Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Genvoya è indicato per il trattamento dell’infezione del virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) senza alcuna mutazione nota associata con la resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, a emtricitabina o a tenofovir nei seguenti casi:
in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg;
in bambini di età pari o superiore a 6 anni, con peso corporeo di almeno 25 kg, per i quali i regimi alternativi non sono indicati a causa della tossicità.
Vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.
Genvoya: come funziona?
Ma come funziona Genvoya? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Genvoya
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR18.
Meccanismo d’azione
Elvitegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi dell’HIV-1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). L’integrasi è un enzima codificato dall’HIV-1 necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) dell’HIV-1 nel DNA genomico dell’ospite, bloccando la formazione del provirus HIV-1 e la propagazione dell’infezione virale.
Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo sintetico nucleosidico della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfonoamidato di tenofovir (analogo della
2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir
nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Attività antivirale in vitro
Elvitegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide mostrano un’attività antivirale sinergica nelle colture cellulari. L’attività antivirale sinergica è stata mantenuta per elvitegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide in presenza di cobicistat.
L’attività antivirale di elvitegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1, è stata valutata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti del sangue periferico e i valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) sono stati compresi nell’intervallo 0,02-1,7 nM. Elvitegravir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei cladi A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,1 e 1,3 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (EC50 di
0,53 nM).
Cobicistat non possiede un’attività antivirale rilevabile nei confronti dell’HIV e non antagonizza l’effetto antivirale di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.
L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori EC50
per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei cladi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B, è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC50 per tenofovir alafenamide erano compresi nell’intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).
Resistenza
In vitro
La ridotta suscettibilità a elvitegravir è più comunemente associata alle mutazioni primarie dell’integrasi T66I, E92Q e Q148R. Le altre mutazioni dell’integrasi, osservate nella selezione di colture cellulari, comprendono H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K. Negli HIV-1 con le sostituzioni T66A/K, Q148H/K e N155H selezionate con raltegravir è stata evidenziata una resistenza crociata a elvitegravir.
Per cobicistat non è possibile dimostrare la resistenza in vitro, a causa della sua mancata attività antivirale.
Nella RT dell’HIV-1, la ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I.
Gli isolati di HIV-1, con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide, esprimono una mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, nella RT dell’HIV-1, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E. Gli isolati di HIV-1, con la mutazione K65R, presentano una ridotta suscettibilità ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.
In pazienti naïve al trattamento
In un’analisi combinata, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da pazienti naïve al trattamento con antiretrovirali che ricevevano Genvoya negli studi di fase 3
GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, con HIV-1 RNA ? 400 copie/ml al fallimento virologico confermato, alla 144 a settimana o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. Fino alla 144 a settimana, lo sviluppo di una o più mutazioni primarie, associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide, è stato osservato negli isolati HIV-1 di 12 pazienti su 22 con dati genotipici valutabili negli isolati accoppiati al basale e dopo fallimento del trattamento con Genvoya (12 pazienti su 866 [1,4%]) in confronto a 12 isolati su 20 dopo fallimento del trattamento nei pazienti con dati genotipici valutabili del gruppo di trattamento con E/C/F/TDF (12 pazienti su 867 [1,4%]). Negli isolati HIV-1 di 12 pazienti che hanno sviluppato resistenza nel gruppo Genvoya, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) nella RT e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) nell’integrasi. Negli isolati HIV-1 di 12 pazienti che hanno sviluppato resistenza nel gruppo E/C/F/TDF, le mutazioni emergenti sono state M184V/I
(n = 9), K65R/N (n = 4) e L210W (n = 1) nella RT e E92Q/V (n = 4) e Q148R (n = 2) e N155H/S
(n = 3) nell’integrasi. La maggior parte degli isolati HIV-1 dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza a elvitegravir ha sviluppato mutazioni associate a resistenza sia a emtricitabina, sia a elvitegravir.
All’analisi fenotipica dei pazienti inclusi nell’analisi della resistenza sulla popolazione finale,
pazienti su 22 (32%) avevano isolati di HIV-1 con ridotta suscettibilità a elvitegravir nel gruppo Genvoya, in confronto a 7 pazienti su 20 (35%) nel gruppo E/C/F/TDF, gli isolati di HIV-1 di
pazienti (36%) avevano una ridotta suscettibilità a emtricitabina nel gruppo Genvoya, in confronto agli isolati di HIV-1 di 7 pazienti (35%) nel gruppo E/C/F/TDF. Un paziente nel gruppo Genvoya (1 su 22 [4,5%]) e 2 pazienti nel gruppo E/C/F/TDF (2 su 20 [10%]) avevano una ridotta suscettibilità a tenofovir.
In pazienti con soppressione virologica
In uno studio clinico condotto su pazienti con soppressione virologica, provenienti da un regime contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil e un terzo medicinale (GS-US-292-0109, n = 959), sono stati individuati tre pazienti con resistenza emergente dell’HIV-1 verso Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) fino alla 96 a settimana.
In pazienti co-infetti da HIV e HBV
In uno studio clinico su pazienti con HIV virologicamente soppressi, co–infetti da epatite cronica B, che hanno ricevuto Genvoya per 48 settimane (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l’analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, nessuna sostituzione di aminoacidi associata alla resistenza ad alcuno dei componenti di Genvoya è stata identificata nell’HIV1 o nell’HBV.
Resistenza crociata in pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento o con soppressione virologica I virus resistenti a elvitegravir presentano una resistenza crociata di vario grado verso l’INSTI raltegravir, dipendente dal tipo e dal numero delle mutazioni. I virus che presentano le mutazioni
T66I/A mantengono la suscettibilità a raltegravir, mentre nella maggior parte degli altri modelli è stata osservata una ridotta suscettibilità a raltegravir. I virus che presentano mutazioni associate a resistenza a elvitegravir o raltegravir mantengono la suscettibilità a dolutegravir.
I virus resistenti a emtricitabina, con sostituzione M184V/I, presentano resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.
Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.
Dati clinici
Pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento
Negli studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 1:1 per ricevere Genvoya (n = 866), una volta al giorno, oppure elvitegravir 150 mg/cobicistat
150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867), una volta al giorno. L’età media era di 36 anni (intervallo 18-76) e i pazienti erano per l’85% di sesso maschile, 57% bianchi, 25% neri e il 10% asiatici. Il 19% dei pazienti era di origine ispanica/latina. L’HIV-1 RNA plasmatico medio al basale era di 4,5 log10
copie/ml (intervallo 1,3-7,0) e il 23% aveva un carico virale al basale > 100.000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ era, al basale, di 427 cellule/mm3 (intervallo 0-1.360) e il 13% aveva una conta delle cellule CD4+ < 200 cellule/mm3.
Genvoya ha dimostrato superiorità statistica nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/ml in confronto a E/C/F/TDF alla 144 a settimana. La differenza percentuale è stata del 4,2% (95% CI: da 0,6 a 7,8%). Gli esiti combinati del trattamento alla 48 a e 144 a settimana sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Esiti virologici combinati degli studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111 alla 48 a
e 144 a
settimanaa,b
| 48 a Settimana | 144 a Settimana | |||
|---|---|---|---|---|
| Genvoya (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | Genvoya (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | |
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml | 92% | 90% | 84% | 80% |
| Differenza di trattamento | 2,0% (95% CI: da -0,7% a 4,7%) | 4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%) | ||
| HIV-1 RNA ? 50 copie/mlc | 4% | 4% | 5% | 4% |
|
Nessun dato virologico alla
48 a o 144 a settimana |
4% | 6% | 11% | 16% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod |
1% | 2% | 1% | 3% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per altre ragioni e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mle |
2% | 4% | 9% | 11% |
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
1% | < 1% | 1% | 1% |
|
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per sottogruppo |
||||
|
Età < 50 anni ? 50 anni |
716/777 (92%) 84/89 (94%) |
680/753 (90%) 104/114 (91%) |
647/777 (83%) 82/89 (92%) |
602/753 (80%) 92/114 (81%) |
|
Sesso Maschile Femminile |
674/733 (92%) 126/133 (95%) |
673/740 (91%) 111/127 (87%) |
616/733 (84%) 113/133 (85%) |
603/740 (81%) 91/127 (72%) |
|
Razza Neri Non neri |
197/223 (88%) 603/643 (94%) |
177/213 (83%) 607/654 (93%) |
168/223 (75%) 561/643 (87%) |
152/213 (71%) 542/654 (83%) |
|
Carica virale al basale ? 100.000 copie/ml > 100.000 copie/ml |
629/670 (94%) 171/196 (87%) |
610/672 (91%) 174/195 (89%) |
567/670 (85%) 162/196 (83%) |
537/672 (80%) 157/195 (81%) |
|
Conta delle cellule CD4+ al basale < 200 cellule/mm3 ? 200 cellule/mm3 |
96/112 (86%) 703/753 (93%) |
104/117 (89%) 680/750 (91%) |
93/112 (83%) 635/753 (84%) |
94/117 (80%) 600/750 (80%) |
| HIV-1 RNA < 20 copie/ml | 84,4% | 84,0% | 81,1% | 75,8% |
| Differenza di trattamento | 0,4% (95% CI: da -3,0% a 3,8%) | 5,4% (95% CI: da 1,5% a 9,2%) | ||
E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
Finestra di osservazione alla 48 a settimana, tra i giorni 294 e 377 (inclusi); finestra di osservazione alla 144 a settimana, tra i giorni 966 e 1049 (inclusi).
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA al basale (? 100.000 copie/ml,
da > 100.000 copie/ml a ? 400.000 copie/ml o > 400.000 copie/ml), conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/?l, 50-199 cellule/?l o ? 200 cellule/?l) e area geografica (USA o altre).
Includeva i pazienti con ? 50 copie/ml nella finestra della 48 a o 144° settimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione per mancanza di efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ? 50 copie/ml.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal 1° giorno alla finestra di osservazione, se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, ad es., ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.
Nei pazienti trattati con Genvoya, l’aumento medio dal valore basale della conta delle cellule CD4+ è stato di 230 cellule/mm3 e di 211 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,024), alla 48 a settimana e di 326 cellule/mm3 nei pazienti trattati con Genvoya e 305 cellule/mm3 nei pazienti trattati con E/C/F/TDF (p = 0,06) alla 144 a settimana.
Pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica
Nello Studio GS-US-292-0109, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da efavirenz (EFV)/emtricitabina (FTC)/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) o E/C/F/TDF a Genvoya, sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto su adulti con soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml), infetti da HIV-1 (n = 1.436). I pazienti dovevano presentare, prima dell’arruolamento nello studio, una soppressione stabile (HIV-1 RNA < 50 copie/ml), con il regime al basale per almeno 6 mesi e virus HIV-1 senza mutazioni associate a resistenza verso uno qualsiasi dei componenti di Genvoya. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per passare a Genvoya al basale (n = 959), oppure per proseguire con il regime antiretrovirale basale (n = 477). I pazienti avevano un’età media di 41 anni (intervallo 21-77), l’89% erano di sesso maschile, il 67% erano bianchi e il 19% erano neri. La conta media delle cellule CD4+, al basale, era di 697 cellule/mm3 (intervallo 79-1.951). I pazienti sono stati stratificati sulla base del precedente regime di trattamento. Allo screening, il 42% dei pazienti riceveva FTC/tenofovir disoproxil più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir), il 32% dei pazienti riceveva E/C/F/TDF e il 26% dei pazienti riceveva EFV/FTC/tenofovir disoproxil.
Il passaggio da un regime a base di tenofovir disoproxil a Genvoya è stato superiore in termini di mantenimento di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, in confronto alla prosecuzione del regime basale (Tabella 4).
Tabella 4: Esiti virologici nello Studio GS-US-292-0109 alla 48aa e 96ab settimane
| 48 a Settimana | 96 a Settimana | |||
|---|---|---|---|---|
| Genvoya (n = 959) |
Regime basale (n = 477) |
Genvoya (n = 959) |
Regime basale (n = 477) |
|
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml | 97% | 93% | 93% | 89% |
| Differenza di trattamento |
4,1% (95% CI: da 1,6% a 6,7%, p < 0,001c) |
3,7% (95% CI: da 0,4% a 7,0%. p < 0,017c) |
||
| HIV-1 RNA ? 50 copie/mld | 1% | 1% | 2% | 2% |
|
Nessun dato virologico alla 48 a settimana /96 a settimana |
2% | 6% | 5% | 9% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoe |
1% | 1% | 1% | 3% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per altre ragioni e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mlf |
1% | 4% | 3% | 6% |
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
0% | < 1% | 1% | < 1% |
| 48 a Settimana | 96 a Settimana | |||
|---|---|---|---|---|
| Genvoya (n = 959) |
Regime basale (n = 477) |
Genvoya (n = 959) |
Regime basale (n = 477) |
|
|
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml per regime di trattamento precedente |
||||
| EFV/FTC/tenofovir disoproxil | 96% | 90% | 90% | 86% |
|
FTC/tenofovir disoproxil più atazanavir potenziato |
97% | 92% | 92% | 88% |
| E/C/F/TDF | 98% | 97% | 96% | 93% |
EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Finestra di osservazione alla 48 a settimana, tra i giorni 294 e 377 (inclusi).
Finestra di osservazione alla 96 a settimana, tra i giorni 630 e 713 (inclusi).
Il valore P nel test di superiorità per il confronto delle percentuali di successo virologico è stato stratificato dal test CMH per il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).
Includeva i pazienti con ? 50 copie/ml nella finestra alla 48 a settimana o alla 96 a settimana, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ? 50 copie/ml.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal 1° giorno alla finestra di osservazione, se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.
Pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata
Nello Studio GS-US-292-0112, l’efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in uno studio clinico, in aperto, condotto su 242 pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata (eGFRCG: 30-69 ml/min). I pazienti presentavano soppressione virologica (HIV-1 RNA
< 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio a Genvoya. L’età media era di 58 anni (intervallo 24-82) e 63 pazienti (26%) avevano un’età ? 65 anni. I pazienti erano per il 79% di sesso maschile, il 63% bianchi, il 18% neri e il 14% asiatici. Il 13% dei pazienti era di origine ispanica/latina. Al basale, 80 pazienti (33%) avevano una eGFRCG < 50 ml/min e 162 pazienti avevano una eGFRCG ? 50 ml/min. Al basale, la eGFR mediana era di 56 ml/min. La conta media delle cellule CD4+, al basale, era di 664 cellule/mm
3
(intervallo 126-1.813).
Alla 144 a settimana, l’83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto HIV-1 RNA < 50 copie/ml dopo il passaggio a Genvoya.
L’efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS US 292 1825) condotto su 55 pazienti adulti con infezione da HIV 1 e malattia renale in stadio terminale (eGFRCG < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio a Genvoya. I pazienti erano virologicamente soppressi (HIV 1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio.
L’età media era di 48 anni (intervallo: 23 64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l’82% neri e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latina. La conta media di cellule CD4+ al basale era di 545 cellule/mm3 (intervallo: 205 1473). Alla 48ª settimana, l’81,8% dei pazienti (45 su 55) ha mantenuto un HIV 1 RNA <50 copie/ml dopo il passaggio a Genvoya. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei parametri lipidici a digiuno nei pazienti che hanno effettuato il passaggio a Genvoya.
Pazienti co-infetti da HIV e HBV
Nello Studio GS-US-292-1249, in aperto, l’efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in pazienti adulti co–infetti da HIV-1 ed epatite cronica B. Sessantanove dei 72 pazienti erano sottoposti a precedente terapia antiretrovirale contenente tenofovir disoproxil. All’inizio del trattamento con Genvoya, i 72 pazienti presentavano soppressione virologica dell’HIV (HIV1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi con o senza soppressione di HBV DNA e una funzionalità epatica compensata. L’età media era di 50 anni (intervallo: 28-67), il 92% dei pazienti era di sesso maschile, il 69% bianchi, il
18% neri e il 10% asiatici. La conta media di cellule CD4+, al basale, era di 636 cellule/mm3 (intervallo: 263-1498). L’86% dei pazienti (62/72) presentava una soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA <29 UI/ml) e il 42% (30/72), al basale, era HBeAg positivo.
Dei pazienti che, al basale, erano HBeAg positivi, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti–HBe alla 48 a settimana. Dei pazienti che, al basale, erano HBsAg positivi, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti–HBs alla 48° settimana.
Dopo il passaggio a Genvoya, alla 48 a settimana, il 92% dei pazienti (66/72) ha mantenuto livelli di HIV1 RNA <50 copie/ml. La variazione media dal basale, nella conta di cellule CD4+ alla 48 a settimana, era di –2 cellule/mm3. Utilizzando l’analisi missing = failure, alla 48 a settimana il 92% (66/67) dei pazienti presentava livelli di HBV DNA <29 UI/ml. Dei 62 pazienti che, al basale presentavano una soppressione virologica, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che, al basale, non presentavano una soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA ? 29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti.
Sono disponibili dati clinici limitati sull’utilizzo di Genvoya in pazienti co–infetti da HIV/HBV che sono naïve al trattamento.
Variazioni nelle misurazioni della densità minerale ossea
Negli studi su pazienti naïve al trattamento, Genvoya è stato associato a minori riduzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD), rispetto a E/C/F/TDF, misurata mediante analisi DXA dell’anca (variazione media: ?0,8%, rispetto a ?3,4%, p < 0,001) e della colonna lombare (variazione media: ?0,9% rispetto a ?3,0%, p < 0,001) dopo 144 settimane di trattamento.
Sono stati osservati miglioramenti della BMD alla 96 a settimana, dopo il passaggio a Genvoya da un regime contenente tenofovir disoproxil rispetto al mantenimento del regime contenente tenofovir disoproxil.
Variazioni delle misurazioni della funzione renale
Negli studi su pazienti naïve al trattamento, Genvoya è stato associato a un minore impatto sui parametri di sicurezza renali (misurati dopo 144 settimane di trattamento mediante la velocità stimata di filtrazione glomerulare in base al metodo di Cockcroft-Gault e il rapporto tra proteine e creatinina nelle urine e dopo 96 settimane di trattamento mediante il rapporto tra albumina e creatinina nelle urine), rispetto a E/C/F/TDF (vedere anche paragrafo 4.4). Nelle 144 settimane di trattamento nessun soggetto ha interrotto l’assunzione di Genvoya a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento rispetto a 12 soggetti che hanno interrotto l’assunzione di E/C/F/TDF (p < 0,001).
Nei pazienti passati a Genvoya è stato mantenuto un miglioramento del profilo di sicurezza renale fino alla 96 a settimana, rispetto a quelli che hanno proseguito con il regime contenente tenofovir disoproxil.
Popolazione pediatrica
Studio GS-US-292-0106
Nello Studio GS-US-292-0106, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di Genvoya sono state valutate in uno studio in aperto, condotto sia su adolescenti infetti da HIV-1, naïve al trattamento, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo ? 35 kg (n=50) (Coorte 1), sia su pazienti pediatrici virologicamente soppressi, di età compresa tra 8 e < 12 anni e con peso corporeo > 25 kg (n=23) (Coorte 2).
I pazienti nella Coorte 1 avevano un’età media di 15 anni (intervallo da 12 a 17) ed erano per il 44% di sesso maschile, il 12% asiatici e l’88% neri. Al basale, l’HIV-1 RNA plasmatico medio era di
4,6 log10 copie/ml, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm3 (intervallo: da 95 a 1.110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: da 7 a 45%). Complessivamente, al basale, il 22% aveva un HIV-1 RNA plasmatico > 100.000 copie/ml.
Alla 48 a settimana, negli adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento, la percentuale di risposta virologica a Genvoya era simile alle percentuali di risposta riscontrate in studi condotti con adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. Nei pazienti trattati con Genvoya, il 92% (46/50) ha raggiunto livelli di HIV-1 RNA < 50 copie/ml. L’aumento medio, dal valore basale, della conta delle cellule CD4+, alla 48 a settimana, era di 224 cellule/mm3. Tre pazienti presentavano fallimento virologico alla 48 a settimana ; non è stata rilevata una resistenza virologica a Genvoya.
I pazienti nella Coorte 2 avevano un’età media di 10 anni (intervallo da 8 a 11) e un peso corporeo medio, al basale di 32 kg (intervallo da 26 a 58); il 39% di essi erano maschi, il 13% asiatici e il 78% neri. Al basale, la conta mediana di cellule CD4+ era di 969 cellule/mm3 (intervallo da 603 a 1421) mentre la percentuale mediana di CD4+ era del 39% (intervallo da 30 a 51%).
Dopo il passaggio a Genvoya, il 100% (23/23) dei pazienti nella Coorte 2 ha mantenuto la soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) alla 48 a settimana. La variazione media dal basale, nella conta di cellule CD4+, e la relativa percentuale alla 48 a settimana, erano pari rispettivamente
a -90 cellule/mm3 e a -1,3%. Nessun paziente è risultato idoneo per l’analisi della resistenza alla 48 a
settimana.
Studio GS-US-292-1515
Nello Studio GS-US-292-1515, l’efficacia e la sicurezza di Genvoya sono state valutate in uno studio, in aperto, in pazienti adolescenti virologicamente soppressi con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni, con un peso ? 35 kg (n = 50).
I pazienti partecipanti allo studio avevano un’età mediana di 15 anni (intervallo: da 12 a 17 anni), il 64% era di sesso femminile e il 98% era nero. Al basale, la conta delle cellule CD4+ mediana era di 742 cellule/mm3 (intervallo: da 255 a 1246) e la CD4+% mediana era del 34% (intervallo: dal 21 al 53%).
Dopo il passaggio a Genvoya, il 90% (45/50) dei pazienti ha mantenuto la soppressione (HIV-1 RNA
< 50 copie/mL) alla 48 a settimana. La variazione media dal valore basale nella conta di cellule CD4+ e la relativa percentuale alla 48 a settimana erano pari, rispettivamente, a -43 cellule/mm3 e -0,1%.
Cinque pazienti presentavano fallimento virologico alla fine dello studio; non è stata rilevata alcuna resistenza fenotipica o genotipica.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Genvoya in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nell’uomo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Genvoya: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Genvoya, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Genvoya
Assorbimento
In pazienti infetti da HIV-1, dopo somministrazione orale con il cibo, il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato circa 4 ore dopo la dose per elvitegravir, 3 ore dopo la dose per cobicistat, 3 ore dopo la dose per emtricitabina e 1 ora dopo la dose per tenofovir alafenamide. La Cmax, AUCtau, e Ctrough media, allo stato stazionario (media ± DS), in pazienti infetti da HIV-1, sono state, rispettivamente, 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml per elvitegravir, con un quoziente inibitorio di ~10 (rapporto Ctrough: IC95 aggiustata per il legame proteico del virus HIV-1 ceppo selvatico/wild-type). Le corrispondenti Cmax, AUCtau, e Ctrough medie allo stato stazionario (media ± DS) sono state 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml per cobicistat,
1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e 0,14 ± 0,25 µg/ml per emtricitabina. Allo stato stazionario, la Cmax e l’AUCtau medie, per tenofovir alafenamide, sono state, rispettivamente, 0,16 ± 0,08 µg/ml e
0,21 ± 0,15 µg•h/ml.
Per elvitegravir, Cmax e AUC sono aumentate, rispetto al digiuno, del 22% e 36% con un pasto leggero e del 56% e 91% con un pasto ricco di grassi,. L’esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un
pasto leggero e, nonostante una modesta riduzione del 24% e 18%, rispettivamente, di Cmax e AUC con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze del suo effetto di potenziamento farmacologico su elvitegravir. L’esposizione a emtricitabina è rimasta inalterata dopo un pasto leggero o ricco di grassi. Rispetto al digiuno, la somministrazione di Genvoya con un pasto leggero (~400 kcal, 20% di lipidi) o con un pasto ricco di grassi (~800 kcal, 50% di lipidi) non ha modificato l’esposizione complessiva a tenofovir alafenamide in misura clinicamente significativa (AUC maggiore del 15% e 18% circa, rispettivamente, con un pasto leggero o con un pasto ricco di grassi, rispetto al digiuno).
Distribuzione
Elvitegravir è legato per il 98-99% alle proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 ng/ml e 1,6 µg/ml. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato 1,37.
Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato pari a 2.
In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nell’ intervallo 0,02-200 µg/ml. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~ 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~ 4,0.
In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 ?g/ml. Ex vivo, in campioni prelevati durante studi clinici, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane è stato approssimativamente dell’80%.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione di [14C]emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine
(~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.
Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e, negli epatociti, dalla carbossilesterasi-1. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato nel metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, in Genvoya, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir
inferiori più del 90% nel plasma in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) in E/C/F/TDF.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale di [14C]elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose è stato recuperato nelle feci: questo dato è compatibile con l’escrezione epatobiliare di elvitegravir; il 6,7% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir, dopo somministrazione di E/C/F/TDF, è circa 12,9 ore.
In seguito a somministrazione orale di [14C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di E/C/F/TDF è circa 3,5 ore e la relativa esposizione a cobicistat ha indotto una concentrazione di valle del farmaco (Ctrough
) di elvitegravir circa 10 volte superiori alla IC95
aggiustata per il legame proteico per il virus HIV-1 ceppo nativo (wild-type).
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.
L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo attraverso i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età, sesso ed etnia
Per elvitegravir potenziato con cobicistat, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all’etnia.
L’esposizione a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir e tenofovir alafenamide, ottenuta in 24 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, che ricevevano Genvoya nello Studio GS-US-292-0106, è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti naïve al trattamento, dopo somministrazione di Genvoya (Tabella 5).
Tabella 5: Farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir e tenofovir alafenamide, in adolescenti e adulti naïve al trattamento antiretrovirale
|
Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, ? 35 kg |
Adulti | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Genvoya | Genvoya | |||||||||
| EVGa | COBIa | FTCa | TAFb | TFVb | EVGe | COBIe | FTCe | TAFf | TFVf | |
| AUCtau (ng•h/ml) |
23.840,1 (25,5) |
8.240,8 (36,1)b |
14.424,4 (23,9) |
242,8c (57,8) |
275,8 (18,4) |
22.797,0 (34,7) |
9.459,1 (33,9) |
11.714,1 (16,6) |
206,4 (71,8) |
292,6 (27,4) |
| Cmax (ng/ml) |
2.229,6 (19,2) |
1.202,4 (35,0) |
2.265,0 (22,5) |
121,7 (46,2) |
14,6 (20,0) |
2.113,1 (33,7) |
1.450,3 (28,4) |
2.056,3 (20,2) |
162,2 (51,1) |
15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/ml) |
300,8 (81,0) |
25,0 (180,0)d |
102,4 (38,9)b |
N/A |
10,0 (19,6) |
287,3 (61,7) |
20,6 (85,2) |
95,2 (46,7) |
N/A |
10,6 (28,5) |
EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide fumarato; TFV = tenofovir N/A = non pertinente
I dati sono presentati come media (%CV). a n = 24 adolescenti
b n = 23 adolescenti c AUClast
d n = 15 adolescenti e n = 19 adulti
f n = 539 (TAF) o 841 (TFV) adulti
Le esposizioni medie a elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir, e tenofovir alafenamide, raggiunte nei pazienti pediatrici di età compresa tra 8 e < 12 anni (> 25 kg; n=23), che avevano ricevuto Genvoya nello studio GS-US-292-0106, erano superiori (dal 20 all’80%) rispetto alle esposizioni medie raggiunte negli adulti (Tabella 6).
Tabella 6: Farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir e tenofovir alafenamide, in pazienti adulti e pediatrici virologicamente soppressi.
|
Pazienti pediatrici di età compresa tra 8 e < 12 anni, > 25 kg |
Adulti | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Genvoya | Genvoya | |||||||||
| EVGa | COBIa | FTCa | TAFa | TFVa | EVGe | COBIe | FTCe | TAFf | TFVf | |
| AUCtau (ng•h/ml) |
33.813,9 (57,8)b |
15.890,7 (51,7)c |
20.629,2 (18,9)b |
332,9d (44,8) |
440,2 (20,9) |
22.797,0 (34,7) |
9.459,1 (33,9) |
11.714,1 (16,6) |
206,4 (71,8) |
292,6 (27,4) |
| Cmax (ng/ml) |
3.055,2 (38,7) |
2.079,4 (46,7) |
3.397,4 (27,0) |
313,3 (61,2) |
26,1 (20,8) |
2.113,1 (33,7) |
1.450,3 (28,4) |
2.056,3 (20,2) |
162,2 (51,1) |
15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/ml) |
370,0 (118,5) |
96,0 (168,7) |
114,9 (24,1) |
N/A |
15,1 (24,9) |
287,3 (61,7) |
20,6 (85,2) |
95,2 (46,7) |
N/A |
10,6 (28,5) |
EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide fumarato; TFV = tenofovir N/A = non applicabile
Dati presentati come media (%CV). a n = 23 pazienti pediatrici;
b n = 22 pazienti pediatrici c n = 20 pazienti pediatrici d AUClast
n = 19 adulti
n = 539 (TAF) o 841 (TFV) adulti
Compromissione renale
In studi di fase 1 condotti, rispettivamente, con elvitegravir potenziato con cobicistat o con tenofovir alafenamide, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, tenofovir alafenamide o tenofovir tra soggetti sani e pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata > 15 ml/min e < 30 ml/min). In uno studio separato di fase 1 condotto con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg•h/ml). La sicurezza di Genvoya non è stata stabilita nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata ? 15 ml/min e < 30 ml/min).
Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con malattia renale in stadio terminale
(CrCl stimata < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica che avevano ricevuto Genvoya nello studio GS-US-292-1825 erano significativamente superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat o tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto Genvoya (vedere paragrafo 4.8).
Non sono disponibili dati farmacocinetici su elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide in pazienti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita in questi pazienti.
Compromissione epatica
Sia elvitegravir che cobicistat sono principalmente metabolizzati ed eliminati per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con elvitegravir potenziato con cobicistat, è stato condotto in pazienti non infetti da HIV-1, con moderata compromissione epatica (Child-Pugh classe B). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i pazienti con moderata compromissione epatica e soggetti con funzionalità epatica normale. Non è stato studiato l’effetto della compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat.
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir. Nei pazienti con compromissione epatica grave, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale. Quando corrette per il legame con le proteine, le concentrazioni plasmatiche non legate (libere) di tenofovir alafenamide nella compromissione epatica grave e nella funzionalità epatica normale sono risultate simili.
Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
In pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata interamente determinata. Dati limitati ottenuti dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (n = 24), indicano che la co-infezione con il virus dell’epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a elvitegravir potenziato.
Gravidanza e post-partum
| Confronto con i dati post- partum, n |
Cambiamento medio % dei parametri farmacocinetici di elvitegravira |
Cambiamento medio % dei parametri farmacocinetici di cobicistata |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC24 | Cmax | C24 | AUC24 | Cmax | C24 | |
| 2T/PP, n = 14 | ? 24%b | ? 8% | ? 81%b | ? 44%b | ? 28%b | ? 60%b |
| 3T/PP, n = 24 | ? 44%b | ? 28%b | ? 89%b | ? 59%b | ? 38%b | ? 76%b |
2T = secondo trimestre; 3T = terzo trimestre; PP = post-partum
confronti appaiati
P<0,10 rispetto ai dati post-partum
Genvoya: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Genvoya agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Genvoya è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Genvoya: dati sulla sicurezza
Elvitegravir è risultato negativo in un test di mutagenesi su batteri in vitro (test di Ames) e negativo in un test del micronucleo di ratto in vivo, a dosi massime di 2.000 mg/kg. Elvitegravir è stato negativo con attivazione metabolica, in un test di aberrazione cromosomica in vitro; tuttavia, senza attivazione è stata osservata una risposta equivoca.
Cobicistat non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità. Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni almeno 11 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die. In uno studio clinico condotto nell’uomo con 35 soggetti sani, gli
ecocardiogrammi effettuati al basale e dopo la somministrazione di 150 mg di cobicistat, una volta al giorno per almeno 15 giorni, non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative della funzione ventricolare sinistra.
Gli studi di tossicità riproduttiva effettuati con cobicistat su ratti e conigli, non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gestazione o fetali. Tuttavia, nei ratti sono stati osservati aumenti delle perdite postimpianto e riduzione del peso fetale, associati a una riduzione significativa del peso materno a 125 mg/kg/die.
I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.
Elvitegravir, cobicistat ed emtricitabina hanno mostrato un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.
Gli studi non clinici condotti con tenofovir alafenamide nel ratto e nel cane, hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi target di tossicità. Con esposizioni di tenofovir almeno quattro volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di Genvoya, la tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir, rispettivamente, circa 4 e
17 volte superiori, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Genvoya.
In test convenzionali di genotossicità, tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico.
Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo, dopo somministrazione di tenofovir alafenamide, rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e post-natale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale carcinogenico e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità riproduttiva effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e post-natale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Genvoya: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Genvoya
Genvoya: interazioni
Genvoya non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali (inclusi gli inibitori delle proteasi [PI] e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI]) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Genvoya non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV.
Elvitegravir
Cobicistat
Emtricitabina
Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La
co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.
Tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide è trasportato dalla gp-P e dalla BCRP. I medicinali che alterano notevolmente l’attività della gp-P e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide.
Terapie concomitanti controindicate
Altre interazioni
In vitro, cobicistat e tenofovir alafenamide non sono inibitori dell’UGT1A1 umano. Non è noto se cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide siano inibitori di altri enzimi UGT.
Le interazioni tra i componenti di Genvoya e i medicinali eventualmente somministrati in concomitanza sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione come “?”, nessuna variazione come “?”). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide), come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Genvoya.
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Genvoya e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antimicotici | ||
| Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)2 |
Elvitegravir: AUC: ? 48% Cmin: ? 67% Cmax: ? Le concentrazioni di ketoconazolo e/o cobicistat possono aumentare con la co-somministrazione di Genvoya. |
Se somministrato con Genvoya, la dose giornaliera massima di ketoconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Durante la co-somministrazione è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| Itraconazolo3 Voriconazolo3 Posaconazolo3 Fluconazolo |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. Le concentrazioni di itraconazolo, fluconazolo e posaconazolo possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat. |
Deve essere effettuato il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione con Genvoya. Se somministrato con Genvoya, la dose giornaliera massima di itraconazolo non deve superare 200 mg al giorno. |
| Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con Genvoya. | Si raccomanda la valutazione del rapporto beneficio/rischio per giustificare l’uso di voriconazolo con Genvoya. | |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| Antimicobatterici | ||
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Rifabutina (150 mg ogni due giorni)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
La co-somministrazione di Rifabutina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 25-O-desacetil-rifabutina AUC: ? 525% Cmin: ? 394% Cmax: ? 384% Elvitegravir: AUC: ? 21% Cmin: ? 67% Cmax: ? |
La co-somministrazione di Genvoya e rifabutina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, neutropenia e uveite incluse, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a desacetil-rifabutina. Non è stata studiata un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina. Va ricordato che una dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia. |
|
Cobicistat: AUC: ? Cmin: ? 66% Cmax: ? |
||
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| Medicinali anti-virus dell’epatite C | ||
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Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5 |
Ledipasvir: AUC: ? 79% Cmin: ? 93% Cmax: ? 65% Sofosbuvir: AUC: ? 47% Cmin: N/A Cmax: ? 28% |
In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di ledipasvir/sofosbuvir e Genvoya. |
|
Metabolita di sofosbuvir GS-566500: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? 48% Cmin: ? 66% Cmax: ? |
||
|
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? 46% Cmax: ? |
||
|
Cobicistat: AUC: ? 53% Cmin: ? 225% Cmax: ? |
||
|
Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
||
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/ Velpatasvir (100 mg una volta al giorno)/ Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ Cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ Tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5 |
Sofosbuvir: AUC: ? 37% Cmin: N/A Cmax: ? Metabolita di sofosbuvir GS- 331007: AUC: ? 48% Cmin: ? 58% Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir e Genvoya. |
|
Velpatasvir: AUC: ? 50% Cmin: ? 60% Cmax: ? 30% |
||
|
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Cobicistat: AUC: ? Cmin: ? 103% Cmax: ? |
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|
Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? 20% |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg una volta al giorno)7/ Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ Cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ Emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ Tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5 |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? 27% Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? 43% Cmin: N/A Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è giustificato alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e Genvoya. |
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Velpatasvir: AUC: ? Cmin: ? 46% Cmax: ? |
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Voxilaprevir: AUC: ? 171% Cmin: ? 350% Cmax: ? 92% |
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Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? 32% Cmax: ? |
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Cobicistat: AUC: ? 50% Cmin: ? 250% Cmax: ? |
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Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
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Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? 21% |
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| Antibiotici macrolidi | ||
| Claritromicina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione di Genvoya, le concentrazioni di claritromicina e/o cobicistat possono essere alterate. |
La somministrazione di claritromicina deve essere basata sulla CrCl del paziente, tenendo in considerazione l’effetto di cobicistat sulla CrCl e sulla creatinina sierica (vedere paragrafo 4.8). |
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Pazienti con CrCl superiore o pari a 60 ml/min: non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Pazienti con CrCl compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min: la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. |
||
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| Telitromicina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione di Genvoya, le concentrazioni di telitromicina e/o cobicistat possono essere alterate. |
Si consiglia il monitoraggio clinico durante la co-somministrazione di Genvoya. |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
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Carbamazepina (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
La co-somministrazione di Elvitegravir: AUC: ? 69% Cmin: ? 97% Cmax: ? 45% |
Carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir e cobicistat, il che potrebbe portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e allo sviluppo di resistenza.’ È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). |
|
Cobicistat: AUC: ? 84% Cmin: ? 90% Cmax: ? 72% |
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Carbamazepina: AUC: ? 43% Cmin: ? 51% Cmax: ? 40% |
||
|
Carbamazepina-10,11-epossido: AUC: ? 35% Cmin: ? 41% Cmax: ? 27% |
||
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| GLUCOCORTICOIDI | ||
| Tutti i corticosteroidi esclusi i prodotti cutanei | ||
| Corticosteroidi metabolizzati |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a Genvoya, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. |
L’utilizzo concomitante di In questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. particolare per l’utilizzo a lungo termine. |
| ANTIACIDI | ||
|
Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 ml singola dose)/elvitegravir (50 mg singola dose)/ritonavir (100 mg singola dose) |
Elvitegravir (sospensione di antiacidi dopo ± 2 ore): AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Elvitegravir (somministrazione contemporanea): AUC: ? 45% Cmin: ? 41% Cmax: ? 47% |
Le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir si riducono con gli antiacidi a causa della formazione locale di complessi nel tratto gastrointestinale e non a causa di alterazioni del pH gastrico. Si raccomanda un intervallo di almeno 4 ore tra la somministrazione di Genvoya e degli antiacidi. |
|
Per informazioni su altri prodotti riduttori di acido (ad es., antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica), si rimanda a “Studi condotti con altri medicinali”. |
||
| INTEGRATORI ALIMENTARI | ||
| Integratori multivitaminici |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. |
Poiché non è possibile escludere l’effetto della formazione di complessi cationici di elvitegravir quando Genvoya viene somministrato insieme a integratori multivitaminici, è raccomandato somministrare Genvoya e gli integratori multivitaminici a distanza di almeno 4 ore l’uno dall’altro. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| ANTIDIABETICI ORALI | ||
| Metformina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE1 e, in caso di co-somministrazione con Genvoya, le concentrazioni di metformina possono aumentare. |
Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un adattamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Genvoya. |
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
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Metadone (80-120 mg)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/ cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
Metadone: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
Non è necessario alcun adattamento posologico per il metadone. |
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Cobicistat: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
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|
Buprenorfina/naloxone (da16/4 a 24/6 mg)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
Buprenorfina: AUC: ? 35% Cmin: ? 66% Cmax: ? 12% |
Non è necessario alcun adattamento posologico per buprenorfina/naloxone. |
|
Naloxone: AUC: ? 28% Cmax: ? 28% |
||
|
Cobicistat: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmi 1 n |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|
Drospirenone/etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg singola dose)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
Interazione non studiata con Genvoya. Attesa Drospirenone: AUC: ? |
In caso di co-somministrazione con medicinali contenenti cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone possono aumentare. Si raccomanda il monitoraggio clinico a causa del rischio di iperpotassiemia. Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Genvoya con un contraccettivo ormonale. Il contraccettivo ormonale deve contenere almeno 30 µg di etinilestradiolo e drospirenone o norgestimato come progestinico, oppure i pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafì 4.4 e 4.6). Non sono noti gli effetti a lungo termine di un aumento consistente dell’esposizione al progestinico. |
|
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)6 |
Norelgestromina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Norgestrel: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Etinilestradiolo: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
|
| Norgestimato (0,180/0,215 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)4 |
Norgestimato: AUC: ? 126% Cmin: ? 167% Cmax: ? 108% Etinilestradiolo: AUC: ? 25% Cmin: ? 44% Cmax: ? |
|
|
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
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| ANTIARITMICI | ||
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Digossina (0,5 mg singola dose)/ cobicistat (150 mg dosi multiple) |
Digossina: AUC: ? Cmax: ? 41% |
Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di digossina in caso di associazione di digossina e Genvoya. |
|
Disopiramide Flecainide Lidocaina sistemica Mexiletina Propafenone |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi antiaritmici possono aumentare. |
Durante la co-somministrazione con Genvoya è necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico. |
| ANTIPERTENSIVI | ||
| Metoprololo Timololo |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei betabloccanti possono aumentare. |
In caso di co-somministrazione di questi agenti con Genvoya si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di 1 AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
|
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni dei calcio-antagonisti possono aumentare. |
In caso di co-somministrazione di questi medicinali con Genvoya si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse. |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA | ||
| Bosentan |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può ridurre l’esposizione a elvitegravir e/o cobicistat, con perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. |
Può essere considerato l’uso di antagonisti alternativi dei recettori dell’endotelina. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Dabigatran |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran con effetti simili a quelli visti con altri forti inibitori della gp- P. |
È controindicata, la co- somministrazione di Genvoya con dabigatran. |
|
Apixaban Rivaroxaban Edoxaban |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei DOAC, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento. |
È sconsigliata la co- somministrazione di apixaban, rivaroxaban o edoxaban con Genvoya. |
| Warfarin |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con Genvoya, le concentrazioni di warfarin possono essere modificate. |
Durante la co-somministrazione con Genvoya, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Il monitoraggio dell’INR deve proseguire nelle prime settimane successive al termine del trattamento con Genvoya. |
| BETA AGONISTI PER VIA INALATORIA | ||
| Salmeterolo |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. |
È sconsigliata la co-somministrazione di salmeterolo e Genvoya. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di 1 AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI | ||
|
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) |
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Rosuvastatina: AUC: ? 38% Cmin: N/A Cmax: ? 89% |
In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di rosuvastatina aumentano temporaneamente. In caso di co-somministrazione di rosuvastatina e Genvoya, non sono necessari adattamenti posologici. |
|
Atorvastatina (10 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno) |
Atorvastatina: AUC: ?160% Cmin: NC Cmax: ?132% Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, e concentrazioni di atorvastatina risultano aumentate. Iniziare con la minore dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione con Genvoya. |
| Pitavastatina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, le concentrazioni di pitavastatina possono aumentare. |
Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Genvoya con pitavastatina. |
|
Pravastatina<br /> Fluvastatina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat, si ritiene che le concentrazioni di questi inibitori della HMG Co-A reduttasi aumentino temporaneamente. |
In caso di co-somministrazione con Genvoya, non sono necessari adattamenti posologici. |
|
Lovastatina Simvastatina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. |
È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
| AGENTI MODIFICANTI I LIPIDI | ||
| Lomitapide |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. innalzare considerevolmente i livelli delle tansaminasi. |
La co-somministrazione con lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di 1 AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) | ||
|
Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil e tadalafil, con possibili reazioni avverse associate agli inibitori della PDE-5. |
È controindicata la co-somministrazione di Genvoya e sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Iin caso di co-somministrazione di Genvoya con tadalafil, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, si usi cautela e si consideri una riduzione della dose. Per il trattamento della disfunzione erettile, si raccomanda la co-somministrazione con Genvoya di una singola dose di sildenafil non superiore a 25 mg in 48 ore, di vardenafil non superiore a 2,5 mg in 72 ore o di tadalafil non superiore a 10 mg in 72 ore. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
|
Sertralina (50 mg singola dose)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)5 |
Elvitegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Sertralina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
Le concentrazioni di sertralina non sono alterate dalla co-somministrazione con Genvoya. In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Antidepressivi triciclici (TCA, tricyclic antidepressants) Trazodone Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) Escitalopram |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni degli agenti antidepressivi possono aumentare. |
Si raccomanda un’attenta titolazione della dose dell’antidepressivo e il monitoraggio della risposta all’antidepressivo. |
| IMMUNOSOPPRESSIVI | ||
|
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. In caso di co-somministrazione con cobicistat, le concentrazioni di questi immunosoppressivi possono aumentare. |
Durante la co-somministrazione con Genvoya, si raccomanda il monitoraggio terapeutico. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di 1 AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Genvoya |
|---|---|---|
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
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Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. Le concentrazioni di altre benzodiazepine, incluso diazepam, possono aumentare quando sono somministrate insieme a Genvoya. Considerando le vie di eliminazione di lorazepam non mediate da CYP, in caso di co-somministrazione con Genvoya, non ci si attendono effetti sulle concentrazioni plasmatiche. |
È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con triazolam (vedere paragrafo 4.3). Con altri sedativi/ipnotici può essere necessario ridurre la dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni. |
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Midazolam somministrato per via orale (2,5 mg singola dose)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno) Midazolam somministrato per via endovenosa (1 mg singola dose)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno) |
Midazolam: AUC: ? Cmax: ? A causa della presenza di cobicistat, la co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale, con possibili reazioni avverse gravi o potenzialmente fatali. |
È controindicata la co-somministrazione di Genvoya con midazolam somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTI-GOTTA | ||
| Colchicina |
Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Genvoya. La co-somministrazione con Genvoya può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale. |
Può essere necessario ridurre la dose di colchicina. Nei pazienti con compromissione renale o epatica, Genvoya non deve essere co-somministrato con colchicina. |
N/A = non pertinente
NC = non calcolato
DOAC = anticoagulante orale diretto
In caso di dati disponibili da studi di interazione farmacologica.
Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.
Medicinali di classi per le quali si prevedono interazioni simili.
Studio condotto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Studio condotto usando Genvoya.
Studio condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide.
Questo studio è stato condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.
Studi condotti con altri medicinali
Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Genvoya o con i componenti di Genvoya, non sono state osservate o non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i componenti di Genvoya e i seguenti medicinali: entecavir, famciclovir, ribavirina, famotidina e omeprazolo.
Genvoya: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Genvoya: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Genvoya può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati capogiri durante il trattamento con Genvoya.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco