Irinto: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Irinto 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato): sicurezza e modo d’azione

Irinto 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Irinto è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato colorettale.

In combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti senza precedente chemioterapia per malattia avanzata

Come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-

fluorouracile non ha avuto successo

Irinto in combinazione con Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS wild-type esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica oppure dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan.

Irinto in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinto in combinazione con capecitabina con o senza Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colorettale.

Irinto 20 mg/ml: come funziona?

Ma come funziona Irinto 20 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Irinto 20 mg/ml

Categoria Farmacoterapeutica: 16.1.4 – antineoplastici ed agenti immunomodulatori; citotossici: Inibitori della Topoisomerasi I.

Codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

L’irinotecan è un derivato semisintetico della Camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi tipo I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti producendo così SN-38, risultato più attivo dell’Irinotecan sulla topoisomerasi tipo I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo- dipendente e specifica per la fase S.

In vitro, l’Irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti dalla glicoproteina-P (MDR) e l’Irinotecan mostra attività citotossica nei confronti di linee cellulari resistenti alla Doxorubicina e alla Vinblastina.

Oltre all’attività antitumorale di Irinotecan, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

In terapia di combinazione con Acido Folinico e 5-Fluorouracile

E’ stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti precedentemente non trattati, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta la settimana. Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra Irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di AF (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e 5-FU (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 AF e 5-FU venivano somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nel trattamento settimanale, la dose di Irinotecan a 80 mg/m 2 è stata seguita da infusione di AF (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5- FU (2.300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di Irinotecan cloridrato è stata valutata in 198 pazienti trattati:

Regimi combinati
(n=198)
Schema settimanale
(n=50)
Schema ogni 2
settimane (n=148)
Irinotecan
+5FU/AF
5FU/AF Irinotecan
+5FU/AF
5FU/AF Irinotecan
+5FU/AF
5FU/AF
Percentuale di risposta (%)
valore di p
40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Tempo mediano di progressione (mesi)
valore di p
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
p<0,001 NS p=0,001
Durata mediana della risposta (mesi)
valore di p
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
NS p=0,043 NS
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi)
valore di p
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
p<0,001 NS p=0,003
Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi)
valore di p
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
p=0,0014 NS p<0,001
Mediana di sopravvivenza (mesi)
valore di p
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
p=0,028 NS p=0,041

5FU: 5-fluorouracile FA: acido folinico NS: non significativo

*come da protocollo di analisi della popolazione

Nel programma settimanale, l’incidenza di grave diarrea era del 44.4% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 26.5% in pazienti trattati con solamente 5FU/AF. L’incidenza di grave neutropenia (conta neutrofoli <500 cellule/mm3) era del 5.8% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 2.4/ in pazienti trattati con solo 5FU/AF. Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione con 5-FU/AF rispetto al gruppo 5-FU/AF (p=0,046) da solo.

In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con Irinotecan. Lo stato di salute globale/qualità della vita è stato lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di Irinotecan in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

In terapia di combinazione con Bevacizumab

Uno studio clinico controllato in doppio cieco e randomizzato di fase III ha valutato bevacizumab in combinazione con Irinotecan/5-FU/AF come terapia di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico (studio AVD2170g). L’aggiunta di Bevacizumab alla combinazione di Irinotecan/5-FU/AF causava un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale. Il beneficio clinico, misurato dalla sopravvivenza totale, era evidente in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi quelli definiti per età, sesso, stato di prestazione, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Nella tabella in basso si riassumono i risultati sull’efficacia dello studio AVF2107g.

AVF2107g
Braccio 1 Irinotecan/5-
FU/AF/placebo
Braccio 2 Irinotecan/5.FU/AF/Bevacizumaba
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza totale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
Intervallo di confidenza 95% 14,29-16,99 18,46 – 24,18
Rapporto di rischiob 0,660
Valore di p 0.00004
Tempo di sopravvivenza libero da malattia
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Rapporto di rischiob 0,54
Valore di p <0,0001
Percentuale di risposta complessiva
Frequenza (%) 34,8 44,8
Intervallo di confidenza 30,2-39,6 39,9-49,8
95%
Valore di p 0,0036
Durata della risposta
Tempo medio (mesi) 7,1 10,4
Percentuale 25-75 (mesi) 4,7-11,8 6,7-15,0

a 5mg/kg ogni 2 settimane; b rispetto al braccio controlli

In terapia di combinazione con cetuximab

EMR 62 202-013: questo studio randomizzato in pazienti con cancro del colon-retto metastatico mai trattati precedentemente per la malattia metastatica sono stati confrontati alla combinazione di Cetuximab e Irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (5- FU/AF) (599 pazienti) rispetto alla stessa chemioterapia senza Cetuximab (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumore del tipo KRAS wild-type all’interno della popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS era del 64%.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella che segue:

Popolazione totale Popolazione KRAS wild-type
Variabile/statistica Cetuximab più
FOLFIRI (N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab più
FOLFIRI (N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR% (95% IC) 46,9 (42,9, 38,7 (34,8, 59,3 (51,6, 43,2 (35,8,
51,0) 42,8) 66,7) 50,9)
Valore di p 0,0038 0,0025
PFS
Rapporto di rischio (IC 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0934)
Valore di p 0,0479 0,0167

IC = Intervallo di confidenza, FOLFIRI = Irinotecan più infusione di 5-FU/AF, ORR = frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libero da malattia

Terapia in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina ad una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti hanno ricevuto in maniera random un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), di seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 il giorno 1) e di terza linea con una capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), in combinazione con irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e un trattamento di seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea, la media di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione prevista per il trattamento è stata di 5,8 mesi (95% CI, 5,1 -6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e 7,8 mesi (95% CI, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

Dati di un studio intermedio, randomizzato, controllato, multicentrico di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina ad una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

115 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 somministrato come infusione della durata di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 ai 90 minuti di infusione al giorno 1 ogni 3 settimane);

Un totale di 118 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m2 somministrato in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 a 90 minuti di infusione il giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione programmata per il trattamento è stata dell’80% (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).

In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma del colon- retto metastatico

Sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon- retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-FU, con schema di dosaggio ogni 3 settimane. L’efficacia di Irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata al momento di ingresso nello studio.

Fase III
Irinotecan versus terapia di supporto Irinotecan versus 5-FU
Irinotecan Terapia di supporto Valori di p Irinotecan 5-FU valori di p
n = 183 n = 90 n = 127 n = 129
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Sopravvivenza mediana di (mesi) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA: Non applicabile

*: Statisticamente significativo

Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di insorgenza di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su

193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’11 giorno.

In combinazione con Cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica comprensiva di Irinotecan

L’efficacia della combinazione di Cetuximab e Irinotecan è stata studiata in due studi clinici. Sono stati sottoposti al trattamento di combinazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico EFFR esprimente in cui una recente terapia comprensiva di Irinotecan era fallita e con stato di prestazione Karnofsky del 60% minimo, mentre la maggioranza di essi presentava uno stato di prestazione di Karnofsky > 80%.

EMR 62 202-007: in questo studio randomizzato si è confrontato la combinazione Cetuximab e Irintoecan (218 pazienti) con Cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

I dati di efficacia da questi studi sono riassunti di seguito.

Studio n ORR DCR PFS (mesi) OS (mesi)
n (%) 95%
IC
n (%) 95% CI Median
o
95% CI Median
o
95% CI
Cetuximab + Irinotecan
EMR 62
202-007
218 50
(22,9)
17,5
29,1
121
(55,5)
48,6
62,2
4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6;
9,6
IMCL
CP02– 9923
138 21
(15,2)
9,7
22,3
84
(60,9)
52,2
69,1
2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2;
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007
111 12
(10,8)
5,7
18,1
36
(32,4)
23,9
42,0
1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6;
9,1

IC = intervallo di confidenza; DCR = disease control rate (pazienti con risposta completa, parziale o malattia stazionaria per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate (pazienti con risposta completa o parziale); OS = overall survial time (tempo di sopravvivenza totale); PFS progression-free survival (tempo di progressione libero da malattia)

In termini di frequenza di risposta obiettiva (ORR), di controllo della malattia (DCR) e di sopravvivenza libera da malattia (PFS) l’efficacia della combinazione di Cetuximab con Irinotecan era più alta rispetto a Cetuximab in monoterapia. Nello studio randomizzato, non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza complessiva (rapporto di rischio 0,91, p=0,48).

Dati farmacocinetici/farmacodinamici

L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con irinotecan cloridrato (ad esempio diarrea e leuconeutropenia) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco immodificato e al metabolita SN-38. E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (diminuzione dei leucociti e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività UGT1A1:

La uridina difosfato-glucuronosil 1A1 transferasi (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, all’ inattivo SN-38 glucuronide (SN- 38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, con conseguente capacità metabolica variabile

tra gli individui. Una variante specifica del gene UGT1A1 comprende un polimorfismo nella regione promotrice nota come variante UGT1A1 * 28. Questa variante e altre carenze congenite dell’ espressione della UGT1A1 (come le sindromi di Crigler-Najjar e di Gilbert) sono associate ad una ridotta attività di questo enzima.

Dati di meta-analisi indicano che gli individui affetti da sindrome di Crigler-Najjar (tipo 1 e 2) o omozigoti per l’allele della UGT1A1 * 28 (sindrome di Gilbert) sono ad aumentato rischio di tossicità ematologica (grado 3 e 4) in seguito alla somministrazione di irinotecan a dosi moderate o elevate (> 150 mg/m2). Una relazione tra il genotipo UGT1A1 e la comparsa di diarrea indotta da irinotecan non è stata stabilita.

I pazienti noti per essere omozigoti per la UGT1A1 * 28 devono essere trattati con la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Tuttavia, questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica. Una dose iniziale ridotta di irinotecan deve essere presa in considerazione per i pazienti che hanno manifestato tossicità ematologica con il trattamento precedente. L’esatta percentuale di riduzione della dose iniziale in questa popolazione di pazienti non è stata stabilita e le eventuali successive variazioni di dose devono basarsi sulla tolleranza al trattamento del paziente. (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)

Non vi sono attualmente dati sufficienti per trarre delle conclusioni sulla utilità clinica della genotipizzazione di UGT1A1.


Irinto 20 mg/ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Irinto 20 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Irinto 20 mg/ml

In uno studio di fase I in 60 pazienti con regime di dosaggio di una infusione endovenosa di 30 minuti di 100 a 750 mg/m2 una volta ogni tre settimane, l’Irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media plasmatica era di 15 l/h/m 2 e il volume di distribuzione allo steady state (Vdss) aveva un valore di 157 l/m2. L’emivita plasmatica della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, quella della seconda fase era di 2,5 ore e l’emivita della fase terminale era di 14,2 ore. L’SN-38 ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita media di eliminazione nella fase terminale di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m2, le concentrazioni medie dei picchi di concentrazione plasmatica di Irinotecan e di SN-38 erano rispettivamente 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, e la media dei valori dell’area al di sotto della curva (AUC) erano rispettivamente 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml. E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.

Un’analisi di farmacocinetica sull’irinotecan è stata condotta in una popolazione di 148 pazienti con tumore del colon retto metastatico, trattati con diversi schemi e a diverse dosi in studi di fase II. I parametri di farmacocinetica calcolati nel modello tricompartimentale sono risultati molto simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione all’Irinotecan (CPT-11) e all’ SN-38 aumenta in maniera proporzionale con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di trattamento.

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro, dell’Irinotecan e del SN-38 era rispettivamente 65% e 95% circa.

Il bilancio di massa e gli studi metabolici condotti con il farmaco marcato con 14-C hanno evidenziato che oltre il 50 % di una dose di Irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta nella forma immodificata, il 33 % è eliminata nelle feci soprattutto con la bile e il 22

% attraverso le urine.

Due vie metaboliche sono responsabili ognuna di almeno il 12% della dose:

Idrolisi mediata dalla carbossilesterasi per attivare il metabolita attivo SN-38. L’SN-38 è eliminato principalmente per glucuronidazione ed è escreto ulteriormente per via biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di Irinotecan). E’ probabile che l’SN-38-glucuronide venga successivamente idrolizzato nell’intestino.

Nel plasma l’entità maggiore è l’Irinotecan immodificato, seguito da APC, SN-38- glucuronide e SN-38. Soltanto l’SN-38 ha un effetto citotossico significativo.

La clearance dell’Irinotecan si riduce del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di Irinotecan di 200 mg/m2 comporta un’esposizione plasmatica del farmaco equiparabile a quella riscontrata per 350 mg/m2 nei pazienti con cancro con parametri epatici nella norma.


Irinto 20 mg/ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Irinto 20 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Irinto 20 mg/ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Irinto 20 mg/ml: dati sulla sicurezza

L’Irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nei topi. Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m 2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento entro il periodo di 91 settimane dopo la terapia.

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole e ripetute nei topi, nei ratti e nei cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dose- correlata e reversibile.

Riproduzione

Irinotecan è risultato teratogenico nei ratti e nei conigli a dosi al di sotto della dose terapeutica umana. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati con anomalie esterne hanno mostrato una diminuzione della fertilità. Ciò non è stato evidenziato nei cuccioli nati morfologicamente normali. Nelle ratte gravide c’è stata una riduzione del peso della placenta e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Irinto 20 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Irinto 20 mg/ml

Irinto 20 mg/ml: interazioni

Non si possono escludere interazioni tra Irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poichè Irinto ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del Suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.

Uno studio ha evidenziato che il trattamento concomitante con Ketoconazolo comportava un calo dell’AUC del suo principale metabolita ossidativo APC del 87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’Irinotecan somministrato in monoterapia.

Si deve prestare attenzione ai pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti inibire (per es. Ketoconazolo) o indurre (per es. Carbamazepina, Fenobarbitale, Fenitoina, Rifampicina) il metabolismo del farmaco tramite P 450 3A4. Il trattamento concomitante di Irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’Irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio farmacocinetico (n=5), in cui l’Irinotecan 350 mg/m2 era somministrato in concomitanza con 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), si riportava un calo delle concentrazioni plasmatiche del 42% del metabolita attivo dell’Irinotecan, l’SN-38. L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici di SN-38, ne consegue che non deve essere somministrato insieme all’Irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La cosomministrazione di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica dell’Irinotecan.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

L’uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell’elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e la possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale.

Uso contemporaneo controindicato

-Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini

Uso contemporaneo non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente.

Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite)

Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico o rischio di aumentata citotossicità a seguito dell’aumento del metabolismo epatico della fenitoina.

Uso concomitante da prendere in considerazione

-Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione

Non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o vice versa.

I risultati di uno studio sull’interazione farmaco-farmaco non hanno dimostrato un effetto significativo del bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non preclude un eventuale aumento della tossicità secondario ai loro effetti farmacologici.


Irinto 20 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Irinto 20 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di Irinto, e di non guidare veicoli o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco