Itragerm (Itraconazolo): sicurezza e modo d’azione
Itragerm (Itraconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Itragerm 50 mg capsule è indicato, se il trattamento topico non è efficace o non è adeguato, per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche superficiali:
dermatomicosi (per es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus and tinea unguium)
Pityriasis versicolor.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antimicotici.
Itragerm: come funziona?
Ma come funziona Itragerm? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Itragerm
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02AC02
Meccanismo d’azione
Itraconazolo inibisce la 14?-demetilasi fungina, portando alla deplezione dell’ergosterolo e alla interruzione della sintesi della membrana da parte dei funghi.
Effetti farmacocinetici / farmacodinamici
Il più importante parametro per l’itraconazolo è il rapporto AUC/ MIC.
Questo parametro PK-PD dimostra che Itragerm 50 mg raggiunge il rapporto AUC/MIC, che deve essere superiore a 25 per una efficacia ottimale, sia a digiuno che a stomaco pieno, per gli organismi pertinenti per le micosi indicate (vedere paragrafo 4.1).
Meccanismo(i) di resistenza
La resistenza dei funghi agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di varie mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono i seguenti:
Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14-alfa-demetilasi (l’enzima target)
Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi nei confronti dell’itraconazolo
Iper-espressione dei trasportatori di membrana, che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalle cellule fungine (ovvero rimozione di itraconazolo dal suo target)
Resistenza crociata. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi medicinali appartenenti alla classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri azoli.
Breakpoints
I breakpoints per itraconazolo non sono ancora stati stabiliti per i funghi utilizzando la metodologia EUCAST.
Con la metodologia CLSI i breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti solo per Candida spp ricavati da infezioni micotiche superficiali. I breakpoints per la metodologia CLSI sono: sensibile ?0,125 mg/l e resistente >1 mg/l.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate e sono auspicate informazioni locali sulla resistenza, in modo particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.
La sensibilità di funghi in vitro all’itraconazolo dipende dalla dimensione dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi, e dal mezzo di coltura utilizzato. Per questi motivi, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare ampiamente. Nella tabelle sotto, la sensibilità si basa su MIC90 <1 mg itraconazolo/l. Non c’è correlazione fra sensibilità in vitro ed efficacia clinica.
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
|
Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (una volta conosciuta come Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
|---|
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Penicillium marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Specie per cui una resistenza acquisita può essere un problema |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis3 |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Questi organismi possono essere riscontrati in pazienti che sono tornati da un viaggio al di fuori dell’Europa.
2 Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti a itraconazolo.
3 Sensibilità intermedia naturale.
Itragerm: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Itragerm, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Itragerm
Proprietà chimico-fisiche generali
La dissoluzione e la solubilità del medicinale sono il fattore limitante per l’assorbimento orale dell’itraconazolo. Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che l’ambiente acido non è richiesto per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che la dissoluzione è minima fino a quando il pH è 6 o superiore.
Caratteristiche farmacocinetiche generali
Le farmacocinetiche dell’itraconazolo sono state studiate in soggetti sani dopo dosi singole e ripetute.
Assorbimento
L’itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi delle concentrazioni plasmatiche del medicinale immodificato vengono raggiunti entro 2 – 6 ore dopo l’assunzione di una dose orale.
In uno studio clinico che confrontava singole dosi di Itragerm 50 mg capsule rigide e capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la biodisponibilità relativa osservata (Frel) della formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg era 181%. In questo studio la Frel per la formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg capsule rigide assunta nella condizione a digiuno rispetto alla condizione nutrita era 124%, mentre per la formulazione convenzionale, 100 mg capsule rigide, la Frel era 156%.
In uno studio clinico replicato che confrontava due dosi singole di Itragerm 50 mg capsule rigide con due dosi singole di capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la variabilità intra-soggetto nell’esposizione totale era considerevolmente inferiore per la formulazione Itragerm 50 mg rispetto alla formulazione convenzionale di 100 mg di itraconazolo, con valori rispettivamente di 27,8% e 51,2% per AUC0-tlast e 22,2% e 47,4% per AUC0-inf. Non c’è stata sovrapposizione nei range di IC 90% ottenuti per le due formulazioni ad ogni misurazione delle AUC, pertanto la differenza nella variabilità intra-soggetto, nell’ordine del 50%, era statisticamente significativa al livello del 90%.
Distribuzione
La maggior parte dell’itraconazolo nel plasma è legato alle proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma in forma libera.
L’itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700 l), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. I rapporti cervello/plasma erano di circa 1, con misurazione condotte su cani beagle. L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.
Biotrasformazione
L’itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Uno dei metaboliti principali è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossi-itraconazolo sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo.
Eliminazione
L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo per circa il 35% nelle urine entro una settimana e per circa il 54% nelle feci. L’escrezione renale del medicinale immodificato è meno dello 0,03% della dose, mentre l’escrezione nelle feci varia fra il 3 e il 18% della dose. La clearance dell’itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa del metabolismo epatico saturabile.
Linearità/Non linearità
Come conseguenza della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma durante la somministrazione di dosi ripetute. Le concentrazioni allo stato stazionario sono generalmente raggiunte entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e dell’AUC 4-7 volte superiori a quelli osservati dopo una singola dose. L’emivita media di eliminazione dell’itraconazolo è di circa 40 ore dopo somministrazioni ripetute.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con compromissione epatica. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti.
Insufficienza renale: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con danno renale. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti.
Itragerm: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Itragerm agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Itragerm è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Itragerm: dati sulla sicurezza
I dati non clinici sull’itraconazolo non hanno rivelato alcuna indicazione di genotossicità, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. A dosi elevate, gli effetti sono stati osservati nella corteccia surrenale, nel fegato e nel sistema dei fagociti mononucleati, ma sembrano avere una bassa rilevanza per l’uso clinico proposto. È stato rilevato che l’itraconazolo a dosi elevate causa un aumento dose-correlato di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi. Una bassa densità minerale ossea globale è stata osservata nei cani giovani dopo somministrazione cronica di itraconazolo e, nei ratti, sono state osservate una ridotta attività della lamina ossea, un assottigliamento della zona compatta delle ossa di grandi dimensioni e un aumento della fragilità ossea.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Itragerm: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Itragerm
Itragerm: interazioni
Non sono stati condotti studi dedicati di interazione medicinale-medicinale per quantificare l’impatto di agenti procinetici o di medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico sulle proprietà di assorbimento di Itragerm. Se lo specialista ha motivo di sospettare un assorbimento scarso o modificato, un monitoraggio terapeutico del medicinale può servire a verificare l’assorbimento e ottimizzare l’efficacia clinica.
Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo
Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), rifampicina.
Anticonvulsivanti: carbamazepina, (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), fenobarbital, fenitoina.
Antivirali: efavirenz, nevirapina.
Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.
Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), ritonavir (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo).
I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:
“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.
“Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con consigli riguardanti la co- somministrazione con itraconazolo:
| Classe farmacologica | Controindicato | Non Raccomandato | Usare con Cautela |
|---|---|---|---|
| Alfa-bloccanti | tamsulosina | ||
| Analgesici | levacetilmetadolo (levometadile), metadone | fentanil |
alfentanil, buprenorfina e.v. e sublinguale, ossicodone |
| Antiaritmici | disopiramide, | digossina |
| Classe farmacologica | Controindicato | Non Raccomandato | Usare con Cautela |
|---|---|---|---|
|
dofetilide, dronedarone, chinidina |
|||
| Antibatterici | rifabutina a | ||
|
Anticoagulanti e Medicinali antiaggreganti piastrinici |
rivaroxaban | coumarinici, cilostazolo, dabigatran | |
| Anticonvulsivanti | carbamazepina a | ||
| Antidiabetici | repaglinide, saxagliptin | ||
| Antielmintici e Antiprotozoari | alofantrina | praziquantel | |
| Antiistaminici |
astemizolo, mizolastina, terfenadina |
ebastina | |
| Medicinali antiemicrania |
alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) |
eletriptan | |
| antineoplastici | irinotecan | dasatinib, nilotinib, trabectedin |
bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, ixabepilone, lapatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca |
| antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici | lurasidone, midazolam orale, pimozide, sertindolo, triazolam |
alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam e.v., perospirone, quetiapina, ramelteon, risperidone |
|
| Antivirali |
maraviroc, indinavir b ritonavir b saquinavir |
| Classe farmacologica | Controindicato | Non Raccomandato | Usare con Cautela |
|---|---|---|---|
| Beta-bloccanti | nadololo | ||
| Bloccanti dei canali del calcio |
bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina |
altre diidropiridine, incluso verapamil | |
| Medicinali cardiovascolari, Vari | ivabradina, ranolazina | aliskiren | |
| Diuretici | eplerenone | ||
| Medicinali gastrointestinali | aprepitant, domperidone | ||
| Immunosoppressori | everolimus |
budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus |
|
| Medicinali regolanti i lipidi | lovastatina, simvastatina | atorvastatina | |
| Farmaci respiratori | salmeterolo | ||
|
SSRI, Triciclici e Antidepressivi correlati |
reboxetina | ||
| Medicinali urologici | vardenafil |
fesoterodina, imidafenacina, sildenafil, solifenacina, tadalafil, tolterodina |
|
| Altri | colchicina, nei soggetti con insufficienza renale o epatica | colchicina |
alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan |
a Vedere anche
Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
b Vedere anche
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo
La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si
raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se co-somministrato con itraconazolo.
Itragerm: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Itragerm: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino, in alcune circostanze, reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco