Intelence: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Intelence 100 mg (Etravirina): sicurezza e modo d’azione

Intelence 100 mg (Etravirina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e in pazienti pediatrici dai 6 anni di età precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1).

L’indicazione negli adulti si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, condotti in pazienti fortemente pretrattati, in cui è stato sperimentato INTELENCE in associazione a un regime terapeutico di base ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir. L’indicazione nei pazienti pediatrici è basata sulle analisi alla settimana 48 di uno studio clinico a braccio singolo di Fase II nei pazienti pediatrici precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Intelence 100 mg: come funziona?

Ma come funziona Intelence 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Intelence 100 mg

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04.

Meccanismo d’azione

Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la distruzione del sito catalitico dell’enzima.

Attività antivirale in vitro

Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori mediani di EC50 compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e 7,2 mcM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti.

Resistenza

L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ritonavir (DUET- 1 e DUET-2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint potrebbe essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati.

Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di INTELENCE, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con INTELENCE nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata

Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento

Studi registrativi

L’evidenza clinica dell’efficacia di INTELENCE si basa su dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di INTELENCE in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici.

Caratteristiche dello studio

• Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo.

– Trattamento: INTELENCE vs. placebo, in aggiunta a un regime di base comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).

• Criteri di inclusione principali:

• carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml allo screening

• 1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)

• 3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening

• trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.

– Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening.

• La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).

Riassunto dei risultati di efficacia

Tabella 3: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 48

INTELENCE + BR N=599 Placebo + BR N=604 Differenza di trattamento (IC al 95%)
Caratteristiche basali
HIV-1 RNA mediano plasmatico 4,8 log10 copie/ml 4,8 log10 copie/ml
Conta mediana delle cellule CD4 99 x 106cellule/l 109 x 106cellule/l
Risultati
Carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a n (%)
tutti i pazienti 363 (60,6%) 240(39,7%) 20,9% (15,3%; 26,4%)d
ENF de novo 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8% (2,3%; 23,2%)f
ENF non de novo 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9% (17,6%; 30,3%)f
< 400 copie di HIV-1 RNA/mla n (%) 428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1% (18,7%; 29,5%)d
Variazione media di HIV-1 RNA log6dal basale (log6copie/ml)b -2,25 -1,49 -0,6 (-0,8; -0,5)c
Variazione media della contadelle cellule CD4 dal basale (x 106/l)b +98,2 +72,9 24,4 (10,4; 38,5)c
Ogni patologia indicante AIDS e/o n (%) di decessi 35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9% (-6,9%; -0,9%)e

a Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

b Non-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F).

c Le differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4.

d Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione.

e Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value = 0,0408.

f Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non de novo.

Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli studi DUET-1 e DUET-2 dimostrano che il braccio INTELENCE era superiore al braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo (p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001).

I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF sono mostrati in tabella 3.

Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio INTELENCE ha raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati al braccio placebo (p = 0,0408).

La tabella 4 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).

Tabella 4: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2

Sottogruppi Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 48
INTELENCE + BR N=599 Placebo + BR N=604
HIV-1 RNA basale
< 30.000 copie/ml 75,8% 55,7%
≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml 61,2% 38,5%
≥ 100.000 copie/ml 49,1% 28,1%
Conta dei CD4 al basale (x 106/l)
< 50 45,1% 21,5%
≥ 50 e < 200 65,4% 47,6%
≥ 200 e < 350 73,9% 52,0%
≥ 350 72,4% 50,8%

Nota: Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici

Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di INTELENCE), è stata associata a una ridotta risposta virologica a INTELENCE (vedere la tabella 5). Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata presente senza Y181C.

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.

Tabella 5: Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM di INTELENCE nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2

Numero basale di RAMs a INTELENCE* Bracci dello studio con etravirina N=549
ENF riusata/non usata ENF de novo
Tutti gli intervalli 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)
0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)
1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)
2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)
≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)
Bracci dello studio con placebo N=569
Tutti gli intervalli 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)

* RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide.

La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a INTELENCE. Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio INTELENCE. Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRTI.

I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13.

I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per INTELENCE.

Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naÃve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227)

TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di INTELENCE in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato INTELENCE (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio comprendeva pazienti naÃve all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI.

Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP (-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con INTELENCE (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40). Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa.

Sulla base di questi risultati, INTELENCE non è raccomandato in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici precedentemente trattati (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

PIANO è uno studio clinico di Fase II a braccio singolo per la valutazione della farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INTELENCE in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra i 6 e i 18 anni con un peso corporeo di almeno 16 kg. Lo studio ha arruolato pazienti in trattamento con antiretrovirali in regime stabilizzato ma in fallimento virologico con una carica virale plasmatica confermata di HIV-1 RNA ≥ 500 copie/ml. È stata richiesta la sensibilità del virus ad INTELENCE allo screening.

La mediana al basale di HIV-1 RNA plasmatica era 3,9 log10 copie/ml, e la mediana al basale della conta cellulare CD4 era 385 x 106 cell/l.

Tabella 6: Risposte virologiche (ITT – TLOVR), variazione della carica virale rispetto al basale in log10 (NC = F) e variazione rispetto al basale della percentuale di CD4 e della conta cellulare (NC = F) alla settimana 24 degli studi TMC125-C213 e DUET aggregati

Studio TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 Pooled DUET Studies
Età al momento dello screening 6 to < 12 years 12 to < 18 years 6 to < 18 years ≥ 18 years
Gruppo di trattamento ETR N=41 ETR N=60 ETR N=101 ETR N=599
Parametri virologici
Carica virale < 50 copie/ml alla settimana 24, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)
Carica virale < 400 copie/ml alla settimana 24, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)
≥ 1 log10 diminuzione dal basale alla settimana 24, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)
variazione dal basale della carica virale in log10 (copie/ml) alla settimana 24, media (SE) e mediana (range) -1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4)
Parametri immunologici
variazione dal basale della conta cellulare dei CD4 (x 106 cells/l), media (SE) e mediana (range) 125 (33,0) 124 (-410; 718) 104 (17,5) 81 (-243; 472) 112 (16,9) 108 (-410; 718) 83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517)
variazione dal basale delle percentuale di CD4, mediana (range) 4% (-9; 20) 3% (-4; 14) 4% (-9; 20) 3% (-7; 23)

N = numero di soggetti con dati; n = numero di osservazioni.

Alla settimana 48 il 53,5% di tutti i pazienti pediatrici aveva una carica virale non rilevabile confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml, in accordo con l’algoritmo TLVOR. La proporzione dei pazienti pediatrici con < 400 HIV-1 RNA copie/ml è stata del 63,4%. La variazione media in HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata -1,53 log10 copie/ml e l’aumento della conta cellulare media di CD4 dal basale è stata 156 x 106 cells/l.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INTELENCE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, condizione descritta nella decisione del piano di investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP), nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


Intelence 100 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Intelence 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Intelence 100 mg

Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti e pediatrici infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.

Tabella 7: Stime di farmacocinetica di popolazione di etravirina 200 mg due volte al giorno in pazienti adulti con infezione da HIV-1 (dati aggregati dagli studi clinici di Fase III alla settimana 48)*

Parametri Etravirina 200 mg due volte al giornoN = 575
AUC12h (ng-h/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard 4,522 ± 4,710
Mediana (Range) 4,380 (458 – 59,084)
C0h (ng/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard 297 ± 391
Mediana (Range) 298 (2 – 4,852)

* Tutti i pazienti con infezione da HIV-1 arruolati negli studi clinici di Fhase III hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte del loro regime di background. Pertanto, le stime dei parametri di farmacocinetiva mostrati in tabella tengono in considerazione le riduzioni nei parametri di farmacocinetica di etravirina a causa della co-somministrazione di INTELENCE con darunavir/ritonavir.

Nota: Il legame alle proteine mediamo aggiustata EC50 per le cellule MT4 infettate con HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Assorbimento

Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore.

Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico.

Effetto del cibo sull’assorbimento

L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando INTELENCE è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto. Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto.

Distribuzione

Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale).

Biotrasformazione

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la dose somministrata di 14C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. È probabile che l’etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti pediatrici (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

La farmacocinetica di etravirina in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, ha mostrato che i dosaggi somministrati in base al peso corporeo sono risultati in una esposizione ad etravirina comparabile agli adulti che hanno assunto INTELENCE 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) quando somministrato ad una dose corrispondente ai 5,2 mg/kg due volte al giorno. I valori di farmacocinetica di popolazione per etravirina AUC12h e C0h sono sintetizzate nella tabella seguente.

Tabella 8: Valori di farmacocinetica di popolazione di etravirina (tutte le dosi combinate) nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni con infezione da HIV-1 precedentemente trattati (PIANO analisi alla settimana 48)

Parametri N = 101
AUC12h (ng-h/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard 3,729 ± 4,305
Mediana (Range) 4,560 (62 – 28,865)
C0h (ng/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard 205 ± 342
Mediana (Range) 287 (2 – 2,276)

Pazienti pediatrici (di età inferiore ai 6 anni)

La farmacocinetica di etravirina nei pazienti pediatrici con meno di 6 anni di età è attualmente in fase di sperimentazione. I dati a disposizione sono insufficienti al momento per raccomandare una dose nei pazienti pediatrici con età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo inferiore ai 16 kg (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un numero limitato di pazienti di sesso femminile.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.

Insufficienza epatica

Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata. Non è indicato alcun aggiustamento della dose, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per INTELENCE nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insufficienza renale

Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).


Intelence 100 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Intelence 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Intelence 100 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Intelence 100 mg: dati sulla sicurezza

Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione. Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg b.i.d.).

In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata.

Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.

Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione

enzimatica epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati, l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg b.i.d.).

Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Intelence 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Intelence 100 mg

Intelence 100 mg: interazioni

Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina

Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina

Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Tabella delle interazioni

Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), l’intervallo di confidenza con “IC”).

a Confronto basato sul controllo anamnestico.

Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una formulazione lo sono anche per l’altra.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.


Intelence 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Intelence 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

INTELENCE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse al farmaco come sonnolenza e vertigini sono state riportate per INTELENCE con incidenze pari al placebo (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcuna evidenza che INTELENCE possa alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, il profilo delle reazioni avverse al farmaco di INTELENCE deve essere tenuto in considerazione.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco