Invokana 10 Cpr Riv 100 mg (Canagliflozin Emiidrato): sicurezza e modo d’azione
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg (Canagliflozin Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Invokana รจ indicato per il trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato in aggiunta alla dieta e allโesercizio fisico:
come monoterapia quando la metformina รจ considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni
in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi relativi allโassociazione di terapie, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: come funziona?
Ma come funziona Invokana 10 Cpr Riv 100 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, farmaci ipoglicemizzanti, escluse insuline, codice ATC: A10BK02.
Meccanismo dโazione
Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) presente nei tubuli prossimali del rene, รจ responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. I pazienti diabetici hanno mostrato di avere un elevato riassorbimento renale di glucosio, che puรฒ contribuire alla persistenza di concentrazioni elevate di glucosio ematico. Canagliflozin รจ un inibitore attivo per via orale del SGLT2. Inibendo il SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentando cosรฌ lโescrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion) e abbassando le elevate concentrazioni plasmatiche di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 per mezzo di questo meccanismo insulino-indipendente. Lโaumento dellโUGE con lโinibizione di SGLT2 si traduce anche in una diuresi osmotica, con un effetto diuretico che porta alla riduzione della pressione arteriosa sistolica; lโaumento di UGE determina una perdita di calorie e pertanto una riduzione del peso corporeo, come dimostrato negli studi su pazienti con diabete di tipo 2.
Lโazione di canagliflozin di aumento dellโUGE mediante la riduzione diretta del glucosio plasmatico รจ indipendente dallโinsulina. Negli studi clinici con canagliflozin รจ stato osservato il miglioramento nella valutazione del modello omeostatico della funzionalitร delle cellule beta (HOMA beta-cell) e della risposta di secrezione insulinica delle cellule beta provocata da un pasto misto.
Negli studi di fase 3, la somministrazione di canagliflozin 300 mg prima del pasto ha determinato una riduzione delle variazioni della glicemia postprandiale maggiore di quella osservata con la dose di 100 mg. Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg puรฒ, in parte, essere dovuto allโinibizione locale di SGLT1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dellโassorbimento del
farmaco (canagliflozin รจ un inibitore di SGLT1 a bassa potenza). Gli studi non hanno rilevato malassorbimento di glucosio con canagliflozin.
Canagliflozin aumenta lโapporto di sodio nel tubulo distale bloccando il riassorbimento di sodio e glucosio SGLT2-dipendente e aumentando di conseguenza il feedback tubuloglomerulare, che รจ associato a una riduzione della pressione intraglomerulare e a una diminuzione dellโiperfiltrazione in modelli preclinici di diabete e studi clinici.
Effetti farmacodinamici
Dopo dosi orali singole e multiple di canagliflozin somministrate a pazienti con diabete di tipo 2 sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti di RTG e aumenti di UGE. Partendo da un valore iniziale di RTG di circa 13 mmol/L, la soppressione massima della RTG media delle 24h รจ stata osservata, con la dose di 300 mg/die, a circa 4 mmol/L a 5 mmol/L nei pazienti con diabete di tipo 2 negli studi di fase 1, suggerendo un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. Nei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con 100 o 300 mg di canagliflozin negli studi di fase 1, le riduzioni di RTG hanno portato ad aumenti di UGE che andavano da 77 g/die a 119 g/die; lโUGE osservata si traduce in una perdita di 308 kcal/die -a 476 kcal/die. Le riduzioni di RTG e gli aumenti di UGE si sono mantenuti in un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono stati osservati incrementi moderati (generalmente < 400 mL a 500 mL) del volume giornaliero di urina che si sono attenuati nel corso di alcuni giorni di somministrazione. Lโescrezione urinaria di acido urico รจ stata aumentata transitoriamente da canagliflozin (del 19% rispetto al basale il giorno 1, e poi attenuandosi al 6% il giorno 2, e allโ1% il giorno 13). Ciรฒ รจ stato accompagnato da una prolungata riduzione della concentrazione sierica di acido urico di circa il 20%.
In uno studio a dose singola in pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con 300 mg prima di un pasto misto ha ritardato lโassorbimento intestinale del glucosio e ha ridotto la glicemia postprandiale attraverso un meccanismo sia renale che non-renale.
Efficacia e sicurezza clinica
Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilitร e della mortalitร cardiovascolare e renale sono parti integranti del trattamento del diabete di tipo 2.
Efficacia e sicurezza sul controllo glicemico
Un totale di 10.501 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a dieci studi clinici di efficacia e sicurezza, in doppio cieco, controllati, condotti per valutare gli effetti di Invokana sul controllo glicemico. La distribuzione razziale era: 72% Bianchi, 16% Asiatici, 5% Neri e 8% altri gruppi. Il 17% dei pazienti era ispanico. Il 58% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti avevano unโetร media complessiva di 59,5 anni (range 21-96 anni); 3.135 pazienti avevano etร ? 65 anni e
513 pazienti ? 75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index) ? 30 kg/m2. Nel programma di sviluppo clinico sono stati valutati 1.085 pazienti con un eGFR basale tra 30 mL/min/1,73 m2 e < 60 mL/min/1,73 m2.
Studi controllati verso placebo
Canagliflozin รจ stato studiato in monoterapia, duplice terapia con metformina, duplice terapia con sulfonilurea, triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, triplice terapia con metformina e pioglitazone, e come terapia aggiuntiva con insulina (Tabella 4). In generale, canagliflozin ha fornito risultati di controllo glicemico clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo, che includono emoglobina glicata (HbA1c), la percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7%, variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG, Fasting Plasma Glucose) e 2 ore dopo il pasto (PPG, Postprandial Plasma Glucose). Inoltre si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.
Inoltre, canaglifozin รจ stato studiato in triplice terapia con metformina e sitagliptin, somministrato in regime di titolazione partendo da una dose iniziale di 100 mg e titolandola fino a 300 mg giร alla settimana 6 in pazienti con adeguata eGFR e tolleranti a canaglifozin 100 mg che richiedevano un
ulteriore controllo glicemico (Tabella 4). La somministrazione di canaglifozin in regime di titolazione ha prodotto risultati clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo per quanto concerne il controllo glicemico, incluse HbA1c e la variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG), oltre a un miglioramento statisticamente significativo (p < 0,01) della percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7%. Inoltre, si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.
Tabella 4: Risultati di efficacia in studi clinici controllati con placeboa
Monoterapia (26 settimane) | |||
---|---|---|---|
Canagliflozin | Placebo (N = 192) | ||
100 mg (N = 195) |
300 mg (N = 197) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 8,06 | 8,01 | 7,97 |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -0,77 | -1,03 | 0,14 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,91b (-1,09; -0,73) |
-1,16b (-1,34; -0,98) |
N/Ac |
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
44,5b | 62,4b | 20,6 |
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 85,9 | 86,9 | 87,5 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) | -2,8 | -3,9 | -0,6 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-2,2b (-2,9; -1,6) |
-3,3b (-4,0; -2,6) |
N/Ac |
Duplice terapia con metformina (26 settimane) | |||
Canagliflozin + metformina |
Placebo + metformina (N = 183) |
||
100 mg (N = 368) |
300 mg (N = 367) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 7,94 | 7,95 | 7,96 |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -0,79 | -0,94 | -0,17 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,62b (-0,76; -0,48) |
-0,77b (-0,91; -0,64) |
N/Ac |
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
45,5b | 57,8b | 29,8 |
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 88,7 | 85,4 | 86,7 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) | -3,7 | -4,2 | -1,2 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-2,5b (-3,1; -1,9) |
-2,9b (-3,5; -2,3) |
N/Ac |
Triplice terapia con metformina e sulfonilurea (26 settimane) | |||
Canagliflozin + metformina e sulfonilurea |
Placebo + metformina e sulfonilurea (N = 156) |
||
100 mg (N = 157) |
300 mg (N = 156) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 8,13 | 8,13 | 8,12 |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -0,85 | -1,06 | -0,13 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,71b (-0,90; -0,52) |
-0,92b (-1,11; -0,73) |
N/Ac |
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
43,2b | 56,6b | 18,0 |
---|---|---|---|
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 93,5 | 93,5 | 90,8 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) |
-2,1 | -2,6 | -0,7 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-1,4b (-2,1; -0,7) |
-2,0b (-2,7; -1,3) |
N/Ac |
Terapia aggiuntiva con insulinad (18 settimane) | |||
Canagliflozin + insulina | Placebo + insulina (N = 565) | ||
100 mg (N = 566) |
300 mg (N = 587) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 8,33 | 8,27 | 8,20 |
Variazione dal basale (media aggiustata) |
-0,63 | -0,72 | 0,01 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,65b (-0,73; -0,56) |
-0,73b (-0,82; ?0,65) |
N/Ac |
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
19,8b | 24,7b | 7,7 |
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 96,9 | 96,7 | 97,7 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) | -1,8 | -2,3 | 0,1 |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%) |
-1,9b (-2,2; -1,5) |
-2,4b (-2,8; -2,0) |
N/Ac |
Triplice terapia con metformina e sitagliptine (26 settimane) | |||
Canagliflozin + metformina e sitaglipting (N = 107) |
Placebo + metformina e sitagliptin (N = 106) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 8,53 | 8,38 | |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -0,91 | -0,01 | |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,89b (-1,19; -0,59) |
||
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
32f | 12 | |
Glicemia a digiuno (mg/dL) | |||
Basale (media) | 186 | 180 | |
Variazione dal basale (media aggiustata) |
-30 | -3 | |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-27b (-40; -14) |
||
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 93,8 | 89,9 | |
Variazione % dal basale (media aggiustata) |
-3,4 | -1,6 | |
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) |
-1,8b (-2,7; -0,9) |
Popolazione intent-to-treat utilizzando lโultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.
p < 0,001 versus placebo.
Non pertinente.
Canagliflozin in aggiunta allโinsulina (con o senza altri ipoglicemizzanti).
Canagliflozin 100 mg titolato fino a 300 mg
p < 0,01 rispetto a placebo
90,7% dei soggetti nel gruppo canaglifozin titolato fino a 300 mg.
Oltre agli studi presentati sopra, i risultati di efficacia sulla glicemia osservati in un sotto-studio di 18 settimane in duplice terapia con una sulfonilurea e in uno studio di 26 settimane in triplice terapia con metformina e pioglitazone sono stati generalmente simili a quelli osservati negli altri studi.
Studi controllati verso medicinale attivo
Canagliflozin รจ stato posto a confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina, con sitagliptin in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea (Tabella 5). Canagliflozin 100 mg in duplice terapia con metformina ha determinato riduzioni dal basale di HbA1c simili e la dose di 300 mg ha determinato riduzioni superiori (p < 0,05) di HbA1c rispetto a glimepiride, dimostrando cosรฌ la sua non-inferioritร . Una percentuale minore di pazienti trattati con canagliflozin 100 mg (5,6%) e canagliflozin 300 mg (4,9%) ha avuto almeno un evento di ipoglicemia nelle 52 settimane di trattamento, rispetto al gruppo trattato con glimepiride (34,2%). In uno studio che ha confrontato canagliflozin 300 mg con sitagliptin 100 mg in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, canagliflozin ha dimostrato una riduzione di HbA1c non-inferiore (p < 0,05) e superiore (p < 0,05) rispetto a sitagliptin. Lโincidenza di episodi/eventi di ipoglicemia con canagliflozin 300 mg e sitagliptin 100 mg รจ stata 40,7% e 43,2%, rispettivamente. Sono stati osservati anche significativi miglioramenti del peso corporeo e riduzioni della pressione sistolica sia in confronto a glimepiride che a sitagliptin.
Tabella 5: Risultati di efficacia in studi clinici verso controllo attivoa
Confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina (52 settimane) | |||
---|---|---|---|
Canagliflozin + metformina |
Glimepiride (titolata) + metformina (N = 482) |
||
100 mg (N = 483) |
300 mg (N = 485) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 7,78 | 7,79 | 7,83 |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -0,82 | -0,93 | -0,81 |
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%) | -0,01b (?0,11; 0,09) | -0,12b (?0,22; ?0,02) | N/Ac |
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
53,6 | 60,1 | 55,8 |
Peso corporeo | |||
Basale (media) in kg | 86,8 | 86,6 | 86,6 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) | -4,2 | -4,7 | 1,0 |
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%) | -5,2b (?5,7; ?4,7) | -5,7b (?6,2; ?5,1) | N/Ac |
Confronto con sitagliptin in triplice terapia con metformina e sulfonilurea (52 settimane) | |||
Canagliflozin 300 mg + metformina e sulfonilurea (N = 377) |
Sitagliptin 100 mg + metformina e sulfonilurea (N = 378) |
||
HbA1c (%) | |||
Basale (media) | 8,12 | 8,13 | |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -1,03 | -0,66 |
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%) |
-0,37b (-0,50; -0,25) |
N/Ac |
---|---|---|
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
47,6 | 35,3 |
Peso corporeo | ||
Basale (media) in kg | 87,6 | 89,6 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) |
-2,5 | 0,3 |
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%) |
-2,8d (-3,3; -2,2) |
N/Ac |
a Popolazione intent-to-treat utilizzando lโultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.
b p < 0,05.
c Non pertinente.
d p < 0,001.
Canagliflozin in terapia di combinazione iniziale con metformina
Canagliflozin รจ stato valutato in combinazione con metformina come terapia di combinazione iniziale in pazienti con diabete di tipo 2 non controllato con la dieta e lโesercizio fisico. Canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg in combinazione con metformina XR hanno comportato un miglioramento superiore, statisticamente significativo, di HbA1C in confronto alle rispettive dosi di canagliflozin (100 mg e 300 mg) in monoterapia o alla sola metformina XR (Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di uno studio clinico controllato verso medicinale attivo, della durata di 26 settimane, di canagliflozin come terapia di combinazione iniziale con metformina*
Parametro di efficacia |
Metformina XR (N = 237) |
Canagliflozin 100 mg (N = 237) |
Canagliflozin 300 mg (N = 238) |
Canagliflozin 100 mg + metformina XR (N = 237) |
Canagliflozin 300 mg + metformina XR (N = 237) |
---|---|---|---|---|---|
HbA1c (%) | |||||
Basale (media) | 8,81 | 8,78 | 8,77 | 8,83 | 8,90 |
Variazione dal basale (media aggiustata) | -1,30 | -1,37 | -1,42 | -1,77 | -1,78 |
Differenza da canagliflozin 100 mg (media aggiustata) (IC 95%)โ |
-0,40โก (-0,59; -0,21) |
||||
Differenza da canagliflozin 300 mg (media aggiustata) (IC 95%)โ |
-0.36โก (-0,56; -0,17) |
||||
Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)โ |
-0,06โก (-0,26; 0,13) |
-0,11โก (-0,31; 0,08) |
-0,46โก (-0,66; -0,27) |
-0,48โก (-0,67; -0,28) |
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7% |
43 | 39 | 43 | 50> | 57> |
---|---|---|---|---|---|
Peso corporeo | |||||
Basale (media) in kg |
92,1 | 90,3 | 93,0 | 88,3 | 91,5 |
Variazione % dal basale (media aggiustata) |
-2,1 | -3,0 | -3,9 | -3,5 | -4,2 |
Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)โ |
-0,9> (-1,6; -0,2) |
-1,8ยง (-2,6; -1,1) |
-1,4โก (-2,1; -0,6) |
-2,1โก (-2,9; -1,4) |
* Popolazione intent-to-treat.
โ Media dei minimi quadrati aggiustata per covariate che includono il valore al basale e il fattore di stratificazione.
โก p aggiustato = 0,001
ยง p aggiustato < 0,01
> p aggiustato < 0,05
Popolazioni speciali
In tre studi condotti in popolazioni speciali (pazienti anziani, pazienti con eGFR da30 mL/min/1,73 m2 a < 50 mL/min/1,73 m2 e pazienti con malattia cardiovascolare o ad alto rischio di malattia cardiovascolare), canagliflozin รจ stato aggiunto agli attuali trattamenti stabilizzati per il diabete (dieta, monoterapia o terapia di associazione).
Anziani
Un totale di 714 pazienti di etร ? 55 e ? 80 anni (227 pazienti da 65 a < 75 anni e 46 pazienti da 75 a
< 80) con inadeguato controllo glicemico da parte del trattamento antidiabetico corrente (farmaci ipoglicemizzanti e/o dieta ed esercizio fisico) hanno partecipato per 26 settimane a uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dellโHbA1c rispetto al placebo, di -0,57% e -0,70% rispettivamente per 100 mg e 300 mg (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.8).
Pazienti con eGFR da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2
In unโanalisi aggregata dei pazienti (N = 721) con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m2 a
< 60 mL/min/1,73 m
2
, canagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa di HbA1c rispetto a placebo, di -0,47% per canagliflozin 100 mg e -0,52% per canagliflozin 300 mg. I pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 trattati con canagliflozin 100 mg e 300 mg hanno mostrato miglioramenti medi della variazione percentuale di peso corporeo rispetto a placebo di -1,8% e -2,0%, rispettivamente.
La maggioranza dei pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 assumeva insulina e/o una sulfonilurea (85% [614/721]). Coerentemente allโaumento di ipoglicemia atteso quando un medicinale non associato a ipoglicemia viene aggiunto a insulina e/o sulfonilurea, รจ stato osservato un aumento di episodi/eventi di ipoglicemia quando canagliflozin รจ stato aggiunto a insulina e/o una sulfonilurea (vedere paragrafo 4.8).
Glucosio plasmatico a digiuno
In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha determinato variazioni medie di FPG dal basale, rispetto al placebo, comprese tra -1,2 mmol/L e -1,9 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e
tra -1,9 mmol/L e -2,4 mmol/L per canagliflozin 300 mg, rispettivamente. Queste riduzioni si sono
mantenute per tutto il periodo di trattamento ed erano vicine al valore massimo giร dopo il primo giorno di trattamento.
Glucosio postprandiale
Utilizzando un test di valutazione dopo un pasto misto, canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha ridotto la glicemia postprandiale (PPG) dal basale rispetto a placebo di un valore tra -1,5 mmol/L e -2,7 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e
tra -2,1 mmol/L e -3,5 mmol/L per la dose di 300 mg, in funzione della riduzione della concentrazione di glucosio preprandiale e delle ridotte variazioni di quello postprandiale.
Peso corporeo
Canagliflozin 100 mg e 300 mg in monoterapia e in duplice o triplice terapia aggiuntiva ha determinato riduzioni percentuali di peso corporeo statisticamente significative rispetto a placebo a 26 settimane. In due studi di 52 settimane controllati verso medicinale attivo che hanno confrontato canagliflozin con glimepiride e sitagliptin, le riduzioni percentuali medie sostenute e statisticamente significative del peso corporeo per canagliflozin in aggiunta a metformina sono state -4,2% per canagliflozin 100 mg e -4,7% per canagliflozin 300 mg, rispetto alla combinazione glimepiride + metformina (1,0%), e -2,5% per canagliflozin 300 mg in combinazione con metformina ed una sulfonilurea in confronto a sitagliptin in combinazione con metformina ed una sulfonilurea (0,3%).
Un sottogruppo di pazienti (N = 208) dello studio controllato in duplice terapia con metformina, sottoposti a densitometria a doppia energia (DXA) ed una tomografia computerizzata addominale (TC) per valutare la composizione corporea, ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso con canagliflozin sono dovuti alla perdita di massa grassa, con perdita di quantitร simili di grasso viscerale e sottocutaneo addominale. Duecentoundici (211) pazienti dallo studio clinico nei pazienti anziani ha partecipato ad un sottostudio sulla composizione corporea analizzata con DXA. Questo ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso associato a canagliflozin rispetto a placebo sono dovuti alla perdita di massa grassa. Non ci sono state variazioni degne di nota della densitร ossea nelle regioni trabecolari e corticali.
Pressione arteriosa
Negli studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin 100 mg e 300 mg ha determinato riduzioni medie della pressione sistolica rispettivamente di -3,9 mmHg e -5,3 mmHg, rispetto al placebo (-0,1 mmHg) ed un effetto minore sulla pressione diastolica, con variazioni medie
di -2,1 mmHg e -2,5 mmHg, rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg, in confronto al placebo (-0,3 mmHg). Non cโรจ stata variazione degna di nota nella frequenza cardiaca.
Pazienti con HbA1c basale > 10% e ? 12%
Un sottostudio sui pazienti con HbA1c alla visita basale > 10% e ? 12% con canagliflozin in monoterapia ha fatto registrare riduzioni del valore basale di HbA1c (non aggiustato con placebo) del -2,13% e -2,56% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg.
Esiti cardiovascolari nel Programma CANVAS
Lโeffetto di canagliflozin sugli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CV) accertata o a rischio (due o piรน fattori di rischio CV) รจ stato valutato nel Programma CANVAS (analisi integrata dello studio CANVAS e CANVAS-R). Questi studi erano multicentrici, multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con criteri di inclusione ed esclusione e popolazioni di pazienti simili. Il Programma CANVAS ha messo a confronto il rischio di manifestare un evento cardiovascolare avverso maggiore (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) definito come endpoint composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, tra canagliflozin e placebo su una base di trattamenti standard di cura per il diabete e la malattia cardiovascolare aterosclerotica.
Nello studio CANVAS, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1:1 a canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg o placebo corrispondente. Nello studio CANVAS-R, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1 a canagliflozin 100 mg o placebo corrispondente e la titolazione a 300 mg รจ stata permessa (sulla base di tollerabilitร e fabbisogno glicemico) dopo la Settimana 13. Le terapie antidiabetiche e aterosclerotiche concomitanti potevano essere aggiustate, in base allo standard di cura per queste malattie.
Un totale di 10.134 pazienti (4.327 nello studio CANVAS e 5.807 nello studio CANVAS-R, con un totale di 4.344 assegnati casualmente al placebo e 5.790 a canagliflozin) รจ stato trattato per un periodo medio di esposizione di 149 settimane (223 settimane nello studio CANVAS e 94 settimane nello studio CANVAS-R). Lo stato vitale รจ stato verificato per il 99,6% dei soggetti partecipanti agli studi. Lโetร media era di 63 anni e il 64% era di sesso maschile. Il sessantasei percento dei soggetti presentava unโanamnesi di malattia cardiovascolare accertata, di cui il 56% con anamnesi di malattia coronarica, il 19% di malattia cerebrovascolare e il 21% di malattia vascolare periferica; il 14% presentava unโanamnesi di insufficienza cardiaca.
LโHbA1c media al basale era pari allโ8,2% e la durata media del diabete era di 13,5 anni.
La funzionalitร renale alla visita basale era normale o lievemente ridotta nellโ80% dei pazienti e moderatamente ridotta nel 20% dei pazienti (eGFR media 77 ml/min/1,73 m2). Al basale, i pazienti sono stati trattati con uno o piรน medicinali antidiabetici tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).
Lโendpoint primario nel programma CANVAS era il tempo alla prima manifestazione di un MACE. Gli endpoint secondari allโinterno di un test di ipotesi condizionale sequenziale erano la mortalitร per tutte le cause e la mortalitร per evento cardiovascolare.
I pazienti nei gruppi aggregati di canagliflozin (analisi combinata di canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e canagliflozin con titolazione verso lโalto da 100 mg a 300 mg) presentavano una percentuale inferiore di MACE rispetto al placebo: 2,69 rispetto a 3,15 pazienti per
100 pazienti/anno (Hazard Ratio [HR] dellโanalisi aggregata: 0,86, IC al 95% [0,75, 0,97]).
Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione di MACE, mostrato di seguito, la riduzione di MACE nel gruppo canagliflozin รจ stata osservata giร alla Settimana 26 ed รจ stata mantenuta per tutta la restante parte dello studio (vedere Fรฌgura 1).
Soggetti
Placebo Cana
Tempo (Settimane)
Cana vs. Placebo
HR (IC al 95%) 0,86 (0,75, 0,97)
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% di soggetti con eventi
Figura 1: Tempo alla prima manifestazione di MACE
I pazienti con eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2 erano 2.011. I risultati MACE in questo sottogruppo erano coerenti con i risultati generali.
Ogni componente MACE ha contribuito positivamente allโendpoint composito complessivo, come mostrato nella Figura 2. I risultati per le dosi di canagliflozin 100 mg e 300 mg sono risultati coerenti con quelli dei gruppi a dose combinata.
Figura 2: Effetto del trattamento per lโendpoint composito primario e i suoi componenti
Placebo (n= 4347)
Partecipanti Per 100 pazienti/anno
Canagliflozin (n=5795)
Partecipanti Per 100 pazienti/anno
Composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (tempo alla prima manifestazione; gruppo di analisi intent-to- treat)1
Decesso per cause cardiovascolari Infarto miocardico non fatale Ictus non fatale
A favore di Canagliflozin
A favore Placebo
Hazard ratio (IC al 95%)
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1 valore P per superioritร (bilaterale) = 0,0158.
Mortalitร per tutte le cause nel Programma CANVAS
Nel gruppo combinato canagliflozin, lโHR per tutte le cause di mortalitร rispetto al placebo รจ stato di 0,87; IC 95% (0,74, 1,01).
Insufficienza cardiaca che richiede il ricovero nel Programma CANVAS
Canagliflozin ha ridotto il rischio di ricovero a causa di insufficienza cardiaca rispetto al placebo (HR: 0,67, IC al 95% (0,52, 0,87)).
Endpoint renali nel Programma CANVAS
Per il tempo necessario al primo evento di nefropatia valutato (raddoppiamento della creatinina sierica, necessitร di terapia renale sostitutiva e morte renale), l’HR era 0,53 (IC 95%: 0,33, 0,84) per canagliflozin (0,15 eventi per 100 pazienti-anno) rispetto al placebo (0,28 eventi per 100 pazienti- anno). Inoltre, canagliflozin ha ridotto la progressione dellโ albuminuria del 25,8% rispetto al placebo del 29,2% (HR: 0,73; IC 95%: 0,67, 0,79) in pazienti aventi al basale normo o micro albuminuria.
Esiti renali nello studio CREDENCE
Lโeffetto di canagliflozin 100 mg sugli eventi renali in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica (DKD) con velocitร di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 30 a < 90 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (da ? 300 a 5.000 mg/g di creatinina), รจ stato valutato in una sperimentazione clinica con canagliflozin sugli eventi renali nei pazienti diabetici con nefropatia accertata (CREDENCE). Si tratta di uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi e controllato con placebo, a gruppi paralleli. Lo studio CREDENCE ha confrontato il rischio di DKD, definito come il composito di nefropatia allo stadio terminale, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare con canagliflozin 100 mg e placebo in aggiunta allo standard di cura per la DKD, che includeva un inibitore dellโenzima di conversione dellโangiotensina (ACEi) o un bloccante del recettore dellโangiotensina (ARB). Canagliflozin 300 mg non รจ stato studiato in questo studio.
Nello studio CREDENCE, i soggetti sono statti assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a canagliflozin 100 mg o placebo, stratificati in base allโeGFR da 30 a <45, da 45 a <60, da
60 a <90 mL/min/173 m2 allo screening. I pazienti hanno proseguito il trattamento con canagliflozin 100 mg fino alla dialisi o al trapianto renale.
Un totale di 4.397 soggetti รจ stato trattato ed esposto per una media di 115 settimane. Lโetร media era 63 anni e il 66% erano uomini.
Al basale, lโHbA1c media era dellโ8,3% e lโalbumina/creatinina mediana nellโurina 927 mg/g. Gli agenti anti-iperglicemizzanti (AHA) piรน frequentemente utilizzati al basale erano insulina (65,5%), biguanidi (57,8%) e sulfaniluree (28,8%). Quasi tutti i soggetti (99,9%) assumevano ACEi o ARB alla randomizzazzione. Il 92% circa dei soggetti era in trattamento con terapie cardiovascolari (esclusi ACEi/ARB) al basale; di questi circa il 60% assumeva agenti antitrombotici (incluso lโacido acetilsalicilico) e il 69% statine.
Al basale, lโeGFR medio era 56,2 mL/min/1,73 m2 e circa il 60% della popolazione aveva un eGFR
< 60 mL/min/1,73 m2. La percentuale di soggetti con una storia di malattia CV era del 50,4%; il 14,8% aveva una storia di insufficienza cardiaca.
L’endpoint composito primario dello studio CREDENCE era il tempo alla prima manifestazione di ESRD (definita come un eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, inizio di dialisi cronica o trapianto renale), al raddoppiamento della creatinina sierica e alla morte renale o cardiovascolare.
Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio della prima manifestazione dellโendpoint composito primario di ESKD, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare [p<0,0001; HR: 0,70; IC 95%: 0,57, 0,84] (vedere Fรฌgura 4). Lโeffetto del trattamento era coerente in tutti i sottogruppi, inclusi tutti e tre gli strati dellโeGFR e i soggetti con o senza una storia di malattia cardiovascolare.
Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione dellโendpoint composito primario, mostrato di seguito, lโefficacia del trattamento รจ stata evidente a partire dalla settimana 52 con canagliflozin 100 mg ed รจ stata mantenuta fino alla fine dello studio (vedere Fรฌgura 3).
Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio di endpoint cardiovascolari secondari, come mostrato nella Figura 4.
Figura 3: CREDENCE: Tempo alla prima manifestazione dellโendpoint composito primario
(Studio 28431754-DNE3001: gruppo di analisi Intent-To-Treat)
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* ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per lโendpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significativitร a 2 code di 0,05.
Figura 4: Effetto del trattamento per lโendpoint composito primario e i suoi componenti e gli endpoint secondari
Placebo Canagliflozin
Endpoint n/N (%)
Percentuale di eventi per
100 pazienti/anno n/N (%)
Percentuale di eventi per
100 pazienti/anno Hazard ratio( IC 95) Valore p
Endpoint composito primario ESKD
Raddoppiamento della creatinina sierica
Morte renale Morte CVโ
Composito di morte CV/HHF
Morte CV, IM non fatale e ictus non fatale
HHF
Composito di raddoppiamento della creatinina sierica ESKD, e morte renale
Morte CVโ
Mortalitร per tutte le cause
Composito morte CV, IM non fatale, ictus non fatale, HHF e ricovero per angina instabile
340/2199 (15,5)
165/2199 (7,5)
6,12
2,94
245/2202 (11,1)
116/2202 (5,3)
4,32
2,04
0,70 (0,57, 0,84)* <0,0001
0,68 (0,54, 0,86) 0,0015
188/2199 (8,5)
3,38
118/2202 (5,4)
2,07
0,60 (0,48, 0,76)
<0,0001
5/2199 (0,2)
140/2199 (6,4)
253/2199 (11,5)
0,09
2,44
4,54
2/2202 (0,1)
11/2202 (5,0)
179/2202 (8,1)
0,03
1,90
3,15
–
0,78 (0,61, 1,00)
0,69 (0,57, 0,83)
– NS
0,0001
269/2199 (12,2)
4,87
217/2202 (9,9)
3,87
0,80 (0,67, 0,95)
0,0121
141/2199 (6,4)
2,53
89/2202 (4,0)
1,57
0,61 (0,47, 0,80)
0,0003
224/2199 (10,2)
4,04
153/2202 (6,9)
2,70
0,66 (0,53, 0,81)
<0,0001
140/2199 (6,4)
201/2199 (9,1)
2,44
3,50
110/2202 (5,0)
168/2202 (7,6)
1,90
2,90
0,78 (0,61, 1,00)
0,83 (0,68, 1,02)
NS
NS
361/2199 (16,4)
6,69
273/2202 (12,4)
4,94
0,74 (0,63, 0,86)
NS
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
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A favore di canagliflozin
A favore del placebo
IC, intervallo di confidenza; ESKD, nefropatia allo stadio terminale; CV, cardiovascolare; NS, non significativo; HHF, ricovero per insufficienza cardiaca; IM, infarto miocardico.
*ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per lโendpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significativitร a 2 code di 0,05. La verifica degli endpoint di efficacia primari e secondari รจ stata eseguita utilizzanto un livello alfa a due code di 0,022 e 0,38, rispettivamente.
โ La morte CV รจ presente sia come componmente dell’endopint composito primario sia come endpoint secondario sottoposto a una verifica di ipotesi formale.
Come mostrato nella Figura 5, lโeGFR nei pazienti trattati con placebo ha mostrato un declino lineare progressivo nel tempo; al contrario, il gruppo canagliflozin presentava una forte riduzione alla
sSettimana 3, seguita da un declino attenuato nel tempo; dopo la sSettimana 52, la riduzione della media dei minimi quadrati (LS) dellโeGFR era inferiore nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo e lโeffetto del trattamento รจ stato mantenuto fino alla fine.
Figura 5: Variazione della media dei minimi quadrati dal basale nellโeGFR nel tempo (gruppo di analisi in trattamento)
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Nello studio CREDENCE, la percentuale di incidenza di eventi avversi renali era inferiore nel gruppo canagliflozin 100 mg rispetto al gruppo placebo (5,71 e 7,91 per 100 pazienti/anno per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente).
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha rinviato lโobbligo di presentare i risultati degli studi con canagliflozin in uno o piรน sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg
La farmacocinetica di canagliflozin รจ essenzialmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 100 mg e 300 mg in soggetti sani, canagliflozin รจ stato rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Tmax mediana) 1-2 ore post-dose. La Cmax plasmatica ed lโAUC di canagliflozin aumentano in maniera proporzionale alla dose nel range da 50 a 300 mg. Lโemivita terminale apparente (t1/2) (espressa come media ยฑ deviazione standard) era di 10,6 ยฑ 2,13 ore e di 13,1 ยฑ 3,28 ore per le dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo
steady-state
รจ stato raggiunto dopo 4-5 giorni con la mono-somministrazione giornaliera di canagliflozin da 100 a 300 mg. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo- dipendente e lโaccumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple di 100 mg e 300 mg.
Assorbimento
La biodisponibilitร media assoluta di canagliflozin รจ approssimativamente del 65%. La co- somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, Invokana puรฒ essere assunto con o senza il cibo. Tuttavia, dato il suo potenziale di ridurre le escursioni di glicemia postprandiale grazie allโassorbimento intestinale ritardato del glucosio, si raccomanda di assumere Invokana prima del primo pasto della giornata (vedere paragrafรฌ 4.2 e 5.1).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di canagliflozin allo steady-state dopo una singola infusione endovenosa in soggetti sani era di 83,5 litri, suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti.
Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente allโalbumina. Il legame proteico รจ indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non รจ alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo una singola dose orale di [14C] canagliflozin nei soggetti sani, il 41,5%, 7,0% e 3,2% della dose radioattiva somministrata รจ stata ritrovata nelle feci rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide. La circolazione enteroepatica di canagliflozin รจ trascurabile.
Circa il 33% della dose radioattiva somministrata รจ stata escreta nellโurina, principalmente come metaboliti O-glucuronide (30,5%). Meno dellโ1% della dose รจ escreto come canagliflozin immodificato nellโurina. La clearance renale di canagliflozin 100 e 300 mg va da 1,30 mL/min a 1,55 mL/min.
Canagliflozin รจ una sostanza a lenta eliminazione, con una clearance sistemica media di circa 192 mL/min dopo somministrazione endovenosa nei soggetti sani.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Uno studio in aperto a singola dose ha valutato la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg nei soggetti con vari gradi di compromissione renale (classificato in base alla CrCl con lโequazione di
Cockroft-Gault) in confronto a soggetti sani. Lo studio includeva 8 soggetti con funzione renale normale (CrCl ? 80 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl da 50 mL/min a
< 80 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (CrCl da 30 a < 50 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 mL/min) e anche 8 soggetti con ESKD in emodialisi.
La Cmax di canagliflozin รจ risultata moderatamente aumentata del 13%, 29% e 29% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma non nei soggetti emodializzati.
Rispetto ai soggetti sani, lโAUC plasmatica di canagliflozin era aumentata di circa il 17%, 63% e 50% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma era simile per i soggetti ESKD e i soggetti sani.
La rimozione di canagliflozin con emodialisi รจ trascurabile.
Compromissione epatica
Rispetto a soggetti con funzionalitร epatica normale, i rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUC? di canagliflozin erano del 107% e 110% nei soggetti in classe Child-Pugh A (compromissione
epatica lieve) e del 96% e 111% nei soggetti in classe Child-Pugh B (compromissione epatica moderata) dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di canagliflozin.
Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non cโรจ esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (grave).
Pazienti anziani (? 65 anni)
In base a unโanalisi di farmacocinetica di popolazione, lโetร non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.4 e 4.8).
Pazienti pediatrici
Uno studio di fase 1 su popolazione in etร pediatrica ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin nei bambini e negli adolescenti di etร compresa tra 10 e 18 anni con diabete di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono risultate in linea con quelle riscontrate nei soggetti adulti.
Altre popolazioni speciali
Farmacogenetica
Sia UGT1A9 e UGT2B4 sono soggetti a polimorfismi genetici. In una analisi aggregata di dati clinici, รจ stato osservato un aumento dellโAUC di canagliflozin del 26% nei portatori di UGT1A9*1/*3 e del 18% nei portatori di UGT2B4*2/*2. Non ci si aspetta che questi aumenti dellโesposizione di canagliflozin siano clinicamente rilevanti. Lโeffetto sugli omozigoti (UGT1A9*3/*3, frequenza
< 0,1%) รจ probabilmente piรน marcato ma non รจ stato studiato.
Genere, razza/etnia o indice di massa corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin in unโanalisi di farmacocinetica di popolazione.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Invokana 10 Cpr Riv 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Invokana 10 Cpr Riv 100 mg รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร a dosi ripetute e genotossicitร .
Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilitร e sullo sviluppo iniziale dellโembrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nellโuomo (MRHD, Maximum Recommend Human Dose).
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati dei ritardi nellโossificazione delle ossa del metatarso ad esposizioni sistemiche 73 volte e 19 volte piรน altre rispetto lโesposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. Non รจ noto se i ritardi dellโossificazione possono essere attribuiti agli effetti di canagliflozin sullโomeostasi del calcio osservati nei ratti adulti. I ritardi nellโossificazione sono stati osservati anche per la combinazione di canagliflozin e metformina, che erano piรน rilevanti rispetto alla sola metformina alle esposizioni di canagliflozin 43 volte e 12 volte piรน alte rispetto lโesposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg.
In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti femmina dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato aumenti di peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri > 30 mg/kg/die (esposizioni a canagliflozin
? 5,9 volte superiori a quella della MRHD). La tossicitร materna era limitata a una diminuita crescita del peso corporeo.
Uno studio condotto sui ratti giovani, ai quali รจ stato somministrato canagliflozin dal giorno 1 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato un aumento della sensibilitร rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, รจ stata osservata la dilatazione delle pelvi renali con un livello senza effetti avversi osservabili (NOEL) ad esposizioni, rispettivamente, 2,4 volte e 0,6 volte lโesposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg, e non vi รจ stata inversione completa entro il periodo di recupero di circa
un mese. Riscontri renali persistenti nei ratti giovani possono essere probabilmente attribuiti alla ridotta capacitร del rene sviluppato del ratto a gestire gli aumentati volumi di urina dovuti a canagliflozin, in quanto la maturazione funzionale del rene del ratto continua attraverso le 6 settimane di etร .
In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato lโincidenza di tumori in topi maschi e femmine alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose piรน alta di 100 mg/kg, ha causato unโAUC fino a 14 volte quella dopo esposizione alla dose clinica di 300 mg. Canagliflozin ha aumentato lโincidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti maschi a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose piรน bassa, di 10 mg/kg, ha prodotto unโAUC di circa 1,5 volte lโesposizione alla dose clinica di
300 mg. Dosi alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti maschi e femmine ha aumentato lโincidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari. La NOEL di 30 mg/kg/die per feocromocitomi e tumori renali tubulari รจ circa 4,5 volte lโAUC dopo esposizione alla dose clinica giornaliera di 300 mg. Sulla base degli studi preclinici e clinici meccanicistici, i tumori alle cellule di Leydig, quelli renali tubulari e il feocromocitoma sono considerati ratto-specifici. I tumori renali tubulari e i feocromocitomi indotti da canagliflozin nei ratti sembrano essere causati da malassorbimento dei carboidrati in conseguenza dellโattivitร inibitoria intestinale su SGLT1 da parte di canagliflozin nellโintestino dei ratti; gli studi clinici meccanicistici non hanno dimostrato malassorbimento dei carboidrati nellโuomo a dosi di canagliflozin fino a 2 volte la dose massima clinicamente raccomandata. I tumori alle cellule di Leydig sono associati ad un aumento dellโormone luteinizzante (LH), che รจ un meccanismo noto di formazione del tumore a cellule di Leydig nel ratto. In uno studio clinico di 12 settimane non cโรจ stato incremento di LH non stimolato nei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: interazioni
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
Lโeffetto di canagliflozin puรฒ sommarsi allโeffetto dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e secretagoghi dellโinsulina
Lโinsulina ed i secretagoghi dellโinsulina, come le sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto puรฒ essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si usano in associazione a canagliflozin (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali su canagliflozin
Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla uridina 5?-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A9 e 2B4. Canagliflozin รจ trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).
Gli induttori enzimatici (come lโerba di San Giovanni [Hypericum perforatum], rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) possono determinare una riduzione dellโesposizione a canagliflozin. In seguito alla somministrazione concomitante di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i medicinali ), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dellโesposizione sistemica (AUC) e della concentrazione di picco (Cmax
) di canagliflozin. Questa riduzione di esposizione a canagliflozin puรฒ diminuirne lโefficacia.
Se un induttore combinato di questi enzimi UGT e proteine di trasporto deve essere somministrato insieme a canagliflozin, รจ appropriato monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a canagliflozin. Se un induttore di questi enzimi UGT deve essere co-somministrato a canagliflozin, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg una volta al giorno se i pazienti tollerano al momento canagliflozin 100 mg una volta al giorno, hanno un eGFR ? 60 mL/min/1,73 m2 o
CrCl ? 60 mL/min e richiedono un controllo glicemico addizionale. Nei pazienti con un eGFR 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl 45 mL/min to < 60 mL/min che assumono
canagliflozin 100 mg e una terapia concomitante con un induttore dellโenzima UGT e che richiedono un controllo glicemico addizionale, devono essere prese in considerazione altre terapie ipoglicemizzanti (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).
Colestiramina puรฒ potenzialmente ridurre lโesposizione a canagliflozin. Il dosaggio di canagliflozin deve avvenire almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari per minimizzare la possibile interferenza con il loro assorbimento.
Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di canagliflozin non รจ alterata da metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orale (etinilestradiolo e levonorgestrol), ciclosporina e/o probenecid.
Effetti di canagliflozin su altri medicinali
La combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose di 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg/die per 6 giorni ha determinato un incremento del 20%
dellโAUC e del 36% della Cmax della digossina, probabilmente dovuti allโinibizione della P-gp. ร stato osservata
in vitro
una inibizione della P-gp da parte di canagliflozin. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardiaci (ad es. digitossina) devono essere monitorati in modo appropriato.
Non รจ stato studiato lโeffetto della somministrazione concomitante di canagliflozin (un debole inibitore della P-gp) su dabigatran etexilato (un substrato della P-gp). Siccome le concentrazioni di dabigatran possono aumentare in presenza di canagliflozin, deve essere effettuato un monitoraggio (per segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran รจ associato a canagliflozin.
La combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 6 giorni con una singola dose di
Non puรฒ essere esclusa lโinibizione della BCRP da parte di canagliflozin ad un livello intestinale e puรฒ quindi verificarsi lโaumento dellโesposizione per i medicinali trasportati dalla BCRP ad esempio alcune statine come rosuvastatina e alcuni medicinali anti tumorali.
Negli studi di interazione, canagliflozin allo steady-state non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarina.
Interferenza conmedicinale/test di laboratorio
Test 1,5- anidro-glucitolo (1,5 AG)
Gli incrementi dellโescrezione urinaria di glucosio con Invokana possono erroneamente abbassare i livelli di 1,5 AG e rendere le misurazioni di 1,5 AG inaffidabili per la valutazione del controllo glicemico. Pertanto, i test di 1,5 AG non devono essere usati per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono canagliflozin. Per ulteriori dettagli, puรฒ essere consigliabile contattare il produttore specifico dei test di 1,5 AG.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Canagliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando canagliflozin รจ usato in terapia aggiuntiva con insulina o un secretagogo dellโinsulina, e del rischio elevato di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume intravascolare, come capogiri posturali (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco