Infectofos (Fosfomicina Disodica): sicurezza e modo d’azione
Infectofos (Fosfomicina Disodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La fosfomicina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, neonati inclusi (vedere paragrafo 5.1):
osteomielite
infezioni complicate delle vie urinarie
infezioni nosocomiali delle vie respiratorie inferiori
meningite batterica
batteriemia che si manifesta in associazione o che si ritiene eventualmente associata a una qualsiasi delle infezioni sopracitate
La fosfomicina deve essere utilizzata esclusivamente quando l’uso degli antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale delle infezioni sopracitate non è considerato opportuno o quando tali antibatterici alternativi non sono stati efficaci. Per informazioni sulla combinazione con altri antibiotici, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso corretto degli antibatterici.
Infectofos: come funziona?
Ma come funziona Infectofos? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Infectofos
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici per uso sistemico, altri antibatterici Codice ATC: J01XX01
Meccanismo d’azione
La fosfomicina esercita un effetto battericida sui patogeni in proliferazione in quanto previene la sintesi enzimatica della parete cellulare batterica. La fosfomicina inibisce il primo stadio della sintesi della parete cellulare batterica grazie al blocco della sintesi del peptidoglicano.
La fosfomicina è trasportata attivamente all’interno della cellula batterica tramite due diversi sistemi di trasporto (il sistema sn-glicerolo-3-fosfato e il sistema esoso-6).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
I dati limitati indicano che la fosfomicina agisce verosimilmente in modo tempo- dipendente.
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è una mutazione cromosomica che altera i sistemi di trasporto batterici della fosfomicina. Altri meccanismi di resistenza legati ai plasmidi o ai trasposoni determinano, rispettivamente, inattivazione enzimatica della fosfomicina tramite legame con glutatione o clivaggio del legame carbonio-fosforo nella molecola di fosfomicina.
Resistenza crociata
Il modo d’azione della fosfomicina differisce da quello di tutte le altre classi di antibiotici. La fosfomicina è in genere attiva in vitro nei confronti di isolati clinici di stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi penicillina– ed eritromicina-resistenti e Pseudomonas multiresistenti.
Spettro antimicrobico della fosfomicina (in vitro)
I dati consentono di prevedere unicamente la probabilità della sensibilità dei microrganismi alla fosfomicina.
Per la fosfomicina endovenosa, i limiti di sensibilità stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antibiotici sono i seguenti (tabella dei limiti EUCAST versione 5.0, 2015):
| Specie | sensibile | resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriaceae | ? 32 mg/l | > 32 mg/l |
| Staphylococcus spp. | ? 32 mg/l | > 32 mg/l |
La prevalenza della resistenza acquisita per singole specie può variare nel tempo e in base all’area geografica. Sono quindi necessarie informazioni locali sulla resistenza, in particolare per garantire un trattamento adeguato delle infezioni gravi.
Spettro d’azione in vitro della fosfomicina e resistenza
La tabella seguente si basa sulle concentrazioni limite secondo EUCAST e comprende microrganismi rilevanti per le indicazioni approvate:
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococcus pneumoniae |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Citrobacter spp. |
| Edwardsiella spp. |
| Enterobacter cancerogenus |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Neisseria spp. |
| Proteus mirabilis |
| Proteus penneri |
| Providencia rettgeri |
| Microrganismi anaerobi |
| Peptococcus spp. |
| Peptostreptococcus spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema |
| Microrganismi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus epidermidis |
| Microrganismi Gram-negativi |
| Enterobacter cloacae |
| Klebsiella pneumonia |
| Proteus inconstans |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia marcescens |
| Specie con resistenza innata |
| Microrganismi Gram-negativi |
| Morganella morganii |
| Microrganismi anaerobi |
| Bacteroides spp. |
Le specie anaerobiche non patogene e fisiologicamente importanti, Lactobacillus e
Bifidobacterium, non sono sensibili alla fosfomicina.
Infectofos: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Infectofos, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Infectofos
Farmacocinetica
Una singola infusione endovenosa di 4 g e 8 g di fosfomicina in giovani maschi sani ha indotto concentrazioni sieriche massime (Cmax) rispettivamente pari a 200 e
400 ?g/ml. L’emivita nel siero è stata di circa 2 ore. In soggetti anziani e/o in condizioni critiche, di sesso maschile e femminile, singole dosi endovenose di 8 g di fosfomicina hanno determinato valori medi di Cmax e di emivita plasmatica, rispettivamente, di circa 350–380 µg/ml e 3,6–3,8 h.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della fosfomicina è di circa 0,30 l/kg di peso corporeo. La fosfomicina è ben distribuita nei tessuti. Concentrazioni elevate si raggiungono nei occhi, nelle ossa, nelle secrezioni delle ferite, nella muscolatura, nella cute, nel sottocutaneo, nei polmoni e nella bile. Nei pazienti affetti da meningite, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale raggiungono il 20–50% circa dei
corrispondenti livelli sierici. La fosfomicina attraversa la barriera placentare. Piccole quantità sono state riscontrate nel latte materno (l’8 % circa della concentrazioni sieriche). Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
Metabolismo
La fosfomicina non è metabolizzata nel fegato e non è soggetta a circolazione enteroepatica. Non ci si attende quindi alcun accumulo nei pazienti con compromissione epatica.
Eliminazione
L’80–90% della quantità di fosfomicina somministrata agli adulti sani è eliminato per via renale entro 10 ore dopo una singola somministrazione endovenosa. La fosfomicina non è metabolizzata e quindi viene eliminata la sostanza biologicamente attiva. Nei pazienti con funzione renale normale o danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina ? 40 ml/min), il 50–60% circa della dose complessiva è escreto nelle prime 3–4 ore.
Linearità
La fosfomicina presenta una farmacocinetica lineare dopo somministrazione endovenosa di dosi terapeutiche.
Popolazioni particolari
In popolazioni particolari sono disponibili dati molto limitati.
Anziani
Non è necessario alcun adattamento posologico basato esclusivamente sull’età. Tuttavia, occorre valutare la funzione renale e ridurre la dose in caso di evidente compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica della fosfomicina nei bambini e negli adolescenti di 3–15 anni d’età e nei neonati a termine con funzione renale normale è in genere simile a quella degli adulti sani. Tuttavia, nei neonati e nei lattanti fino ai 12 mesi con funzione renale normale, la velocità di filtrazione glomerulare è fisiologicamente ridotta in confronto ai bambini più grandi e agli adulti. Di conseguenza, l’emivita di eliminazione della fosfomicina è prolungata a seconda dello stadio di maturazione renale.
Nei pazienti con danno renale, l’emivita di eliminazione aumenta proporzionalmente al grado di insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina pari o inferiore a 40 ml/min è necessario modificare la dose (per ulteriori dettagli vedere anche paragrafo 4.2. “Posologia nell’insufficienza renale”).
In uno studio condotto su 12 pazienti in CVVHF sono stati utilizzati filtri per emofiltrazione in polietilene sulfone con superficie della membrana di 1,2 m2 e velocità di ultrafiltrazione media di 25 ml/min. In queste condizioni, i valori medi della clearance plasmatica e dell’emivita di eliminazione plasmatica sono stati, rispettivamente,
100 ml/min e 12 h.
Insufficienza epatica
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con insufficienza epatica, perché la farmacocinetica della fosfomicina è inalterata in questa categoria di pazienti.
Infectofos: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Infectofos agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Infectofos è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Infectofos: dati sulla sicurezza
Tossicità subacuta e cronica
La tossicità della fosfomicina dopo somministrazioni ripetute per un massimo di 6 mesi è stata determinata nel ratto, nel cane, nel coniglio e nella scimmia. A dosi intraperitoneali elevate di fosfomicina (> 500 mg/kg/die) i ratti hanno sviluppato arresto respiratorio, crampi tetanici, anemia, riduzione dei livelli di proteine nel
sangue, aumento del colesterolo nel siero e riduzione della glicemia. Inoltre, i cani e le scimmie hanno manifestato diarrea dovuta all’alterazione della flora intestinale
causata dall’antibiotico dopo somministrazione endovenosa di dosi superiori, rispettivamente, a 250 mg/kg/die e 500 mg/kg/die. Nel coniglio non è stata osservata tossicità dopo somministrazione endovenosa di 400 mg/kg/die per un periodo di
1 mese.
Tossicità della riproduzione
Fertilità
Nei ratti maschio e femmina è stata osservata una fertilità ridotta con la massima dose utilizzata dopo somministrazione ripetuta (via tubo faringeo) di dosi fino a
1.400 mg/kg/die.
Teratogenicità
La fosfomicina è stata somministrata tramite tubo faringeo nel topo, nel ratto e nel coniglio a dosi massime pari, rispettivamente, a 2 x 120 mg/kg/die, 1.400 mg/kg/die e 420 mg/kg/die o per via endovenosa nel topo e nel coniglio a dosi pari, rispettivamente, a 55,3 mg/kg/die e fino a 250 mg/kg/die. Non è stata evidenziata embriotossicità o teratogenicità.
Tossicità perinatale e postnatale
Nel ratto è stata somministrata una dose massima di 2.800 mg/kg/die tramite tubo faringeo. Non è stata evidenziata tossicità fetale o peri- e postnatale.
Mutagenicità
Sono stati condotti test in vitro per studiare le proprietà alchilanti e gli effetti mutageni della fosfomicina. Non sono state riscontrate proprietà alchilanti da parte della fosfomicina. Nel test di Ames non è stato riscontrato alcun effetto mutageno in ceppi di prova di Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, con e senza aggiunta di omogenato di fegato di ratto) dopo esposizione alla fosfomicina a dosi massime di 1.600 µg/ml.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Infectofos: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Infectofos
Infectofos: interazioni
Con fosfomicina non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica. Finora non sono state segnalate interazioni clinicamente rilevanti tra la fosfomicina e altre sostanze (farmaci, stimolanti o cibo).
Associazione con altri antibiotici
Le analisi in vitro hanno evidenziato che l’associazione della fosfomicina con un antibiotico ?-lattamico come penicillina, ampicillina, cefazolina o la classe dei carbapenemi consente in genere di ottenere un effetto da additivo a sinergico. Lo stesso vale per l’associazione della fosfomicina con la maggior parte dei medicinali anti-stafilococco (linezolid, quinupristina/dalfopristina, moxifloxacina) nel trattamento delle infezioni stafilococciche. L’associazione della fosfomicina con aminoglicosidi ha prevalentemente un effetto da indifferente ad additivo.
Infectofos: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Infectofos: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Occasionalmente, anche in caso di somministrazione corretta, possono manifestarsi effetti indesiderati che compromettono la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere anche paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco