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Intelence: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Intelence

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Intelence: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Intelence: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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INTELENCE 100 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina.

Eccipiente con effetto noti: Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa

Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “T125” su un lato e “100” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e in pazienti pediatrici dai 6 anni di età precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1).

L’indicazione negli adulti si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, condotti in pazienti fortemente pretrattati, in cui è stato sperimentato INTELENCE in associazione a un regime terapeutico di base ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir. L’indicazione nei pazienti pediatrici è basata sulle analisi alla settimana 48 di uno studio clinico a braccio singolo di Fase II nei pazienti pediatrici precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

INTELENCE deve essere somministrato sempre in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di INTELENCE per gli adulti è di 200 mg (due compresse da 100 mg) assunti per via orale due volte al giorno (b.i.d.), dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

La dose raccomandata di INTELENCE per i pazienti pediatrici (età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso di almeno 16 kg) è basata sul peso corporeo (vedere tabella seguente). INTELENCE compressa(e) deve essere assunta per via orale, dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Dose raccomandata di INTELENCE per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni

Peso Dose Compresse
≥ 16 a < 20 kg100 mg due volte al giornoquattro compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg due volte al giorno
≥ 20 a < 25 kg125 mg due volte al giornocinque compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg e una da 25 mg due volte al giorno
≥ 25 a < 30 kg150 mg due volte al giornosei compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg e due compresse da 25 mg due volte al giorno
≥ 30 kg200 mg due volte al giornootto compresse da 25 mg due volte al giorno o due compresse da 100 mg due volte al giorno o una compressa da 200 mg due volte al giorno

Dose dimenticata

In caso venga dimenticata una dose di INTELENCE entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumere la dose dopo un pasto il prima possibile per poi prendere la dose successiva all’ora normalmente programmata. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Pazienti Anziani

Le informazioni relative all’impiego di INTELENCE in pazienti con età > 65 anni sono limitate (vedere paragrafo 5.2), quindi si deve adottare cautela in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato (Classe A o B di Child-Pugh), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. INTELENCE deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il profilo farmacocinetico di etravirina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, INTELENCE non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica (età inferiore ai 6 anni)

La sicurezza e l’efficacia di INTELENCE nei bambini con età inferiore ai 6 anni o peso inferiore ai 16 kg non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.2). I dati non sono disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con un liquido come l’acqua. I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua.

Per le istruzioni su come disciogliere il medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

INTELENCE deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo 5.1).

È stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere paragrafo 5.1).

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in vigore per valutare i risultati del test di resistenza.

Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o maraviroc.

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale

Con l’uso di INTELENCE sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee da farmaco; raramente (< 0,1%) sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il trattamento con INTELENCE deve essere interrotto.

I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco.

Con l’uso di INTELENCE sono stati riportati casi di gravi sindromi di ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindromeDRESS è caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso, ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di 3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è iniziata.

I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono interrompere immediatamente il trattamento con INTELENCE.

Un ritardo nella sospensione del trattamento con INTELENCE dopo l’insorgenza di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità non devono riprendere la terapia con INTELENCE.

Eruzione cutanea

È stata riportata con INTELENCE eruzione cutanea. L’eruzione cutanea da lieve a moderata si è verificata più frequentemente nella seconda settimana di terapia, ed era infrequente dopo la settimana

4. L’eruzione cutanea in gran parte era autolimitante e generalmente si è risolta entro 1 o 2 settimane continuando la terapia. Quando INTELENCE è prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici devono tener conto che l’incidenza dell’eruzione cutanea è più alta nelle donne (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani

L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici di Fase III, INTELENCE è stato somministrato a 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Gravidanza

Data la maggiore esposizione ad etravirina durante la gravidanza, si deve adottare cautela per le pazienti in stato di gravidanza che necessitino di trattamenti concomitanti o che presentino comorbidità che possano aumentare ulteriormente l’esposizione ad etravirina.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Insufficienza epatica

Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere (poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione libera possa avere degli effetti e pertanto si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Coinfezione con HBV (virus dell’epatite B) o HCV (virus dell’epatite C)

Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina

Etravirina è metabolizzata dal CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 seguita da glucuronidazione dei metaboliti ad opera della uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT). I medicinali che inducono il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 possono aumentare la clearance di etravirina, traducendosi in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali che inibiscono il CYP3A4, CYP2C9 o il CYP2C19 possono ridurre la clearance di etravirina, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina

Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di INTELENCE e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 e del CYP2C19. Etravirina è anche un debole inibitore della Glicoproteina-P. La co-somministrazione di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP2C19 oppure soggetti a trasporto da parte della Glicoproteina-P può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali prodotti, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico o l’alterazione del profilo degli eventi avversi.

Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Tabella delle interazioni

Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), l’intervallo di confidenza con “IC”).

Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE CON ALTRI MEDICINALI
Prodotti medicinali perarea terapeutica Effetti sui livelli di medicinaleMinimi quadratiRapporto medio(IC al 90%; 1,00 = nessun effetto) Raccomandazioni relativealla co-somministrazione
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosinaNon è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di didanosina ed etravirina. INTELENCE e didanosina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)
Cmin ND
Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)
etravirina
AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)
Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)
Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno tenofovirNon è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di tenofovir ed etravirina. INTELENCE e tenofovir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)
Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)
Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)
etravirina
AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)
Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Altri NRTINon studiati, tuttavia in base alla via di eliminazione primaria renale non si prevedono interazioni per gli altri NRTI (ad es. abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudinaEtravirina può essere utilizzata con questi NRTI senza alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz Nevirapina RilpivirinaL’associazione di due NNRTI non ha dimostrato alcun beneficio. L’uso concomitante di INTELENCE ed efavirenz o nevirapina può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di INTELENCE. L’uso concomitante di INTELENCE con rilpivirina può causare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e la perdita di efficacia terapeutica di rilpivirina.Non è raccomandata la cosomministrazione di INTELENCE con altri NNRTI.
Inibitori della proteasi dell’HIV (IP) – Non potenziati (cioè, senza co-somministrazione di ritonavir a bassadose)
IndinavirL’uso concomitante di INTELENCE e indinavir può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di indinavir e una perdita dell’effetto terapeutico di indinavir.Non è raccomandata la cosomministrazione di INTELENCE e indinavir
NelfinavirNon studiato. Si prevede che INTELENCE aumenti le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir.Non è raccomandata la cosomministrazione di INTELENCE e nelfinavir
IP – Potenziati dell’HIV (con ritonavir a bassa dose)
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giornoatazanavirINTELENCE e atazanavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)
Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)
Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)
etravirina
AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)
Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giornodarunavirINTELENCE e darunavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 5.1).
AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)
Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)
Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)
etravirina
AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)
Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)
Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giornoamprenavirÈ possibile che si debba ridurre la dose di amprenavir/ritonavir e fosamprenavir/ritonavir, quando co-somministrati con INTELENCE. L’utilizzo della soluzione orale può essere considerato per ridurre la dose.
AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)
Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)
Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
Lopinavir/ritonavir (compresse) 400/100 mg due volte al giornolopinavirINTELENCE e lopinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)
Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)
Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)
etravirina
AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giornosaquinavirINTELENCE e saquinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)
Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)
Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)
etravirina
AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg due volte al giornotipranavirNon è raccomandata la cosomministrazione di tipranavir/ritonavir e INTELENCE (vedere paragrafo 4.4).
AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)
Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)
Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)
etravirina
AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)
Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)
Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Antagonisti CCR5
Maraviroc 300 mg due volte al giornomaravirocLa dose raccomandata di maraviroc, se associato a INTELENCE in presenza di potenti inibitori del CYP3A (ad es. IP potenziati) è di 150 mg b.i.d. eccetto per fosamprenavir/ritonavir (dose di maraviroc da 300 mg b.i.d.). Per INTELENCE non è necessario alcun aggiustamento della dose. Vedere anche paragrafo 4.4.
AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)
Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)
Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)
etravirina
AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)
Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)
Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)
Maraviroc/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg due volte al giornomaraviroc*
AUC ↑ 3,10* (2,57-3,74)
Cmin ↑ 5,27* (4,51-6,15)
Cmax ↑ 1,77* (1,20-2,60)
* rispetto a maraviroc 150 mg b.i.d.
Inibitori di fusione
Enfuvirtide 90 mg due volte al giornoetravirina*Non si prevede alcuna interazione per INTELENCE o enfuvirtide, se cosomministrati.
AUC ↔a
C0h ↔a
Concentrazioni di enfuvirtide non studiate e nessun effetto previsto. * in base alle analisi di farmacocinetica sulla popolazione
Inibitori dell’integrasi dell’HIV
Dolutegravir 50 mg una volta al giornodolutegravirEtravirina ha ridotto significativamente la concentrazione plasmatica di dolutegravir. L’effetto di etravirina sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir è stato attenuato mediante la cosomministrazione di darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir, e si ritiene che possa essere mitigato da atazanavir/ritonavir. INTELENCE deve essere usato con dolutegravir solo quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir. Questa associazione può essere usata senza aggiustamento della dose.
AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)
Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)
Cmax ↓ 0.48 (0,43-0,54)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
Dolutegravir + darunavir/ritonavir 50 mg una volta al giorno + 600/100 mg due volte al giornodolutegravir
AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)
Cmin ↓ 0.63 (0,52-0,77)
Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
Dolutegravir + Lopinavir/ritonavir 50 mg una volta al giorno + 400/100 mg due volte al giornodolutegravir
AUC↔ 1,11(1,02-1,20)
Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)
Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
Raltegravir 400 mg due volte al giorno raltegravirINTELENCE e raltegravir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)
Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)
Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)
etravirina
AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)
Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)
Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg dose singola digossinaINTELENCE e digossina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina in caso di associazione con INTELENCE.
AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)
Cmin ND
Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)
Amiodarone Bepridil Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone ChinidinaNon studiato. Si prevede che INTELENCE riduca le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.Si raccomanda cautela e, se disponibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antiaritmici quando co-somministrati con INTELENCE.
ANTIBIOTICI
AzitromicinaNon studiato. Data l’eliminazione biliare, non si prevedono interazioni farmacologiche fra azitromicina e INTELENCE.INTELENCE e azitromicina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicinaL’esposizione a claritromicina è stata ridotta da etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche alla claritromicina per il trattamento del MAC.
AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)
Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)
Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)
14-OH-claritromicina
AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)
Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)
Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)
etravirina
AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)
Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)
Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)
ANTICOAGULANTI
WarfarinaNon studiato. Si prevede che INTELENCE aumenti le concentrazioni plasmatiche di warfarina.Si raccomanda di monitorare l’INR (international normalised ratio), in caso di associazione fra warfarina e INTELENCE.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina Fenorbitale FenitoinaNon studiato. Si prevede che carbazamepina, fenobarbitale e fenitoina diminuiscano le concentrazioni plasmatiche di etravirina.Associazione non raccomandata.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg una volta al mattino l fluconazoloINTELENCE e fluconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)
Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
etravirina
AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)
Itraconazolo Chetoconazolo PosaconazoloNon studiato. Il posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Itraconazolo e chetoconazolo sono potenti inibitori, nonché substrati del CYP3A4. L’uso concomitante di itraconazolo o chetoconazolo sistemico e INTELENCE può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo o chetoconazolo possono essere ridotte da INTELENCE.INTELENCE e questi antifungini possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno voriconazoloINTELENCE e voriconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)
Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
etravirina
AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore artemetereUn attento monitoraggio della risposta antimalarica è giustificato in caso di co- somministrazione di INTELENCE e artemisia/lumefantrina poichè una diminuzione osservata dell’esposizione di artemisia e/o il suo metabolita attivo, diidroartemisinina, può risultare in una diminuzione di efficacia antimalarica. Non è necessario l’aggiustamento della dose di INTELENCE.
AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)
Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)
Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)
diidroartemisinina
AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)
Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)
Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)
lumefantrina
AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)
Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)
Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)
etravirina
AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)
Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)
Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina RifapentinaNon studiato. Si prevede che rifampicina e rifapentina riducano le concentrazioni plasmatiche di etravirina. INTELENCE deve essere usato in associazione a un inibitore della proteasi (IP) potenziato. Rifampicina è controindicata in associazione agli IP potenziati.Associazione non raccomandata.
Rifabutina 300 mg una volta al giornoAssociata ad un inibitore potenziato delle proteasi: Non sono stati effettuati studi di interazione. I dati storici suggeriscono che ci si possa attendere una diminuzione dell’esposizione a etravirina e un aumento dell’esposizione a rifabutina ed in particolare a 25-O-desacetil-rifabutina. Non associata ad un inibitore potenziato delle proteasi (non compreso nelle indicazioni raccomandate per etravirina):L’associazione di INTELENCE con un inibitore potenziato delle proteasi e rifabutina deve essere usata con cautela a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a etravirina e del rischio di aumento dell’esposizione a rifabutina e a 25-O-desacetil-rifabutina. È raccomandato un attento monitoraggio della risposta virologica e delle razioni avverse legate alla rifabutina. Si raccomanda di fare riferimento alle informazioni disponibili per l’inibitore potenziato delle proteasi per ciò che riguarda l’aggiustamento della dose di rifabutina da utilizzare.
rifabutina
AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)
Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)
Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)
25-O-desacetil-rifabutina
AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)
Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)
Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)
etravirina
AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)
Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)
Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)
BENZODIAZEPINE
DiazepamNon studiato. Si prevede che etravirina aumenti le concentrazioni plasmatiche di diazepan.Devono essere considerate alternative terapeutiche a diazepam.
CORTICOSTEROIDI
Desametasone (sistemico)Non studiato. Si prevede che desametasone riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina.Desametasone sistemico deve essere usato con cautela oppure devono essere considerate delle alternative terapeutiche, in particolare per l’uso cronico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo 0,035 mg una volta al giorno Noretindrone 1 mg una volta al giorno etinilestradioloL’associazione di contraccettivi estro- progestinici e INTELENCE può essere usata senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)
Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)
Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)
noretindrone
AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)
Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)
Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
ANTIVIRALI CON AZIONE DIRETTA CONTRO VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
RibavirinaNon studiato, ma non si prevede che possano verificarsi interazioni, data l’eliminazione renale di ribavirina.L’associazione di INTELENCE e ribavirina può essere usata senza alcun aggiustamento della dose.
Boceprevir Boceprevir 800 mg 3 volte al giorno + etravirina 200 mg ogni 12 ore boceprevirNon è stato valutato in modo diretto il significato clinico delle riduzioni dei parametri farmacocinetici di etravirina e della Cmin di boceprevir nel setting di una terapia di associazione con medicinali antiretrovirali per l’HIV, i quali interferiscono anche sulla farmacocinetica di etravirina e/o di boceprevir. Si raccomanda un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione di HIV e HCV.
AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)
Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)
Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)
etravirina
AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)
Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)
Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore telaprevirL’associazione di INTELENCE e telaprevir può essere usata senza aggiustamento della dose.
AUC ↓ 0,84 (0,71-0,98)
Cmax ↓ 0,90 (0,79-1,02)
Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92)
etravirina
AUC ↔ 0,94 (0,85-1,04)
Cmax ↔ 0,93 (0,84-1,03)
Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10)
PRODOTTI A BASE DI ERBE
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)Non studiato. Si prevede che l’Erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina.Associazione non raccomandata.
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina 40 mg una volta al giorno atorvastatinL’associazione di INTELENCE e atorvastatina può essere somministrata senza alcun aggiustamento della dose, tuttavia, è possibile che occorra modificare la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)
Cmin ND
Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)
2-OH-atorvastatin
AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)
Cmin ND
Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)
etravirina
AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)
Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina SimvastatinaNon studiato. Non si prevede che possa esserci alcuna interazione fra pravastatina e INTELENCE. Lovastatina, rosuvastatina e simvastatina sono substrati del CYP3A4 e la co-somministrazione con INTELENCE può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi. Fluvastatina e rosuvastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e la co-somministrazione con INTELENCE può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi.È possibile che occorra aggiustare la dose di questi inibitori dell’HMG Co-A reduttasi.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno etravirinaLa co-somministrazione di INTELENCE e degli antagonisti del recettore H2 è possibile senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)
Cmin ND
Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus TacrolimusNon studiato. Si prevede che etravirina riduca le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus e tacrolimus.Gli immunosoppressori sistemici devono essere co- somministrati con cautela poiché le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus e tacrolimus possono essere influenzate dall’associazione con INTELENCE.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone dose individuale compresa fra 60 mg e 130 mg una volta al giorno R(-) metadoneDurante o dopo la co- somministrazione di INTELENCE, non si è resa necessaria alcuna variazione della dose di metadone sulla base della condizione clinica.
AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)
Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)
S(+) metadone
AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)
Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)
Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)
etravirina
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil 50 mg dose singola Tadalafil Vardenafil sildenafilL’uso concomitante degli inibitori della PDE-5 con INTELENCE può richiedere un aggiustamento della dose dell’inibitore della PDE-5, per ottenere l’effetto clinico desiderato.
AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)
Cmin ND
Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)
N-desmetil-sildenafil
AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)
Cmin ND
Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INIBITORI DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA
ClopidogrelDati in vitro mostrano che etravirina ha proprietà inibitorie sul CYP2C19. È tuttavia possibile che etravirina possa inibire il metabolismo di clopidogrel al suo metabolita attivo attraverso l’inibizione del CYP2C19 in vivo. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata dimostrata.Per precauzione non è raccomandato l’uso concomitante di etravina e clopidogrel.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno etravirinaLa co-somministrazione di INTELENCE e degli inibitori della pompa protonica è possibile senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)
Cmin ND
Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRIS)
Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetinaINTELENCE può essere somministrato in associazione a paroxetina senza alcun aggiustamento della dose.
AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)
Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)
Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)
etravirina
AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)
Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)
Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

a Confronto basato sul controllo anamnestico.

Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una formulazione lo sono anche per l’altra.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

In femmine di ratto gravide è stato osservato un trasferimento placentare ma non è noto se il trasferimento placentare di INTELENCE si verifichi anche nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati degli studi sugli animali è improbabile il rischio di malformazione negli umani. I dati clinici non sollevano preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza ma sono molto limitati.

Allattamento

Non è noto se etravirina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Come regola generale, alle madri infette da HIV, è raccomandato di non allattare i loro bambini in nessun caso, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di etravirina sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con etravirina non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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INTELENCE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse al farmaco come sonnolenza e vertigini sono state riportate per INTELENCE con incidenze pari al placebo (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcuna evidenza che INTELENCE possa alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, il profilo delle reazioni avverse al farmaco di INTELENCE deve essere tenuto in considerazione.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai 1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo, DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione mediana per i pazienti del braccio INTELENCE è stata di 52,3settimane.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (incidenza ≥ 10% nel braccio INTELENCE) di ogni grado di intensità, che sono insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio INTELENCE verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio INTELENCE verso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con INTELENCE e del 5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il 2,2% nel braccio INTELENCE verso 0% nel braccio placebo).

Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculopapulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la settimana 4. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile nel braccio INTELENCE negli studi clinici DUET (rash ≥ grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne versus 51/539 [9,5%] uomini; l’interruzione causata dal rash è stata riportata in 3/60 [5,0%] donne versus 10/539 [1,9%] uomini) (vedere paragrafo 4.4). Non c’è stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o superiore (≥ grado 2), riportate nei pazienti trattati con INTELENCE, sono riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come “BR”). Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco (ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero di pazienti inclusi negli studi DUET.

Tabella 2: Studi clinici DUET-1 e DUET-2

Classificazione persistemi e organi (SOC) Frequenza: ADR (INTELENCE + BR versus placebo + BR)
Patologie del sistema emolinfopoieticocomunetrombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%)
Disturbi del sistema immunitarionon comunesindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs 0,3%), ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizionecomunediabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs 0,7%), ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%), ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), iperlipidemia (2,5% vs 1,3%)
non comuneanoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%)
Disturbi psichiatricicomuneansia (1,7% vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%)
non comunestato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento (0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del sonno (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sogni anormali (0,2% vs 0,2%)
Patologie del sistema nervosocomuneneuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs 4,5%)
non comuneconvulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%), amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%), sonnolenza (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia (0,2% vs 0%), disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%)
Patologie dell’occhionon comunevisione offuscata (0,7% vs 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirintonon comunevertigini (0,2% vs 0,5%)
Patologie cardiachecomuneinfarto del miocardio (1,3% vs 0,3%)
non comunefibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina pectoris (0,5% vs 0,3%)
Patologie vascolaricomuneipertensione (3,2% vs 2,5%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinichenon comunebroncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5% vs 0,5%)
Patologie gastrointestinalicomunemalattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%), diarrea (7,0% vs 11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%), nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs 3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%)
non comunepancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%), distensione addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca (0,3% vs 0%), conati di vomito (0,2% vs 0%)
Patologie epatobiliarinon comuneepatite (0,2% vs 0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%), epatite citolitica (0,3% vs 0%), epatomegalia (0,5% vs 0,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneomolto comunerash (10,0% vs 3,5%)
comunelipoipertrofia (1,0% vs 0,3%), sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%)
non comuneedema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs 0,2%), prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs 0,2%)
Patologie renali e urinariecomuneinsufficienza renale (2,7% vs 2,0%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellanon comuneginecomastia (0,2% vs 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionecomuneaffaticamento (3,5% vs 4,6%)
non comunepigrizia (0,2% vs 0%)

Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate in altri studi clinici sono state lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di INTELENCE sono state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica epidermica (molto rara; < 0,01%).

Alterazioni cliniche di laboratorio

Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei pazienti del gruppo di trattamento con INTELENCE verso il gruppo di trattamento con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli bianchi (2,0% vs 4,3%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Lipodistrofia

In pazienti con HIV, la terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) compresa la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4).

opolazione pediatrica (dai 6 ai 18 anni di età)

La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti è basata su un’analisi alla settimana 48 dello studio clinico di Fase II PIANO a singolo braccio nel quale 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, hanno ricevuto INTELENCE in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti. L’eruzione cutanea è stata riportata con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (eruzione cutanea ≥ grado 2 è stata riportata in 13/64 [20,3%] femmine versus 2/37 [5,4%] maschi; l’interruzione causata dall’eruzione cutanea è stata riportata in 4/64 [6,3%] femmine versus 0/37 [0%] maschi) (vedere paragrafo 4.4). Il più delle volte l’eruzione cutanea era da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare e si è verificato nella seconda settimana della terapia. L’eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva nell’arco di 1 settimana continuando la terapia.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con INTELENCE, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza post marketing con INTELENCE Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al trattamento con INTELENCE. Tali reazioni di ipersensibilità erano caratterizzate da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio sintomatico con INTELENCE ma è possibile che le reazioni avverse al farmaco più frequenti di INTELENCE, ad es. eruzione cutanea, diarrea, nausea e cefalea possano essere i sintomi più comuni osservati. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da INTELENCE. Il trattamento del sovradosaggio da INTELENCE consiste in procedure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché etravirina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04.

Meccanismo d’azione

Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la distruzione del sito catalitico dell’enzima.

Attività antivirale in vitro

Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori mediani di EC50 compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e 7,2 mcM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti.

Resistenza

L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ritonavir (DUET- 1 e DUET-2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint potrebbe essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati.

Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di INTELENCE, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con INTELENCE nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata

Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento

Studi registrativi

L’evidenza clinica dell’efficacia di INTELENCE si basa su dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di INTELENCE in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici.

Caratteristiche dello studio

• Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo.

– Trattamento: INTELENCE vs. placebo, in aggiunta a un regime di base comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).

• Criteri di inclusione principali:

• carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml allo screening

• 1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)

• 3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening

• trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.

– Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening.

• La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).

Riassunto dei risultati di efficacia

Tabella 3: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 48

INTELENCE + BR N=599Placebo + BR N=604Differenza di trattamento (IC al 95%)
Caratteristiche basali
HIV-1 RNA mediano plasmatico4,8 log10 copie/ml4,8 log10 copie/ml
Conta mediana delle cellule CD499 x 106cellule/l109 x 106cellule/l
Risultati
Carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a n (%)
tutti i pazienti363 (60,6%)240(39,7%)20,9% (15,3%; 26,4%)d
ENF de novo 109 (71,2%)93 (58,5%)12,8% (2,3%; 23,2%)f
ENF non de novo 254 (57,0%)147 (33,0%)23,9% (17,6%; 30,3%)f
< 400 copie di HIV-1 RNA/mla n (%)428 (71,5%)286 (47,4%)24,1% (18,7%; 29,5%)d
Variazione media di HIV-1 RNA log6dal basale (log6copie/ml)b-2,25-1,49-0,6 (-0,8; -0,5)c
Variazione media della contadelle cellule CD4 dal basale (x 106/l)b+98,2+72,924,4 (10,4; 38,5)c
Ogni patologia indicante AIDS e/o n (%) di decessi35 (5,8%)59 (9,8%)-3,9% (-6,9%; -0,9%)e

a Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

b Non-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F).

c Le differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4.

d Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione.

e Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value = 0,0408.

f Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non de novo.

Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli studi DUET-1 e DUET-2 dimostrano che il braccio INTELENCE era superiore al braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo (p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001).

I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF sono mostrati in tabella 3.

Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio INTELENCE ha raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati al braccio placebo (p = 0,0408).

La tabella 4 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).

Tabella 4: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2

SottogruppiPercentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 48
INTELENCE + BR N=599Placebo + BR N=604
HIV-1 RNA basale
< 30.000 copie/ml75,8%55,7%
≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml61,2%38,5%
≥ 100.000 copie/ml49,1%28,1%
Conta dei CD4 al basale (x 106/l)
< 5045,1%21,5%
≥ 50 e < 20065,4%47,6%
≥ 200 e < 35073,9%52,0%
≥ 35072,4%50,8%

Nota: Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici

Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di INTELENCE), è stata associata a una ridotta risposta virologica a INTELENCE (vedere la tabella 5). Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata presente senza Y181C.

Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.

Tabella 5: Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM di INTELENCE nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2

Numero basale di RAMs a INTELENCE*Bracci dello studio con etravirina N=549
ENF riusata/non usataENF de novo
Tutti gli intervalli63,3% (254/401)78,4% (109/139)
074,1% (117/158)91,3% (42/46)
161,3% (73/119)80,4% (41/51)
264,1% (41/64)66,7% (18/27)
≥ 338,3% (23/60)53,3% (8/15)
Bracci dello studio con placebo N=569
Tutti gli intervalli37,1% (147/396)64,1% (93/145)

* RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide.

La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a INTELENCE. Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio INTELENCE. Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRTI.

I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13.

I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per INTELENCE.

Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naÃve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227)

TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di INTELENCE in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato INTELENCE (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio comprendeva pazienti naÃve all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI.

Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP (-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con INTELENCE (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40). Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa.

Sulla base di questi risultati, INTELENCE non è raccomandato in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici precedentemente trattati (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

PIANO è uno studio clinico di Fase II a braccio singolo per la valutazione della farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INTELENCE in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra i 6 e i 18 anni con un peso corporeo di almeno 16 kg. Lo studio ha arruolato pazienti in trattamento con antiretrovirali in regime stabilizzato ma in fallimento virologico con una carica virale plasmatica confermata di HIV-1 RNA ≥ 500 copie/ml. È stata richiesta la sensibilità del virus ad INTELENCE allo screening.

La mediana al basale di HIV-1 RNA plasmatica era 3,9 log10 copie/ml, e la mediana al basale della conta cellulare CD4 era 385 x 106 cell/l.

Tabella 6: Risposte virologiche (ITT – TLOVR), variazione della carica virale rispetto al basale in log10 (NC = F) e variazione rispetto al basale della percentuale di CD4 e della conta cellulare (NC = F) alla settimana 24 degli studi TMC125-C213 e DUET aggregati

Studio TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 Pooled DUET Studies
Età al momento dello screening 6 to < 12 years 12 to < 18 years 6 to < 18 years ≥ 18 years
Gruppo di trattamento ETR N=41 ETR N=60 ETR N=101 ETR N=599
Parametri virologici
Carica virale < 50 copie/ml alla settimana 24, n (%)24 (58,5)28 (46,7)52 (51,5)363 (60,6)
Carica virale < 400 copie/ml alla settimana 24, n (%)28 (68,3)38 (63,3)66 (65,3)445 (74,3)
≥ 1 log10 diminuzione dal basale alla settimana 24, n (%)26 (63,4)38 (63,3)64 (63,4)475 (79,3)
variazione dal basale della carica virale in log10 (copie/ml) alla settimana 24, media (SE) e mediana (range) -1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9)-1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7)-1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9)-2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4)
Parametri immunologici
variazione dal basale della conta cellulare dei CD4 (x 106 cells/l), media (SE) e mediana (range)125 (33,0) 124 (-410; 718)104 (17,5) 81 (-243; 472)112 (16,9) 108 (-410; 718)83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517)
variazione dal basale delle percentuale di CD4, mediana (range)4% (-9; 20)3% (-4; 14)4% (-9; 20)3% (-7; 23)

N = numero di soggetti con dati; n = numero di osservazioni.

Alla settimana 48 il 53,5% di tutti i pazienti pediatrici aveva una carica virale non rilevabile confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml, in accordo con l’algoritmo TLVOR. La proporzione dei pazienti pediatrici con < 400 HIV-1 RNA copie/ml è stata del 63,4%. La variazione media in HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata -1,53 log10 copie/ml e l’aumento della conta cellulare media di CD4 dal basale è stata 156 x 106 cells/l.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INTELENCE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, condizione descritta nella decisione del piano di investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP), nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti e pediatrici infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.

Tabella 7: Stime di farmacocinetica di popolazione di etravirina 200 mg due volte al giorno in pazienti adulti con infezione da HIV-1 (dati aggregati dagli studi clinici di Fase III alla settimana 48)*

Parametri Etravirina 200 mg due volte al giornoN = 575
AUC12h (ng-h/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard4,522 ± 4,710
Mediana (Range)4,380 (458 – 59,084)
C0h (ng/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard297 ± 391
Mediana (Range)298 (2 – 4,852)

* Tutti i pazienti con infezione da HIV-1 arruolati negli studi clinici di Fhase III hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte del loro regime di background. Pertanto, le stime dei parametri di farmacocinetiva mostrati in tabella tengono in considerazione le riduzioni nei parametri di farmacocinetica di etravirina a causa della co-somministrazione di INTELENCE con darunavir/ritonavir.

Nota: Il legame alle proteine mediamo aggiustata EC50 per le cellule MT4 infettate con HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Assorbimento

Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore.

Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico.

Effetto del cibo sull’assorbimento

L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando INTELENCE è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto. Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto.

Distribuzione

Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale).

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM) evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la dose somministrata di 14C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. È probabile che l’etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti pediatrici (di età compresa tra i 6 e i 18 anni)

La farmacocinetica di etravirina in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, ha mostrato che i dosaggi somministrati in base al peso corporeo sono risultati in una esposizione ad etravirina comparabile agli adulti che hanno assunto INTELENCE 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) quando somministrato ad una dose corrispondente ai 5,2 mg/kg due volte al giorno. I valori di farmacocinetica di popolazione per etravirina AUC12h e C0h sono sintetizzate nella tabella seguente.

Tabella 8: Valori di farmacocinetica di popolazione di etravirina (tutte le dosi combinate) nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni con infezione da HIV-1 precedentemente trattati (PIANO analisi alla settimana 48)

ParametriN = 101
AUC12h (ng-h/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard3,729 ± 4,305
Mediana (Range)4,560 (62 – 28,865)
C0h (ng/ml)
Media geometrica ± Deviazione Standard205 ± 342
Mediana (Range)287 (2 – 2,276)

Pazienti pediatrici (di età inferiore ai 6 anni)

La farmacocinetica di etravirina nei pazienti pediatrici con meno di 6 anni di età è attualmente in fase di sperimentazione. I dati a disposizione sono insufficienti al momento per raccomandare una dose nei pazienti pediatrici con età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo inferiore ai 16 kg (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un numero limitato di pazienti di sesso femminile.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.

Insufficienza epatica

Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata. Non è indicato alcun aggiustamento della dose, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per INTELENCE nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Insufficienza renale

Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione. Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg b.i.d.).

In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata.

Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.

Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione

enzimatica epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati, l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg b.i.d.).

Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ipromellosa

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sodio croscaramelloso Magnesio stearato Lattosio monoidrato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere i sacchettini di disseccante.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Ogni confezione contiene un flacone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua.

Il paziente deve essere istruito per fare quanto segue:

mettere le compresse in 5 ml (1 cucchiaino da the) di acqua, o abbastanza liquido da almeno coprire il medicinale;

mescolare bene fino a quando l’acqua sembra latte;

se desiderato, aggiungere più acqua o in alternativa succo di arancia o latte (i pazienti non devono mettere le compresse in succo di arancia o latte senza prima aggiungere l’acqua);

bere immediatamente;

sciacquare più volte il bicchiere con acqua, succo di arancia o latte e bere completamente ogni volta al fine di essere sicuri che il paziente prenda l’intera dose.

L’uso di bevande calde (> 40°C) o gassate deve essere evitato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/08/468/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2008

Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2013

10.0 Data di revisione del testo

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22/04/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983