Fragmin (Dalteparina Sodica): sicurezza e modo d’azione
Fragmin (Dalteparina Sodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Profilassi delle trombosi venose profonde in chirurgia generale ed in chirurgia ortopedica.
Profilassi della coagulazione extracorporea nell’emodialisi e nell’emofiltrazione fino alle 4 ore di durata. Trattamento della trombosi venosa profonda acuta.
Prevenzione della ricorrenza del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici
Malattia coronarica instabile quale l’angina instabile e l’infarto miocardico non Q in associazione ad acido acetilsalicilico.
Fragmin: come funziona?
Ma come funziona Fragmin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fragmin
Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici, Eparinici – ATC: B01AB04
FRAGMIN è un agente antitrombotico. Esso contiene Dalteparina sale sodico, una miscela di polisaccaridi (frammenti di eparina) a basso peso molecolare (5000 Daltons).
L’effetto antitrombotico di FRAGMIN è dovuto alla capacità di potenziare l’inibizione di alcuni fattori della coagulazione da parte dell’antitrombina III (ATIII). FRAGMIN similmente all’eparina non frazionata, si lega all’ATIII con un’alta affinità di legame. Tale legame determina un cambiamento nella conformazione dell’ATIII e, pertanto, la nuova struttura favorisce l’interazione con i fattori della coagulazione attivati ed un conseguente incremento della reazione di inibizione.
E’ noto che tale potenziamento dipende dal peso molecolare del polisaccaride. L’inibizione della trombina ed il prolungamento del tempo di protrombina parziale (PTT) richiedono polisaccaridi con un peso molecolare di almeno 5000. L’inibizione del fattore X da parte dell’ATIII è assai incrementata anche da polisaccaridi con un peso molecolare inferiore a 5000. Pertanto, FRAGMIN ha una maggiore capacità di potenziare l’inibizione del fattore X attivato che di prolungare i PTT.
Le attività specifiche di FRAGMIN sono dell’ordine di 160 UI anti-Xa/mg e di 60 UI/mg nel test APTT, con un rapporto tra queste due attività anticoagulanti di circa 2,6. Lo stesso rapporto è invece circa unitario per l’eparina non frazionata.
In paragone all’eparina non frazionata, FRAGMIN è caratterizzato da una più elevata attività anti-fattore Xa e da una più bassa attività anti-fattore IIa. Anche l’inibizione dei fattori IXa e XIa da parte di FRAGMIN è inferiore a quella dell’eparina non frazionata.
Lo studio CLOT (Randomized
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ral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous
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homboembolism) è uno studio multicentrico, controllato, randomizzato, in aperto che ha messo a confronto il trattamento a lungo termine con dalteparina e la terapia standard a base di anticoagulanti orali in 676 pazienti oncologici affetti da tromoembolismo venoso sintomatico (VTE), trombosi venosa profonda (DVT) e/o embolia polmonare (PE).
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento:
dalteparina 200 UI/kg/die sottocute per 1 mese, seguita da dalteparina 150 UI/kg/die sottocute per i successivi 5 mesi.
dalteparina 200 UI/kg/die sottocute per 5-7 giorni (massima dose 18.000 UI/die), seguita da un anticoagulante orale per 6 mesi, con INR (International Normalised Ratio) compreso tra 2-3.
I pazienti arruolati nello studio presentavano tumori del tratto gastrointestinale e del pancreas (23,7%), tumori genitourinari (prostata, testicoli, cervice, utero, ovaie e vescica) (21,5%), tumore della mammella (16,0%), tumore del polmone (13,3%). Il 10,4% dei pazienti era affetto da tumori ematologici e il 75,1% dei pazienti presentavano una malattia metastatica.
Il 70% circa dei pazienti era affetto da trombosi venosa profonda e il restante 30% da embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda.
L’endpoint primario era rappresentato dal tempo alla prima recidiva di tromboembolia venosa sintomatica (trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare) durante i sei mesi di trattamento.
In 27 pazienti su 338 (8%) trattati con dalteparina e in 53 pazienti su 336 (15,7%) nel gruppo in trattamento con terapia anticoagulante orale (TAO) sono state osservate recidive di tromboembolia venosa. I risultati hanno dimostrato una diminuzione significativa del rischio di recidive di tromboembolia venosa pari al 52% nel gruppo trattato con dalteparina nei sei mesi di trattamento (RR= 0,48 – 95% IC [0,30-0,77], p=0,002).
Nel gruppo trattato con dalteparina, 19 pazienti (5,6%) hanno riportato almeno un episodio di sanguinamento maggiore rispetto ai 12 pazienti (3,6%) del gruppo trattato con TAO. La probabilità cumulativa che un evento di sanguinamento maggiore si verifichi nei sei mesi di trattamento è stata rispettivamente pari al 6% e 4%..
Non ci sono state differenze significative per la mortalità tra i due gruppi a 6 e 12 mesi (131 vs 137 e 188 vs 192 rispettivamente nel gruppo dalteparina e nel gruppo trattato con terapia anticoagulante orale).
Nello studio PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), internazionale multicentrico, controllato e randomizzato, è stato confrontato l’effetto tromboprofilattico di dalteparina 5.000 UI una volta al giorno con eparina non frazionata (UFH) 5.000 UI due volte al giorno in 3746 pazienti in condizioni critiche mediche (76%) e chirurgiche, ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI) per almeno 3 giorni. L’obiettivo primario dello studio è stato la valutazione della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale della gamba, accertata attraverso l’ecografia con compressione. Il trattamento con il farmaco in studio è stato consentito per la durata del ricovero in UTI. La durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di 7 giorni (gamma interquartile, da 4 a 12).
Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza della TVP prossimale della gamba fra i due gruppi (5,1% nel gruppo dalteparina vs 5,8% nel gruppo UFH, hazard ratio 0,92; 95% IC, 0,68 a 1,23; P=0,57). L’embolia polmonare (endpoint secondario) è stata registrata in un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con dalteparina rispetto a quelli trattati con UHF (1,3% vs 2,3%; hazard ratio 0,51; 95% IC, da 0,30 a 0,88; P=0,01).
Non vi sono state differenze significative tra i due gruppi nell’incidenza di eventi emorragici maggiori (5,5% vs 5,6%; hazard ratio, 1,00; 95% IC, da 0,75 a 1,34; P = 0,98), di trombocitopenia indotta da eparina ( 0,3% vs
0,6% %; hazard ratio, 0,47; 95% IC, da 0,16 a 1,35; P = 0,16) o di decessi in ospedale (22,1% vs 24,5%;
hazard ratio, 0,92; 95% CI, da 0,80 a 1,05; P = 0,21). Popolazione pediatrica
Le informazioni sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso di dalteparina nei pazienti pediatrici sono limitate. L’utilizzo di dalteparina nei pazienti pediatrici necessita il monitoraggio dei livelli anti-Xa.
Il più ampio studio prospettico ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la relazione dose-dipendente dell’attività plasmatica anti-Xa di dalteparina nella profilassi e nella terapia della trombosi venosa e arteriosa in 48 pazienti pediatrici (Nohe et al, 1999).
Nohe et al (1999) Study Demographics and Trial Design
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Disegno dello studio |
Pazienti | Diagnosi |
Indicazione, dosaggio di Fragmin, livelli anti-Xa, durata di somministrazione |
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Studio monocentrico, studio in aperto; (n = 48) |
età: 31 settimane prima dei 18 anni sesso: 32 uomini, 16 donne |
Trombosi venosa o arteriosa; embolia polmonare, ipertensione polmonare primaria |
profilassi: (n = 10)
95 ± 52 anti- Xa IU/kg sc qd; |
Terapia primaria: (n = 25) 129 ± 43 anti- Xa UI/kg sc qd; da 0,4 a 1,0 UI/mL |
Terapia secondaria: (n = 13) 129 ± 43 anti-Xa UI/kg sc qd; da 0,4 a 1,0 UI/mL 3-6 mesi |
| 3-6 mesi | |||||
| 3-6 mesi | |||||
In questo studio non si è verificato alcun evento tromboembolico nei 10 pazienti a cui sono stati somministrati dosaggi profilattici di dalteparina. Nei 23 pazienti a cui sono stati somministrati dosaggi terapeutici in terapia primaria della trombosi arteriosa e venosa, si è verificata una completa ricanalizzazione in 7 pazienti su 23 (30%), ricanalizzazione parziale in 7 pazienti su 23 (30%) e nessuna
ricanalizzazione in 9 pazienti su 23 (40%).
In 8 pazienti a cui è stata somministrata dalteparina per terapia antitrombotica secondaria a seguito di trombo lisi di successo, la ricanalizzazione è stata mantenuta o migliorata.
In 5 pazienti che hanno ricevuto dalteparina per terapia secondaria a seguito di insuccesso della trombolisi, non è stata notata alcuna ricanalizzazione.
In 2 su 48 bambini (4%), si sono verificati sanguinamenti minori risoltisi con la riduzione della dose. La conta piastrinica dei pazienti ha presentato variazioni fra 37.000/?l e 574.00/?l. Gli autori hanno attribuito i valori della piastrinemia inferiori alla norma alla terapia immunosoppressiva. Non sono state riscontrate riduzioni della conta piastrinica ? 50% del valore iniziale, indicative per trombocitopenia di tipo 2 indotta dall’eparina (HIT 2).
