Hlaupnef (Nebivololo Cloridrato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Hlaupnef (Nebivololo Cloridrato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Hlaupnef 5 mg/12.5 mg, combinazione in dose fissa, è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg ed idroclorotiazide 12.5 mg.
Hlaupnef 5 mg/25 mg combinazione in dose fissa è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna è
adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg ed idroclorotiazide
25 mg.
Hlaupnef: come funziona?
Ma come funziona Hlaupnef? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hlaupnef
Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi, e tiazidi; Codice ATC: C07BB 12
Hlaupnef è una combinazione di nebivololo, un antagonista selettivo del recettore beta-adrenergico e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in misura maggiore di ciascuno dei due componenti usato da solo.
Il nebivololo è un racemato di due enantiomeri, il SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e il RSSS- nebivololo (o l-nebivololo). E’ un farmaco a duplice attività farmacologica:
è un antagonista competitivo e selettivo dei beta-recettori: questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero);
è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con la via L-arginina/ossido nitrico.
Nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normali che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico.
A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.
Nei pazienti ipertesi durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita.
Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare -nitrossido-mediata- all’acetilcolina (ACh), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.
Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana.
In volontari sani il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidi agiscono sui meccanismi tubulari renali di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità all’incirca equivalenti.
L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti della perdita urinaria di potassio e di bicarbonato, e riduzione del potassio sierico. Con l’idroclorotiazide la diuresi insorge dopo circa 2 ore e l’effetto massimo compare circa 4 ore dopo la dose, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore.
Cancro cutaneo non melanoma:
sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ?50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23- 1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7
(5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche ìl paragrafo 4.4).
Hlaupnef: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hlaupnef, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hlaupnef
La somministrazione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dei due principi attivi. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.
Nebivololo
Assorbimento
Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo: il nebivololo può essere assunto con o senza cibo.
La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady state e allo stesso dosaggio, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengano considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte. A causa della variabilità nella velocita del metabolismo, il dosaggio di nebivololo deve sempre essere adattato individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti possono quindi richiedere dosaggi più bassi.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall’età.
Distribuzione
Nel plasma entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per il SRRR-nebivololo e del 97,9% per il RSSS-nebivololo.
Biotrasformazione
Eliminazione
Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è più grande. Nei metabolizzatori rapidi le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore, e circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossimetaboliti.
Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine e il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’idroclorotiazide è bene assorbita (65-75%) dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, cioè cresce quando il tempo di transito intestinale è lento, per esempio quando viene somministrata insieme al cibo. Seguendo i livelli plasmatici nell’arco di almeno 24 ore è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore e i livelli di picco plasmatici sono stati osservati entro 1 e 5 ore dopo la somministrazione.
Distribuzione
L’idroclorotiazide è legata per il 68% alle proteine plasmatiche, e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 l/kg. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non la barriera ematoencefalica.
Biotrasformazione
Il metabolismo dell’idroclorotiazide è molto scarso. Quasi tutta l’idroclorotiazide viene escreta inalterata nelle urine.
Eliminazione
L’idroclorotiazide viene eliminata soprattutto per via renale. Più del 95% dell’idroclorotiazide compare inalterata nell’urina entro 3-6 ore dopo una dose orale. Nei pazienti con malattia renale le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide risultano più alte e l’emivita di eliminazione è prolungata.
Hlaupnef: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hlaupnef agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hlaupnef è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hlaupnef: dati sulla sicurezza
I dati preclinici di una combinazione di nebivololo e
idroclorotiazide non rivelano rischi particolari per l’uomo. Ciò si basa sugli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico dei singoli componenti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hlaupnef: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hlaupnef
Hlaupnef: interazioni
Interazioni farmacodinamiche:
Nebivololo
Le seguenti interazioni si applicano agli antagonisti beta adrenergici in generale
Associazioni non raccomandate
Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): gli effetti sul tempo di conduzione atrio ventricolare possono essere potenziati e gli effetti inotropi negativi aumentati (vedere paragrafo 4.4).
Antagonisti dei canali del calcio di tipo verapamil/diltiazem: influenza negativa sulla contrattilità e sulla conduzione atrio ventricolare. La somministrazione intravenosa di verapamil in pazienti sottoposti a trattamento con beta bloccanti, può portare a ipotensione profonda e blocco atrio ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
Antiipertensivi che agiscono per via centrale (clonidina, guanfacin, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi che agiscono per via centrale può aggravare l’insufficienza cardiaca mediante la diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’interruzione brusca, in particolare se prima dell’interruzione del beta bloccante, può aumentare il rischio di ipertensione arteriosa di rimbalzo.
Associazioni da usare con cautela
Antiaritmici di classe III (Amiodarone): gli effetti sulla conduzione atrio ventricolare possono essere potenziati.
Anestetici volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta adrenergici e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta bloccanti. Gli anestesisti devono essere informati quando un paziente è in trattamento con Hlaupnef.
Insulina e antidiabetici orali: sebbene il nebivololo non influenza i livelli di glucosio, l’uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia)
Baclofene (agente antispastico), amifostine (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antiipertensivi può incrementare la caduta della pressione sanguigna; per questo motivo il dosaggio degli antiipertensivi deve essere opportunamente aggiustato.
Associazioni da tenere in considerazione
Glicosidi digitalici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio ventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno evidenziato nessuna prova clinica di interazione. Il Nebivololo non influenza la cinetica della digossina.
Calcioantagonisti di tipo diidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e non si può escludere un aumento del rischio di ulteriore peggioramento della funzionalità della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.
Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può aumentare gli effetti ipotensivi dei beta bloccanti (effetto additivo).
Antiinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sugli effetti ipotensivi del nebivololo.
Agenti simpatico mimetici: l’uso concomitante può contrastare gli effetti degli antagonisti beta adrenergici. Gli agenti beta adrenergici possono portare ad una incontrastata attività alfa adrenergica degli agenti simpatico mimetici con effetti sia alfa che beta adrenergici (rischio di ipertensione, bradicardia grave e blocco cardiaco).
Potenziali interazioni correlate con l’idroclorotiazide:
Associazioni non raccomandate
Litio: la clearance renale del litio è ridotta dalla tiazide e di conseguenza il rischio di tossicità da litio può essere aumentato quando usato in concomitanza con idroclorotiazide. Per questo motivo l’uso di Hlaupnef in combinazione con il litio non è raccomandata. Se l‘uso di tale combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero.
Medicinali che influenzano i livelli di potassio: Gli effetti di deplezione del potassio dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) possono essere potenziati dalla cosomministrazione di altri medicinali associati con la perdita di potassio e l’ipocaliemia (ad esempio altri diuretici caliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale uso concomitante non è perciò raccomandato.
Associazioni che richiedono cautela
Antiinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS (come l’acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), inibitori della COX-2 e i FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti antiipertensivi dei diuretici tiazidici.
Sali di calcio: I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel siero a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti dei supplementi di calcio, i livelli di calcio sierici devono essere monitorati e il dosaggio di calcio adeguatamente aggiustato.
Glicosidi digitalici: l’ipocaliemia o l’ipomagnesemia indotta da tiazide può favorire l’insorgenza di aritmia cardiaca indotta da farmaci digitalici.
Farmaci interessati da alterazioni del potassio sierico: è raccomandato un monitoraggio periodico del potassio sierico e l’ECG quando Hlaupnef è somministrato insieme a farmaci che alterano il potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsione di punta (tachicardia ventricolare), , poiché l’ipocaliemia è un fattore che predispone a torsione di punta (tachicardia ventricolare):
Antiaritmici di classe Ia (ad es chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici di classe III (ad es amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
Alcuni antipsicotici (ad es tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altro (ad es bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Rilassanti muscolo scheletrici non depolarizzanti (es tubocurarina): Gli effetti dei rilassanti muscolo scheletrici non depolarizzanti possono essere potenziati dall’idroclorotiazide.
Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina): Il trattamento con tiazide può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
Metformina: La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale legata all’idroclorotiazide.
Beta bloccanti e diazossido: Gli effetti iperglicemici dei beta bloccanti diversi dal nebivololo e dal diazossido possono essere aumentati dal tiazide.
Amine pressorie (es noradrenalina): Gli effetti delle amine pressorie possono essere diminuiti.
Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): Aggiustamento della dose di farmaci uricosurici può essere necessario poichè l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid e sulfinpirazone. La cosomministrazione di un tiazide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Amantadine: I tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina.
Salicilati: In caso di dosaggi elevati di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Ciclosporine: Il trattamento concomitante con le ciclosporine può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è rischio di incremento di insufficienza renale acuta, specialmente ad alte dosi di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati.
Potenziali interazioni correlate sia al nebivololo che all’idroclorotiazide Associazioni da tenere in considerazione
Altri farmaci anti-ipertensivi: potrebbero esserci effetti ipotensivi additivi o di potenziamento durante il trattamento concomitante con altri farmaci anti-ipertensivi.
Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, narcotici ed alcool: la somministrazione concomitante di Hlaupnef con questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi e/o portare ad ipotensione posturale.
Interazioni farmacocinetiche:
Nebivololo
La somministrazione concomitante di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, senza cambiamenti nell’effetto clinico. La somministrazione contemporanea di ranitidina non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Dato che Hlaupnef è assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.
La combinazione di nebivololo e nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza influenzare l’effetto clinico. La cosomministrazione di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica della warfarina.
Idroclorotiazide
L’assorbimento dell’idroclorotiazide è compromessa in presenza di resine a scambio anionico (ad esempio colestiramina e resina di colestipolo).
Agenti citotossici: Ci si aspetta che l’uso concomitante dell’idroclorotiazide e agenti citotossici (ad es ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato) aumenti la tossicità del midollo osseo (in particolare granulocitopenia).
Medicinali che influenzano il pH gastrico: L’uso concomitante di PPI e di altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è raccomandato a causa della possibile interazione farmacocinetica.
Hlaupnef: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hlaupnef: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è stato eseguito alcuno studio sugli effetti relativi alla capacita di guidare veicoli e all’uso di macchinari.
Quando tuttavia si guidano veicoli o si azionano macchinari occorre tener conto che la terapia antipertensiva può occasionalmente causare capogiri e affaticamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco