3A4 e/o della P-gp (vedere Altre potenziali interazioni) possono modificare la farmacocinetica del saquinavir. Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che sono substrati per il CYP3A4 o la P-gp.

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Ritonavir può influenzare la farmacocinetica di altri farmaci perchè è un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp. Pertanto, quando saquinavir viene somministrato contemporaneamente a ritonavir, devono essere tenuti in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su altri farmaci (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir).

Agenti antiretrovirali

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI):

Zalcitabina e/o zidovudina: Saquinavir: l’uso concomitante di Invirase e zalcitabina e/o zidovudina è stato studiato in pazienti adulti. L’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati quando vengono assunti insieme.Saquinavir/ritonavir: non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica con questi farmaci in combinazione con saquinavir/ritonavir. Tuttavia, per la zalcitabina è improbabile un’interazione, dato che questo prodotto ha vie diverse di metabolizzazione ed escrezione ed è improbabile che influenzi l’assorbmento di saquinavir/ritonavir. Per la zidovudina somministrata alla dose di 200 mg ogni 8 ore è stata riferita una diminuzione del 25 % dell’AUC della zidovudina in combinazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore), mentre la farmacocinetica di ritonavir non era influenzata dalla zidovudina. Nessuna modifica della dose di zidovudina è richiesta quando la zidovudina viene somministrata in concomitanza con ritonavir.

Didanosina: Saquinavir/ritonavir: sono stati studiati gli effetti di una singola dose di 400 mg di didanosina sulla farmacocinetica di saquinavir in otto soggetti sani che hanno ricevuto 1600/100 mg un volta al giomo di Fortovase/ritonavir per 2 settimane. La didanosina diminuiva l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 30 % e il 25 % e non aveva essenzialmente alcun effetto sulla Cmin di saquinavir. Queste modificazioni hanno un dubbio significato clinico.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Delavirdina: Saquinavir: la somministrazione concomitante di delavirdina con Invirase ha portato a un aumento del 348 % della AUC plasmatica del saquinavir. Al momento i dati relativi alla sicurezza dell’uso di questa combinazione sono pochi mentre non sono disponibili i dati di efficacia relativi a questa combinazione. In un piccolo studio preliminare gli enzimi epatici si sono elevati nel 13 % dei soggetti nel corso di alcune settimane dall’inizio della somministrazione della combinazione delavirdina + saquinavir (6 % di grado 3 o 4). In caso di prescrizione di detta combinazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e delavirdina.

Efavirenz: Saquinavir: la contemporanea somministrazione di efavirenz (600 mg) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani ha diminuito l’AUC di saquinavir del 62 % e la Cmax del 50 %. La concentrazione di efavirenz risultava inoltre diminuita approssimativamente del 10 %, ma questo non è considerato essere clinicamente significativo. Sulla base di questi risultati, saquinavir deve essere associato ad efavirenz solamente se i livelli ematici di saquinavir vengono aumentati dalla associazione di altri agenti antiretrovirali come ritonavir.Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 24 soggetti sani che hanno ricevuto 1600/200/600 mg di Fortovase/ritonavir/efavirenz una volta al giomo, non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di saquinavir o di efavirenz. Altri due studi eseguiti in pazienti affetti da HIV hanno esaminato l’effetto della somministrazione concomitante di efavirenz con un regime di combinazione due volte al giomo (1000/100 mg di Invirase/ritonavir due volte al giomo) (n=32) o un regime di combinazione una volta al giomo (1200/100 mg di Fortovase/ritonavir una volta al giomo) (n=35). In nessuno studio sono state osservate alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni di saquinavir o efavirenz.

Nevirapina:Saquinavir: la somministrazione concomitante di nevirapina e Invirase ha dato luogo a una diminuzione del 24 % della AUC plasmatica del saquinavir e a nessuna variazione dell’AUC della nevirapina. La diminuzione non è considerata essere clinicamente significativa e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Invirase o nevirapina.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e nevirapina.

Inibitori della proteasi dell’HIV (PI):

Indinavir: Saquinavir: la somministrazione concomitante di indinavir (800 mg tre volte al giomo) e singole dosi di Invirase (600 mg) o Fortovase (800 o 1200 mg) in sei volontari sani ha portato in entrambi i casi ad aumenti di 4,6-7,2 volte dell’AUC0-24 plasmatica di saquinavir. I livelli plasmatici di indinavir sono rimasti invariati. Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di questa associazione. Non sono state ancora stabilite le dosi appropriate per questa combinazione.Saquinavir/ritonavir: la somministrazione di basse dosi di ritonavir aumenta le concentrazioni di indinavir, il che può determinare nefrolitiasi.

Nelfinavir: Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose di 1200 mg di Fortovase al quarto giomo di terapia con dosi multiple di nelfinavir (750 mg tre volte al giomo) a 14 pazienti affetti da HIV ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392 % e del 179 % rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo. La somministrazione contemporanea, agli stessi pazienti, di una singola dose di 750 mg di nelfinavir al quarto giomo di terapia con dosi multiple di Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) ha portato a un aumento del 18 % dei valori della AUC di nelfinavir rispetto a quelli osservati con nelfinavir da solo, mentre i valori della Cmax sono rimasti inalterati. Una quadruplice terapia comprendente Fortovase e nelfinavir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato una risposta più durevole (prolungamento del tempo che precede la risposta virologica) della triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi. Questi regimi sono risultati generalmente ben tollerati. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir e Fortovase ha determinato un moderato aumento dell’incidenza della diarrea.Saquinavir/ritonavir: non è stata valuata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e nelfinavir.

Ritonavir: in seguito alla somministrazione in volontari sani di singole o multiple dosi orali di saquinavir non si sono osservate modificazioni della farmacocinetica di ritonavir. Ritonavir inibisce largamente il metabolismo di saquinavir determinando un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. I valori della AUC0-24 e della Cmax di saquinavir allo stato stazionario ottenuti in 10 pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giomo, sono stati rispettivamente di 2598 ng-h/ml e 197 ng/ml. Invirase, somministrato alla dose di 1000 mg due volte al giomo in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giomo, ha determinato le seguenti concentrazioni plasmatiche di saquinavir allo stato stazionario (N=24): AUC0-24 di 29214 ng-h/ml, Cmax di 2623 ng/ml e Cmin di 371 ng/ml.

In pazienti con infezione da HIV, Fortovase o Invirase in combinazione con ritonavir alle dosi di 1000/100 mg due volte al giomo forniscono una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo (vedere sezione 5.2).

Inibitore della fusione dell’HIV:

Enfuvirtide: Saquinavir/ritonavir: in uno studio eseguito in 12 pazienti affetti da HIV che hanno ricevuto enfuvirtide in concomitanza con 1000/100 mg di Fortovase/ritonavir due volte al giomo non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa.

Altri prodotti medicinali

Antiaritmici:

Bepridile, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si richiede cautela ed è raccomandato un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche, se possibile, se questi antiaritmici vengono somministrati con Fortovase/ritonavir.

Amiodarone, flecainide e propafenone: le concentrazioni di questi farmaci possono essere aumentate quando vengono somministrati insieme a Fortovase/ritonavir. Dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, amiodarone, flecainide e propafenone sono controindicati insieme a Fortovase/ritonavir (vedere sezione 4.3).

Anticoagulanti:

Warfarin: le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate. Si consiglia di controllare l’INR (International Normalized Ratio).

Anticonvulsivanti:

Carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina: questi prodotti indurranno CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di saquinavir se Fortovase viene assunto senza ritonavir. Non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e questi prodotti.

Antidepressivi:

Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina): Fortovase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici. Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antidepressivi triciclici somministrati in concomitaza con Fortovase/ritonavir.

Nefazodone: inibirà CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni di saquinavir. Se nefazodone viene assunto in concomitanza con saquinavir, si raccomanda di monitorare la tossicità di saquinavir. Non è stata valuata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e nefazodone.

Antistaminici:

Terfenadina, astemizolo: la contemporanea somministrazione di terfenadina e Fortovase porta ad un aumento dell’esposizione alla terfenadina plasmatica (AUC) associato ad un prolungamento degli intervalli QTc. Perciò la terfenadina è controindicata in pazienti che ricevono saquinavir o saquinavir/ritonavir. Dato che interazioni simili sono probabili, saquinavir o saquinavir/ritonavir non deve essere somministrato con astemizolo (vedere sezione 4.3).

Anti-infettivi:

Claritromicina: Saquinavir: la contemporanea somministrazione a 12 volontari sani di claritromicina (500 mg due volte al giomo) e di Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) ha portato a valori della AUC e della Cmax del saquinavir allo stato stazionario superiori del 177 % e del 187 % rispetto a quelli del solo saquinavir. I valori della AUC e della Cmax della claritromicina sono risultati superiori di circa il 40 % rispetto a quelli della sola claritromicina. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e claritromicina.

Eritromicina: Saquinavir: la contemporanea somministrazione di eritromicina (250 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) a 22 pazienti con infezione da HIV ha prodotto valori di AUC e di Cmax di saquinavir allo stato stazionario del 99 % e 106 % più elevati di quanto osservato con il solo saquinavir. Quando saquinavir è somministrato come unico inibitore della proteasi, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir ed eritromicina.

Antibiotici streptograminici come chinupristina/dalfopristina: Essi inibiranno CYP3A4 e possono incrementare le concentrazioni di saquinavir. Se questi prodotti vengono assunti contemporaneamente a saquinavir, si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir. Non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e chinupristina/dalfopristina.

Antifungini:

Ketoconazolo:Saquinavir: l’uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giomo) e Invirase (600 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani ha portato ad un aumento dell’AUC di saquinavir allo stato stazionario (giomo 6 del trattamento) del 160 % circa senza alcun aumento dell’emivita di eliminazione o alcuna modifica nel tasso di assorbimento. La farmacocinetica del ketoconazolo non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di saquinavir alla dose di 600 mg tre volte al giomo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i farmaci quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente alle dosi studiate.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e ketoconazolo.

Itraconazolo: Saquinavir: come il ketoconazolo, l’itraconazolo è un inibitore moderatamente potente dell’isoenzima CYP3A4 ed è possibile un’interazione di grado simile. Se l’itraconazolo viene assunto contemporaneamente a saquinavir, si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir. Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e itraconazolo.

Fluconazolo/miconazolo: non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni farmacologiche con questi prodotti.

Antimicobatterici:

Rifampicina:Saquinavir: la somministrazione contemporanea di rifampicina (600 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 14 volontari sani di sesso maschile ha diminuito l’esposizione di saquinavir allo stato stazionario (giomo 14 del trattamento) del 70 % e del 65 %, sulla base della AUC0-8 e della Cmax rispettivamente. Sulla base di questi risultati, rifampicina e saquinavir non devono essere somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: uno studio eseguito in 20 pazienti con HIV affetti da tubercolosi, che ricevevano 1600/200 mg una volta al giomo di Fortovase/ritonavir, ha dimostrato che la rifampicina riduceva l’AUC di saquinavir di circa il 50 %. Tuttavia, le concentrazioni osservate di saquinavir erano generalmente entro l’intervallo terapeutico. Le concentrazioni di saquinavir sono rimaste nell’intervallo terapeutico in due pazienti con HIV affetti da tubercolosi che ricevevano 1000/100 mg due volte al giomo di Invirase/ritonavir e 450 mg una volta al giomo di rifampicina o 400/400 mg due volte al giomo di Invirase/ritonavir e 600 mg una volta al giomo di rifampicina.

Rifabutina:Saquinavir: la somministrazione contemporanea di rifabutina (300 mg una volta al giomo) e Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 14 pazienti con infezione da HIV ha diminuito l’esposizione di saquinavir allo stato stazionario (giomo 10 del trattamento) del 47 % e del 39 %, sulla base della AUC0‑8 e della Cmax rispettivamente. L’esposizione di rifabutina risultava aumentata del 44 % sulla base della AUC0-24 e del 45 % sulla base della Cmax nello stesso gruppo di pazienti. Sulla base di questi risultati, rifabutina e saquinavir non devono essere somministrati contemporaneamente.Saquinavir/ritonavir: la somministrazione concomitante di rifabutina con 400 mg/400 mg di Invirase/ritonavir non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a saquinavir in 24 pazienti con HIV.

Benzodiazepine:

Midazolam: Saquinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose orale di midazolam (7,5 mg) dopo 3 o 5 giorni di trattamento con Fortovase (1200 mg tre volte al giomo) in 12 volontari sani in uno studio cross over in doppio cieco, ha aumentato la Cmax di midazolam al 235 % del controllo e la AUC al 514 %. Saquinavir ha aumentato l’emivita di eliminazione di midazolam orale da 4,3 a 10,9 ore e la biodisponibilità assoluta dal 41 % al 90 %. I volontari hanno presentato un’alterazione psicomotoria e un aumento degli effetti sedativi. Conseguentemente la dose di midazolam orale deve essere drasticamente ridotta quando viene somministrato in combinazione con saquinavir e l’associazione deve essere impiegata con cautela. Quando midazolam (0,05 mg/kg) è stato somministrato per via endovenosa insieme a saquinavir, la clearance di midazolam è stata ridotta del 56 % e la sua emivita di eliminazione è stata aumentata da 4,1 a 9,5 ore; tuttavia, risultava aumentata soltanto la percezione individuale degli effetti del farmaco. Pertanto, dosi in bolo di midazolam per via endovenosa possono essere somministrate in combinazione con Fortovase. Durante una prolungata infusione con midazolam, viene raccomandata una diminuzione della dose totale del 50 % (vedere sezione 4.4).Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e midazolam. Midazolam è controindicato con Fortovase/ritonavir dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere sezione 4.3).

Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Può essere richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti sedativi; può essere necessaria una riduzione della dose della benzodiazepina.

Triazolam: le concentrazioni di triazolam possono esser aumentate in seguito a somministrazione con Fortovase/ritonavir. Triazolam è controindicato con Fortovase/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere sezione 4.3).

Calcio-antagonisti:

Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti.

Corticosteroidi:

Desametasone: indurrà CYP3A4 e può ridurre le concentrazioni di saquinavir. Usare con cautela; saquinavir può essere meno efficace in pazienti che assumono questi prodotti in concomitanza. Non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e desametasone.

Fluticasone e budesonide: è stata segnalata l’esposizione sistemica a fluticasone e budesonide quando l’uno o l’altro di questi prodotti viene somministrato mediante inalazione orale o applicazione intranasale con ritonavir a basso dosaggio. In letteratura sono stati segnalati parecchi casi di malattia di Cushing associata a questa interazione. Bisogna prendere in considerazione il passaggio al beclometasone di soggetti che richiedano una terapia corticosteroidea per inalazione/intranasale.

Antagonisti dei recettori istaminici H2:

Ranitidina: Saquinavir: quando Invirase è stato somministrato con ranitidina e cibo si è verificato un incremento dell’esposizione a saquinavir rispetto a quando Invirase è stato somministrato soltanto con il cibo. Ciò ha determinato un incremento dei valori dell’AUC di saquinavir del 67 %. Questo aumento non è considerato clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti della dose di saquinavir.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e ranitidina.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi:

Pravastatina, fluvastatina: non sono metabolizzate da CYP3A4 e non si prevedono interazioni con inibitori della proteasi compreso il ritonavir. Se è indicato il trattamento con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, la pravastatina o la fluvastatina sono i prodotti raccomandati.

Simvastatina, lovastatina: sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4 e le concentrazioni plasmatiche sono notevolente aumentate quando vengono somministrate in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Aumentate concentazioni di questi prodotti sono state associate a rabdomiolisi e questi prodotti sono controindicati per l’impiego con Fortovase/ritonavir (vedere sezione 4.3).

Atorvastatina: è meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo. Se usata con Fortovase/ritonavir, deve essere somministrata la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento dei livelli plasmatici di creatinchinasi).

Immunosoppressori:

Ciclosporina, tacrolimo, rapamicina: le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate se vengono somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori se somministrati in concomitanza con Fortovase/ritonavir.

Analgesici narcotici:

Metadone: la concentrazione di metadone può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Può essere necessario aumentare la dose di metadone.

Neurolettici:

Pimozide: le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato con Fortovase/ritonavir. Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Fortovase/ritonavir è controindicato in combinazione con pimozide (vedere sezione 4.3).

Contraccettivi orali:

Etinilestradiolo: la concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Bisogna usare misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.

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Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5):

Sildenafil: la somministrazione contemporanea di Fortovase allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giomo) con sildenafil (100 mg dose singola), un substrato del CYP3A4, ha determinato un aumento del 140 % della Cmax di sildenafil e un aumento del 210 % dell’AUC di sildenafil. Sildenafil non ha effetti sulla farmacocinetica di saquinavir. Usare sildenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 25 mg ogni 48 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a Fortovase/ritonavir.

Vardenafil: le concentrazioni di vardenafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Usare vardenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 2,5 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a Fortovase/ritonavir.

Tadalafil: le concentrazioni di tadalafil possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con Fortovase/ritonavir. Usare tadalafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a Fortovase/ritonavir.

Altri:

Alcalodi della segale cornuta(ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina): Fortovase/ritonavir può incrementare l’esposizione agli alcaloidi della segale cornuta e, conseguentemente, incrementare un potenziale ergotismo acuto. Così, l’utilizzo concomitante di Fortovase/ritonavir e gli alcalodi della segale cornuta è controindicato (vedere sezione 4.3).

Succo di pompelmo: Saquinavir: la somministrazione concomitante di 600 mg di saquinavir e succo di pompelmo a concentrazione quadrupla in un’unica somministrazione in volontari sani ha dato luogo a un aumento del 54 % dell’esposizione al saquinavir. Tale aumento non ha rilevanza clinica; pertanto non è necessario modificare il dosaggio del saquinavir.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e succo di pompelmo.

Capsule di aglio: Saquinavir: la somministrazione concomitante di aglio in capsule (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g al giomo) e saquinavir (Fortovase) 1200 mg tre volte al giomo a nove volontari sani, ha prodotto una riduzione dell’AUC del saquinavir del 51 % e una riduzione dei livelli medi dei minimi al prelievo 8 ore post-dose del 49 %. I livelli medi di Cmax del saquinavir sono diminuiti del 54 %. Ne consegue che i pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di un decremento delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, insieme alla possibile comparsa di resistenza ad uno o più farmaci del regime antiretrovirale.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e capsule di aglio.

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): Saquinavir: i livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo perché l’erba di S. Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il farmaco e/o sulle proteine di trasporto. Le preparazioni di erboristeria che contengono l’erba di S. Giovanni non devono essere usate contemporaneamente a Fortovase. Se un paziente sta già prendendo l’erba di S. Giovanni, interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir. I livelli di saquinavir possono aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario aggiustare la dose di Fortovase. L’effetto di induzione dell’erba di S. Giovanni può continuare per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento.Saquinavir/ritonavir: non è stata valutata l’interazione fra Fortovase/ritonavir e l’erba di S. Giovanni.

Altre potenziali interazioni

Farmaci che sono substrati di CYP3A4:

Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione concomitante di Fortovase/ritonavir con farmaci che sono principalmente metabolizzati dalla via di CYP3A4 (ad es. dapsone, disopiramide, chinino, fentanile e alfentanile) può determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Perciò queste associazioni devono essere somministrate con cautela.

Farmaci che sono substrati della glicoproteina P:

L’uso concomitante di Fortovase/ritonavir e di farmaci che sono substrati della glicoproteina P (P-gp) (ad es. digossina) può incrementare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci; quindi si raccomanda un monitoraggio del profilo di tossicità.

Farmaci che riducono il tempo di transito intestinale:

Non è noto se farmaci che riducono il tempo di transito intestinale (ad es. metoclopramide) possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell’embrione o del feto, dell’andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale. Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto. Saquinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere sezione 5.3).

Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull’uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l’allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell’HIV.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non è noto se saquinavir abbia effetto sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Effetti indesiderati da studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi

La sicurezza di Fortovase è stata studiata in più di 500 pazienti trattati col farmaco da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte degli eventi avversi sono risultati di lieve intensità. Gli eventi avversi più frequentemente riportati nei pazienti trattati con Fortovase sono stati diarrea, nausea, disturbi addominali e dispepsia.

Nella Tabella 1 sono riassunti gli eventi avversi clinici di intensità almeno moderata, verificatisi nel 2 % o più dei pazienti in uno studio clinico in aperto sulla sicurezza (NV15182) e in uno studio clinico in doppio cieco con confronto fra Fortovase e Invirase (NV15355).

Tabella 1: incidenza degli effetti indesiderati* negli studi clinici, giudicati correlati al trattamento con Fortovase, di intensità almeno moderata, verificatisi in ≥ 2 % dei pazienti.

(Molto comune (≥ 10 %), Comune (≥ 1 % e < 10 %))

Sistema corporeoFrequenza dell’evento Eventi avversi
Disturbi psichiatrici
Comuni Depressione, insonnia, ansia, disordini della libido
Disturbi del sistema nervoso
Comuni Cefalee
Apparato gastrointestinale
Molto comuni Diarrea, nausea
Comuni Malessere addominale, dispepsia, flatulenza, vomito, dolore addominale, stipsi
Cute e annessi
Comuni Verruche
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo
Comuni Dolore
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comuni Fatica, diminuzione dell’appetito, dolore toracico
Disturbi sensoriali
Comuni Alterazioni del gusto

*Include gli eventi avversi almeno possibilmente correlati al farmaco studiato o di intensità e/o correlazione al trattamento sconosciute (corrispondenti ai gradi 3 e 4 della classificazione ACTG).

Effetti indesiderati gravi almeno possibilmente correlati, riportati in studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi.

Le reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate all’uso di Fortovase riportate negli studi clinici con una frequenza minore del 2 % sono: nefrolitiasi, pancreatite, trombocitopenia, eritema, disidratazione, eruttazione, distensione addominale.

Fortovase non influenza il tipo, la frequenza o la gravità dei principali effetti tossici noti associati agli analoghi nucleosidici. Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio e per le reazioni avverse di altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci.

Effetti indesiderati da studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato in combinazione con ritonavir

La sicurezza di Fortovase (1000 mg due volte al giomo) quando usato in combinazione con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giomo) per almeno 48 settimane è stata studiata in 148 pazienti. Le reazioni avverse più comunemente osservate tra i pazienti che hanno ricevuto questo regime con inibitori della proteasi potenziato come parte della loro terapia antiretrovirale sono state nausea, diarrea, fatica, vomito, flatulenza e dolore addominale.

Le reazioni avverse di intensità di grado 3 e 4, giudicate almeno possibilmente correlate a Fortovase, oppure la cui relazione causale o severità erano ignote, e che hanno avuto una frequenza di almeno il 2 % nello studio pivotal (n=148), sono state nausea (4,1 %), vomito (2 %), anemia (2 %) e fatica (2 %).

Per completare l’atteso profilo di sicurezza di Fortovase, vengono di seguito riportati i dati di sicurezza osservati negli studi clinici con Invirase.

Effetti indesiderati da studi clinici con Invirase (saquinavir capsule rigide)

Gli eventi avversi più frequentemente segnalati tra i pazienti trattati con Invirase in monoterapia 600 mg tre volte al giomo (con l’esclusione di quelle tossicità associate a zidovudina e/o zalcitabina, quando utilizzate in combinazione) sono stati diarrea, malessere addominale e nausea.

Di seguito sono elencati gli eventi avversi verificatisi nel corso di uno studio pivotal che prevedeva un braccio di trattamento con saquinavir assunto come singolo farmaco (n=327). Gli eventi avversi (lievi, moderati e severi) con un’incidenza > 2 %, giudicati dagli sperimentatori almeno in modo remoto correlati al saquinavir, sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2: incidenza degli effetti indesiderati negli studi clinici, giudicati almeno in modo remoto correlati al trattamento con Invirase, di intensità lieve, moderata e severa, verificatisi in > 2 % dei pazienti.

(Molto comune (≥ 10 %), Comune (≥ 1 % e < 10 %))

Sistema corporeoFrequenza dell’evento Eventi avversi
Disturbi del sistema nervoso
Comuni Cefalea, neuropatia periferica, intorpidimento delle estremità, parestesia, vertigini
Apparato gastrointestinale
Molto comuni Diarrea, nausea
Comuni Ulcere della mucosa orale, malessere addominale, vomito, dolore addominale, flatulenza
Cute e annessi
Comuni Rash, prurito
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo
Comuni Dolore
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comuni Fatica, astenia, febbre

Invirase non altera o potenzia il profilo di tossicità di zalcitabina e/o zidovudina, quando somministrato in associazione.

Reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate, riportate in studi clinici dove Invirase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi.

Sono riportate qui di seguito le reazioni avverse gravi, almeno possibilmente correlate all’uso di saquinavir, riportate negli studi clinici con una frequenza inferiore al 2 % e non menzionate precedentemente. Queste reazioni avverse provengono da una banca dati di più di 6000 pazienti di cui più di 100 erano in trattamento con saquinavir da più di 2 anni. I pazienti avevano ricevuto saquinavir sia in monoterapia che in combinazione con un’ampia gamma di altri farmaci antiretrovirali (analoghi nucleosidici, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi).

Confusione, atassia e debolezza, leucemia mieloblastica acuta, anemia emolitica, tentato suicidio, sindrome di Stevens-Johnson, reazioni cutanee gravi associate con test della funzionalità epatica alterati, trombocitopenia ed emorragia intracranica, esacerbazione della malattia cronica epatica con alterazione di grado 4 della funzionalità epatica, ittero, ascite, febbre da farmaci, eruzione cutanea bollosa e poliartrite, nefrolitiasi, pancreatite, ostruzione intestinale, ipertensione portale e vasocostrizione periferica.

Alterazioni dei valori di laboratorio con Fortovase

Valori anormali di laboratorio di notevole rilevanza clinica (modificazioni dal grado 0 a 3-4 o dal grado 1 a 4) riportati in una percentuale maggiore del 2 % di pazienti trattati con 1200 mg tre volte al giomo in uno studio di sicurezza in aperto, includevano diminuzione della glicemia (6,4 %), aumento della CPK (7,8 %), aumento delle gamma glutamil/transferasi (5,7 %), aumento delle ALT (5,7 %), aumento delle AST (4,1 %), aumento del potassio (2,7 %) e neutropenia (2,9 %).

Dopo trattamento con regimi di somministrazione contenenti Fortovase come unico inibitore della proteasi (saquinavir) sono state riportate le seguenti alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica: calcio (alto/basso), fosfato (basso), bilirubina (alta), amilasi (alta), potassio (basso), sodio (basso/alto), emoglobina (bassa), piastrine (basse), fosfatasi alcalina (alta), glucosio (alto), trigliceridi (alti).

Nello studio di sicurezza si è osservato un 27 %-33 % di incidenza di modifiche superiori o uguali ad 1 grado nelle ALT e AST durante le 48 settimane del periodo di studio. Nel 46 % dei casi si è trattato di alterazioni di singoli valori. Soltanto il 3 %-4 % dei pazienti ha presentato modificazioni dei livelli di transaminasi maggiori o uguali al grado 3 e meno dello 0,5 % dei pazienti ha dovuto interrompere lo studio per un aumento dei valori dei test di funzionalità epatica.

Le alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica (grado 1-4), osservate con Fortovase in combinazione con ritonavir nel corso di 48 settimane di trattamento, sono state diminuzione dell’emoglobina (4 %), dei globuli bianchi (3 %), delle piastrine (11 %), e della conta dei linfociti (5 %), e aumento dei livelli di amilasi (2 %), creatinina (2 %), bilirubina (7 %), AST (19 %), ALT (26 %), colesterolo (27 %), LDL-colesterolo (62 %) e trigliceridi (32 %).

Alterazioni dei valori di laboratorio con Invirase

Le più comuni alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza osservate durante il trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir, sono state: isolato aumento della CPK, diminuzione del glucosio, aumento del glucosio, aumento dei valori delle transaminasi e neutropenia.

Esperienza con Fortovase e Invirase successiva alla commercializzazione

Gli eventi avversi, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione (dove Fortovase e Invirase sono stati assunti come unico inibitore della proteasi o in combinazione con ritonavir), non menzionati precedentemente nella sezione 4.8 e per i quali non può essere esclusa una relazione causale a saquinavir, sono riassunti di seguito:

(raro: ≥ 0,01 % e < 0,1 %; molto raro: < 0,01 %)

Infezioni e infestazioni: epatite (rara)

Sistema immunitario: reazioni allergiche (molto rare)

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Disturbi del sistema nervoso: sonnolenza (molto rara), accesso epilettico (raro)

Sistema urinario: anomalie della funzionalità renale (molto rare)

Disturbi del metabolismo e nutrizione:

– Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi (rari) (vedere sezione 4.4).

– Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (rari).

– La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere sezione 4.4).

Sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi (rari) (vedere sezione 4.4).

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici (rari).

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati segnalati due casi di sovradosaggio con Fortovase (1 caso con una quantità ignota di Fortovase, il secondo caso da 3,6 g a 4 g in una sola volta). Non è stato riportato alcun evento avverso in nessuno dei due casi.

Esistono due segnalazioni di pazienti che hanno avuto un sovradosaggio con Invirase (saquinavir capsule rigide). Nel primo paziente non sono state riscontrate conseguenze dopo l’ingestione di una dose singola di 8 g di Invirase. Il paziente è stato trattato con induzione del vomito entro 2 – 4 ore dall’ingestione. Il secondo paziente ha ingerito 2,4 g di Invirase in combinazione con 600 mg di ritonavir sviluppando faringodinia risoltasi entro 6 ore.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01

Meccanismo d’azione: la proteasi dell’HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali mentre i virioni gemmano dalle cellule infettate. Questa è una tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di taglio che è riconosciuto solamente dall’HIV ed è strettamente correlato alle proteasi virali. Saquinavir è un mimetico di questi siti di rottura ed occupa i siti attivi della proteasi dell’HIV-1 e dell’HIV-2 agendo come un inibitore reversibile e selettivo. Saquinavir ha un’affinità circa 50.000 volte maggiore per la proteasi dell’HIV rispetto alle proteasi umane. In esperimenti antivirali in vitro saquinavir blocca la formazione di virus infettante e quindi la diffusione dell’infezione alle cellule naive.

Attività antivirale in vitro: a differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina, ecc.), saquinavir agisce direttamente sul suo enzima virale bersaglio. Non richiede attivazione metabolica. Ciò estende la sua potenziale efficacia alle cellule quiescenti. Saquinavir è attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di laboratorio o isolati clinici di HIV-1. Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l’HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina e nevirapina), senza aumentarne la citotossicità, e un chiaro effetto sinergico in caso di doppia combinazione con lopinavir.

Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con infezione da HIV-1, gli effetti di Fortovase in combinazione con analoghi nucleosidici sui marcatori biologici (conta delle cellule CD4ed RNA plasmatico).

Studio clinico condotto con Fortovase

Nello studio MaxCmin 1, si sono confrontate la sicurezza e l’efficacia di Fortovase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giomo in associazione a due NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giomo in associazione a due NRTI/NNRTI in più di 300 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 272 cellule/mm³ e la mediana dell’HIV-RNA plasmatico al basale era di 4,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con saquinavir/ritonavir. Il valore mediano della conta CD4 al basale era di 280 cellule/mm³ e la mediana dell’HIV-RNA plasmatico al basale era di 3,9 log10 copie/ml nel braccio trattato con indinavir/ritonavir. Alla settimana 48, il valore mediano dell’incremento della conta CD4 era di 85 e 73 cellule/mm³ nei bracci con saquinavir e indinavir rispettivamente. Per l’analisiintent-to-treat (switch = fallimento) alla settimana 48, la percentuale di pazienti nel braccio contenente saquinavir, con carica virale al di sotto del limite di rilevabilità (< 400 copie/ml) era del 69 % (N=102), mentre nel braccio contenente indinavir era del 53 % (N=84). La combinazione di saquinavir e ritonavir ha mostrato un’attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come fallimento virologico. Questo risultato era atteso poichè una maggior percentuale di soggetti nel braccio indinavir/ritonavir (40 %) rispetto al braccio saquinavir/ritonavir (27 %, p=0,01) ha cambiato il trattamento randomizzato. Inoltre, i pazienti randomizzati al trattamento con indinavir/ritonavir presentavano un rischio maggiore di eventi avversi che limitavano il trattamento e di eventi avversi di grado 3 e/o 4 (41 % nel braccio indinavir/ritonavir contro 24 % nel braccio saquinavir/ritonavir; p=0,002).

Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l’efficacia di Fortovase/ritonavir 1000/100 mg due volte al giomo più 2 NRTIs/NNRTIs è stata confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giomo più 2 NRTIs/NNRTIs in 324 soggetti (sia naive che già trattati con l’inibitore della proteasi). I valori mediani al basale della conta CD4 e dell’HIV‑RNA plasmatico erano rispettivamente 241 cellule/mm³ e 4,4 log10 copie/ml nel braccio saquinavir/ritonavir, e 239 cellule/mm³ e 4,6 log10 copie/ml nel braccio lopinavir/ritonavir. Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir.

Nell’analisi di efficacia primaria, incidenza del fallimento virologico, includendo tutti i soggetti che avevano assunto almeno una dose del medicinale studiato (ITT/popolazione esposta), sono stati osservati 29 fallimenti nel braccio lopinavir/ritonavir e 53 fallimenti nel braccio saquinavir/ritonavir (rapporto di rischio: 0,5; IC 95 %: 0,3 – 0,8). Alla settimana 48, la percentuale di soggetti con HIV-RNA sotto il limite di rilevabilità (< 50 copie/ml) era del 53% (N=161) nel braccio saquinavir rispetto al 60% (N=163) nel braccio lopinavir secondo una analisi intent-to-treat, con il cambiamento di terapia considerato come fallimento, e del 74% (N=114) nel braccio saquinavir rispetto al 70% (N=141) nel braccio lopinavir secondo una analisi on treatment (p = ns per ambedue i confronti). La combinazione di saquinavir e ritonavir ha dimostrato una attività virologica comparabile con lopinavir e ritonavir quando il passaggio dal trattamento assegnato era contato come fallimento virologico. Dopo 48 settimane una risposta immunologica simile è stata vista in ambedue i bracci con un incremento mediano nella conta dei CD4 di 106 cellule /mm³ nel braccio lopinavir/ritonavir e 110 cellule/mm³ nel braccio saquinavir/ritonavir. Un numero maggiore di soggetti nel braccio saquinavir/ritonavir (30 %) rispetto al braccio lopinavir/ritonavir (14 %) ha interrotto in anticipo il trattamento assegnato (p = 0,001). Le ragioni principali dell’interruzione prematura sono state eventi avversi non fatali e scelta del soggetto. Non si è osservata alcuna differenza tra i due bracci per quel che riguarda l’incidenza di eventi avversi di grado 3 e/o 4.

Studio clinico condotto con Fortovase e Invirase

Lo studio NV15355 è uno studio in aperto, randomizzato, parallelo, che confronta Fortovase (n=90) e Invirase (n=81) in associazione con due inibitori nucleosidici a scelta della transcriptasi inversa, in pazienti naive al trattamento. La conta media delle cellule CD4 al basale è stata 429 cellule/mm³ e l’RNA plasmatico medio di HIV al basale è stato 4,8 log10 copie/ml. Dopo 16 settimane di trattamento si è avuta una soppressione media del carico virale di -2,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con Fortovase rispetto a -1,6 log10 copie/ml nel braccio trattato con Invirase. L’entità della riduzione del carico virale è stata limitata dalla sensibilità del mezzo di valutazione usato, in particolare nel braccio di trattamento con Fortovase in cui l’80 % dei pazienti a 16 settimane ha avuto una carica virale inferiore al limite di quantificazione (< 400 copie/ml) rispetto al 43 % riportato dai pazienti nel braccio di trattamento con Invirase (p = 0,001). A 16 settimane, l’aumento della conta delle cellule CD4 è stato di 97 e 115 cellule/mm³ rispettivamente per il braccio di trattamento con Fortovase e per il braccio di trattamento con Invirase.

Studi clinici condotti con Invirase

In uno studio (NV14256) su pazienti pretrattati con zidovudina (CD4 ≥ 50 ≤ 300 cellule/mm³), l’associazione di Invirase e zalcitabina confrontata con la monoterapia con zalcitabina ha prolungato il tempo fino alla comparsa del primo evento definente l’AIDS o della morte.

In questo studio, la terapia di associazione ha ridotto del 53 % il rischio di un paziente di presentare un evento definente l’AIDS o di morire. Per la morte solamente, l’associazione di Invirase e zalcitabina ha ridotto il rischio del 72 %. Questo corrisponde ad una riduzione della percentuale di eventi definenti l’AIDS o di morte dal 29,4 % al 16,0 % nell’arco di 18 mesi. Analogamente per la sola morte, il tasso era ridotto dall’8,6 % al 4,1 % nell’arco di 18 mesi. Nei tre gruppi di trattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano è stato di 17 mesi.

In questo studio la conta mediana basale delle cellule CD4 era per tutti i bracci del trattamento 156-176 cellule/mm³. La variazione media dal valore basale nel periodo di 16 settimane (DAVG16 mediana) per saquinavir più zalcitabina era +26 cellule/mm³ per la conta delle cellule CD4 e -0,6 log10 copie di RNA/ml di plasma per la viremia. Il picco medio di aumento della conta delle cellule CD4 era di 47 cellule/mm³ alla sedicesima settimana. Il picco medio della riduzione della viremia era 0,7 log10 copie di RNA/ml di plasma alla dodicesima settimana.

Lo studio SV14604 è uno studio parallelo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco di fase III che confronta zidovudina+zalcitabina con saquinavir+zidovudina, saquinavir +zidovudina+zalcitabina, in pazienti con HIV non trattati o poco trattati. E’ stato interrotto un quarto braccio di trattamento con zidovudina in monoterapia; i pazienti originariamente in monoterapia con zidovudina sono stati spostati nel braccio saquinavir +zidovudina+zalcitabina, costituendo un gruppo con tripla terapia ritardata.

E’ stato trattato un totale di 3485 pazienti con dati di follow-up disponibili (popolazione intent-to-treat). Il valore basale mediano di CD4 nei 3 bracci era 199-204 cellule/mm³, e il valore mediano basale di HIV-RNA era 5,0-5,1 log10 copie/ml. La durata mediana del trattamento con i farmaci in studio è stata circa 14 mesi e la durata mediana del follow-up per la comparsa del primo evento definente l’AIDS e della morte è stata circa 17 mesi.

La progressione della comparsa del primo evento definente l’AIDS o della morte è significativamente diminuita per i pazienti in trattamento con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con 76 segnalazioni del primo evento definente l’AIDS o della morte in confronto con 142 eventi nel gruppo zidovudina+zalcitabina (p = 0,0001). Un confronto esplorativo della terapia iniziale con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con il gruppo della tripla terapia ritardata ha mostrato una superiorità della tripla terapia iniziale comprendente saquinavir con 76 segnalazioni del primo evento definente l’AIDS o della morte nella tripla terapia iniziale contro 116 nel gruppo zidovudina in monoterapia iniziale-tripla terapia ritardata (p = 0,001).

I pazienti sottoposti a tripla terapia hanno avuto un maggiore aumento della conta di cellule CD4, con un picco di aumento mediano di 71 cellule/mm³ dai valori basali in confronto con il picco di aumento mediano di 40 cellule/mm³ nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Analogamente, riduzioni di HIV-RNA sono state maggiori nella tripla terapia con un picco di variazione mediano rispetto al basale di

-1,5 log10 copie/ml in confronto con un picco di variazione mediano di -1,1 log10 copie/ml nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Sia per le cellule CD4 che per l’HIV-RNA, i confronti nell’arco di 48 settimane tra il braccio della tripla terapia e quello zidovudina+zalcitabina hanno raggiunto un significato statistico (p = 0,0001).

Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir:

Resistenza: l’obiettivo della terapia antiretrovirale è sopprimere la replicazione virale al di sotto dei limiti di quantificazione. Un soppressione virale incompleta può portare allo sviluppo di resistenza ad uno o più componenti del regime terapeutico. La resistenza al farmaco è misurata come il cambiamento della sensibilità del virus al farmaco in coltura (= resistenza fenotipica) o della sequenza aminoacidica della proteasi (= resistenza genotipica).

Due mutazioni primarie nella proteasi virale (L90M e G48V, la prima predominante e la combinazione rara anche con saquinavir in monoterapia) sono state trovate in isolati resistenti dopo trattamento. Le mutazioni G48V e L90M danno una modesta (tipicamente minore di 10 volte) riduzione della sensibilità a saquinavir. In uno studio, 24 isolati clinici contenenti G48V e/o L90M dopo terapia con Invirase come unico inibitore della proteasi hanno evidenziato una riduzione media geometrica della sensibilità (aumento della IC50) rispetto al virus selvatico di 7,3 volte (intervallo da 1,2 a 97 volte). In un altro studio, 32 pazienti naive al saquinavir, di cui 26 resistenti a ritonavir e/o indinavir, sono stati trattati con Invirase 1000 mg in combinazione con ritonavir 100 mg, entrambi due volte al giomo, efavirenz ed analoghi nucleosidici. 19 su 32 sono risultati sensibili al saquinavir al basale. A 24 settimane il 58 % dei pazienti che avevano un virus sensibile a saquinavir raggiungeva livelli di HIV-RNA inferiori a 50 copie/ml mentre ciò avveniva nel 25 % di quelli che avevano un virus con sensibilità ridotta (> 10 volte) a saquinavir.

Mutazioni secondarie (ad es. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X) possono accompagnare o precedere le mutazioni di resistenza primarie e dare luogo a maggiori riduzioni della sensibilità a saquinavir.

In una coorte di 51 soggetti naive agli antiretrovirali dopo una media di 46 settimane (intervallo da 15 a 50 settimane) di trattamento con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo in combinazione con 2 NRTI, l’incidenza globale di resistenza genotipica a saquinavir è risultata pari al 4 %.

Resistenza crociata: mutazioni di resistenza selezionate da un farmaco possono in linea di principio dare luogo anche ad una riduzione di sensibilità verso altri farmaci, particolarmente quelli della stessa classe. Quando ciò avviene si parla di resistenza crociata.

La resistenza crociata può dar luogo ad una debole risposta virologica alla terapia. L’utilizzo di dati derivati da test di resistenza fenotipica e/o genotipica in seguito a soppressione virologica incompleta o a fallimento virologico può migliorare la risposta a successivi trattamenti.

Resistenza crociata tra saquinavir e inibitori della trascrittasi inversa: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa è improbabile dato che agiscono su target enzimatici differenti. Isolati di HIV resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e, viceversa, isolati di HIV resitenti a saquinavir sono sensibili alla zidovudina.

Resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi: in uno studio su isolati virali provenienti da quattro studi clinici condotti con Invirase come unico inibitore della proteasi, 22 isolati virali sono risultati resistenti a saquinavir dopo 24-147 settimane di terapia. E’ stata saggiata la sensibilità di ciascun isolato nei confronti di indinavir, ritonavir, nelfinavir ed amprenavir. 6 su 22 isolati non mostravano resistenza crociata agli altri inibitori, mentre 4 su 22 hanno mostrato un’elevata resistenza crociata. I rimanenti 12 su 22 mantenevano attività almeno nei confronti di un altro inibitore della proteasi.

La resistenza crociata nei confronti di lopinavir non è stata ancora determinata sugli isolati clinici, sebbene ceppi di laboratorio con sostituzioni a livello dei residui 10, 84 e 90 oppure 10, 48, 82 e 90 non hanno dimostrato una riduzione significativa nella sensibilità a lopinavir.

Resistenza crociata da altri inibitori della proteasi: soggetti con alti livelli di resistenza ad altri inibitori della proteasi non necessariamente mostrano resistenza crociata a saquinavir. Studi su cloni molecolari contenenti mutazioni di resistenza associate a ritonavir, nelfinavir o amprenavir hanno dimostrato una resistenza significativa a questi singoli inibitori della proteasi, ma non in tutti i casi a saquinavir. In uno studio clinico condotto su pazienti pre-trattati con indinavir o ritonavir, al basale l’81 % presentava una riduzione della sensibilità verso indinavir e il 59 % verso ritonavir. Di questi il 40 %, al basale, dimostrava una sensibilità ridotta (> 10 volte) a saquinavir. Dopo 24 settimane di terapia con Invirase 1000 mg più ritonavir 100 mg, entrambi due volte al giomo, efavirenz e analoghi nucleosidici, la diminuzione mediana dell’HIV-RNA plasmatico è stata di 0,9 log10 copie/ml per pazienti con resistenza fenotipica a saquinavir rispetto a 1,52 log10 copie/ml per quelli che non presentavano resistenza (p=0,03). Il valore mediano di mutazioni di resistenza nel gene della proteasi in individui con resistenza fenotipica a saquinavir è stato di 5,5 (intervallo 4-8) mentre invece è risultato pari a 3 (intervallo 0-6) in quelli sensibili a saquinavir (p=0,0003). Tuttavia, un intenso trattamento con inibitori della proteasi in pazienti in fallimento terapeutico può portare ad un’estesa resistenza crociata a seguito di un processo complesso e dinamico.

Ipersensibilità a virus mutanti: alcuni isolati virali con ridotta sensibilità ad altri inibitori della proteasi possono presentare un’aumentata sensibilità (ipersensibilità) a saquinavir, come ad esempio virus che contengono la sostituzione D30N in seguito a terapia con nelfinavir e virus che presentano un modello di sostituzioni complesso comprendente la I50V in seguito a terapia con amprenavir. Molti virus con sostituzioni a livello del residuo 82, comunemente selezionate da terapie con indinavir o ritonavir, mantengono la sensibilità a saquinavir o mostrano un suo aumento. Il significato clinico dell’ipersensibilità al saquinavir non è stato stabilito.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e biodisponibilità negli adulti: non è stata valutata la biodisponibilità assoluta di saquinavir somministrato come Fortovase. In pazienti affetti da HIV che assumevano dosi multiple di Fortovase (400-1200 mg tre volte al giomo) è stato osservato un aumento più che dose-proporzionale delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir.

In pazienti con infezione da HIV, Fortovase o Invirase in combinazione con ritonavir alle dosi di 1000/100 mg due volte al giomo garantiscono una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore simile o maggiore di quella ottenuta con Fortovase alla dose di 1200 mg tre volte al giomo (vedere Tabella 3). La farmacocinetica di saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine.

Tabella 3: AUC, Cmax e Cmin medie (%CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi multiple di Invirase, Fortovase, Invirase/ritonavir e Fortovase/ritonavir

Trattamento N AUCτ (ng-h/ml) AUC0-24 (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Invirase 600 mg tre volte al giorno 10 866 (62) 2.598 197 (75) 75 (82)
Fortovase 1200 mg tre volte al giorno 31 7.249 (85) 21.747 2.181 (74) 216 (84)
Fortovase 1000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* 24 19.085 (13.943-26.124) 38.170 3.344 (2.478-4.513) 433 (301-622)
Invirase 1000 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno* 24 14.607 (10.218-20.882) 29.214 2.623 (1.894-3.631) 371 (245-561)

τ = intervallo tra le dosi, in particolare 8 ore per il dosaggio tre volte al giomo e 12 ore per il dosaggio due volte al giomo

Cmin = la concentrazione plasmatica osservata alla fine dell’intervallo tra le dosi

* risultati espressi come medie (95 % CI)

Livelli terapeutici efficaci in pazienti naïve al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 50 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ng*h/ml. Livelli terapeutici efficaci in pazienti già sottoposti in precedenza al trattamento sono associati ad una Cmin di circa 100 ng/ml e ad una AUC0-24 di circa 20.000 ng*h/ml.

Studiin vitro hanno mostrato che saquinavir è un substrato per la glicoproteina P (P-gp).

Effetti del cibo sull’assorbimento orale: Fortovase più ritonavir alla dose di 1000/100 mg due volte al giomo può essere assunto con un pasto moderato o consistente. Fortovase alla dose di 1200 mg tre volte al giomo deve essere preso con un pasto consistente.

In 6 pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir in combinazione con ritonavir alla dose di 1000/100 mg due volte al giomo, l’AUC0-12 di saquinavir al giomo 14 è stata pari a 18840 ngh/ml dopo una colazione normale (20 g di grassi) e 23440 ngh/ml dopo una colazione ad alto contenuto di grassi (45 g di grassi).

Quando Fortovase è impiegato come unico inibitore della proteasi, l’AUC media a 12 ore dalla singola somministrazione di una dose orale di 800 mg di Fortovase in volontari sani (n=12) è aumentata da 167 ng×h/ml (CV 45 %), in condizioni di digiuno, a 1120 ng×h/ml (CV 54 %) quando saquinavir è stato somministrato dopo un’abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di grassi; 961 kcal). L’effetto del cibo con Invirase è persistente fino a 2 ore. La AUC media a 12 ore dopo una dose singola di 1200 mg di Fortovase somministrata per via orale a volontari sani (n=12) è aumentata da 952 ng×h/ml (CV 83 %), dopo uno spuntino (21 g di proteine, 50 g di carboidrati, 28 g di grassi; 524 kcal), a 1388 ng×h/ml (CV 46 %) quando Fortovase è stato somministrato dopo abbondante colazione (45 g di proteine, 76 g di carboidrati, 55 g di grassi; 961 kcal).

I pazienti affetti da HIV trattati con Fortovase 1200 mg tre volte al giomo, con la raccomandazione di assumere Fortovase dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno presentato valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa due volte quelli osservati in volontari sani trattati con lo stesso regime. I valori dell’AUC sono stati di 4159 e 8839 ng×h/ml mentre i valori di Cmax sono stati di 1420 e 2477 ng/ml rispettivamente per i volontari sani e per i pazienti.

Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39 %). E’ stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97 % fino ad una concentrazione di 30 mcg/ml. In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giomo, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.

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Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir è mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per più del 90 % del metabolismo epatico. Sulla base di studiin vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato in diversi composti inattivi mono e di-idrossilati.

Con metodi di equilibrio di massa nei quali 14C-saquinavir è stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l’88 % e l’1 % della radioattività somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. Il 13 % di saquinavir circolante nel plasma è presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente come metaboliti. Dopo somministrazione endovena, il 66 % di saquinavir circolante è presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio. Gli esperimentiin vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2 mcg/ml.

La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n=8).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell’uomo alle dosi consigliate.

Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell’opportunità) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicità.

Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti (dose massima 1000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2500 mg/kg/die). Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60 % di quelle ottenute nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Fortovase, formulazione in capsule molli di saquinavir, o equivalenti ad esse.

Tossicità nella riproduzione: (vedere sezione 4.6). La fertilità e la capacità riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata.

Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità per esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche materne).

Studi nei ratti hanno indicato che l’esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all’allattamento per concentrazioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell’uomo alla dose raccomandata non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula: mono e digliceridi a media catena, povidone, a-tocoferolo.

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo, ossido di ferro rosso e giallo (E172), biossido di titanio (E171) e rivestimento lubrificante di trigliceridi a catena media e 3-sn-fosfatidilcolina.

Inchiostro per la stampa: carminio (E120), cloruro di alluminio, idrossido di sodio, ipromelloso, glicole propilenico.

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (in frigorifero) nel contenitore originale chiuso.

Il paziente può conservare il farmaco a temperatura uguale o inferiore ai 25 °C fino a 3 mesi. Per avere la certezza di non usare il prodotto oltre questo periodo, indicare nell’apposito spazio sull’etichetta del flacone la data del primo giomo di conservazione a temperatura ambiente.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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Contenitore: flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite di plastica, contenenti 180 capsule di Fortovase. Confezioni da un flacone (180 capsule) o da tre flaconi (540 capsule).

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non pertinente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire, AL7 3AY

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/98/075/001

A.I.C. N. 034518011

EU/1/98/075/002

A.I.C. N. 034518023

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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20 agosto 1998 / 8 settembre 2003

 

10.0 Data di revisione del testo

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Settembre 2004

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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