Sia per il gruppo terapia che per il gruppo profilassi, le dosi di dalteparina (anti-Xa UI/kg) necessarie per raggiungere i livelli richiesti di attività anti-Xa (UI/ml) risultano inversamente collegate all’età (r2 = 0,64, P
= 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013). L’ottenimento dell’effetto anticoagulante con dosi aggiustate in base al peso corporeo risulta meno prevedibile nei bambini rispetto agli adulti, presumibilmente per l’alterazione del legame con le proteine plasmatiche (vedere paragrafo 5.2).
Fragmin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fragmin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fragmin
Dagli studi di farmacocinetica è risultato che, dopo somministrazione s.c. i livelli di picco vengono raggiunti in 3-4 ore.
L’emivita biologica è di circa 4 ore e livelli di attività anti-fattore Xa risultano ancora misurabili dopo 24 ore. La biodisponibilità è del 90% e non è sostanzialmente legata alla dose.
FRAGMIN, pertanto, presenta i seguenti vantaggi nei confronti dell’eparina: durata d’azione più prolungata; maggiore biodisponibilità dopo somministrazione per via sottocutanea; minor numero di somministrazioni giornaliere; minori effetti proaggreganti sulle piastrine.
Popolazione pediatrica
I neonati di età compresa tra meno di 2 mesi e 3 mesi o di peso inferiore ai 5 kg necessitano una quantità maggiore di eparina a basso peso molecolare per kg probabilmente come conseguenza del loro più ampio volume di distribuzione. Le spiegazioni alternative per l’aumento del fabbisogno di eparina a basso peso molecolare per peso corporeo in bambini piccoli includono l’alterazione della farmacocinetica dell’eparina e/o la diminuzione dell’espressione dell’attività anticoagulante dell’eparina nei bambini a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di antitrombina.
Fragmin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fragmin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fragmin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fragmin: dati sulla sicurezza
Gli studi tossicologici hanno evidenziato che FRAGMIN possiede un ampio margine di sicurezza non essendosi rivelato tossico nei confronti dei vari organi e sistemi; non ha inoltre dimostrato di possedere effetti sulla funzione riproduttiva ed è risultato privo di attività mutagena.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fragmin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fragmin
Fragmin: interazioni
La somministrazione di terapie concomitanti con effetti sulla funzione emostatica, quali inibitori della funzione piastrinica, antinfiammatori non steroidei, antagonisti dei recettori della glicoproteina IIb/IIIa, antagonisti della vitamina K, trombolitici e destrano può aumentare il rischio emorragico di dalteparina.
FRAGMIN va somministrato con particolare cautela nei pazienti con insufficienza renale in terapia concomitante con FANS o alte dosi di ASA poichè FANS e ASA a dosi analgesiche/anti-infiammatorie riducono la produzione di prostaglandine vasodilatatorie e conseguentemente il filtrato glomerulare e la secrezione renale.
Comunque, se non ci sono specifiche controindicazioni, i pazienti con malattia coronarica instabile (angina instabile e infarto non Q) possono essere trattati con basse dosi di acido acetilsalicilico.
Come le altre eparine, FRAGMIN può manifestare delle interazioni con: nitroglicerina, alte dosi di penicillina, sulfinpirazone, probenecid, acido etacrinico, agenti citostatici, chinino, antistaminici, digitalici, tetracicline, fumo di tabacco e acido ascorbico.
Associazioni sconsigliate
Acido acetilsalicilico ed altri salicilati (per via generale)
Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da salicilati). Utilizzare altre sostanze con effetto antalgico o antipiretico. Comunque, se non ci sono specifiche controindicazioni, i pazienti con malattia coronarica instabile (angina instabile e infarto non Q) possono essere trattati con basse dosi di acido acetilsalicilico.
Antinfiammatori non steroidei (per via generale)
Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei). Se non è possibile evitare l’associazione, istituire un’attenta sorveglianza clinica e biologica.
Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina). E’ sconsigliata l’associazione con forti dosi di eparina. L’associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un’attenta sorveglianza clinica e biologica.
Antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, indobufene, sulfinpirazone, ecc.): aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).
Associazioni che necessitano di precauzioni d’uso
Anticoagulanti orali
Potenziamento dell’azione anticoagulante. L’eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina. Al momento della sostituzione dell’eparina con gli anticoagulanti orali:
rinforzare la sorveglianza clinica;
per controllare l’effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile all’eparina.
Glucocorticoidi (via generale)
Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità vascolare), a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni. L’associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica.
Destrano (via parenterale)
Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica).
Adattare la posologia dell’eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il valore di riferimento, durante l’associazione e dopo la sospensione di destrano.
Fragmin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fragmin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
FRAGMIN non altera la capacità di guidare veicoli.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco