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Itragerm: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Itragerm

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Itragerm: ultimo aggiornamento pagina: 26/02/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Itragerm: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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Itragerm 50 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 50 mg di itraconazolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide. Dimensione 1

Blu opaco con i-50 stampato in nero sulla capsula

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Itragerm 50 mg capsule è indicato, se il trattamento topico non è efficace o non è adeguato, per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche superficiali:

dermatomicosi (per es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus and tinea unguium)

Pityriasis versicolor.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Itragerm 50 mg capsule rigide è per somministrazione orale e può essere preso a stomaco pieno o a digiuno.

Quando utilizzato per il trattamento delle indicazioni sopra elencate, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha effetti terapeutici simili a una capsula rigida da 100 mg delle capsule rigide convenzionali di itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm è quindi la metà della dose raccomandata per le capsule rigide convenzionali di itraconazolo (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Gli schemi di trattamento con Itragerm negli adulti per ogni indicazione sono i seguenti:

Micosi superficiali (della cute, mucose, occhi)
Indicazione Dosaggio di Itragerm 50 mg capsule rigide Durata del trattamento
Pityriasis versicolor 2 capsule una volta al giorno 7 giorni
Tinea corporis, Tinea cruris 1 capsula una volta al giorno 2 settimane
Dermatomicosi dei palmi delle mani e delle piante dei piedi (tinea manus, tinea pedis) 1 capsula una volta al giorno 4 settimane
Dermatomicosi delle unghie (tinea unguium) 2 capsule una volta al giorno 12 settimane
In alcuni pazienti immunosoppressi, ad es.
con neutropenia, AIDS o dopo un trapianto d’organo, la biodisponibilità dell’itraconazolo può essere diminuita.
Può essere necessaria l’assunzione di una dose doppia.

Per le infezioni della cute e delle unghie, gli effetti ottimali clinici e micologici vengono raggiunti rispettivamente 1-4 settimane e 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento. Questo perché l’eliminazione dell’itraconazolo da cute, unghie e membrane mucose è più lenta che dal sangue.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Dati clinici sull’uso delle capsule di itraconazolo in pazienti pediatrici sono limitati. L’uso delle capsule di itraconazolo in pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che si sia stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Pazienti anziani

I dati clinici sull’uso delle capsule di itraconazolo in pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In generale, si raccomanda, per un paziente anziano, di prendere in considerazione la selezione della dose che rifletta la maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Danno renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con danno renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti e si può prendere in considerazione un adeguamento della dose.

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con insufficienza epatica. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti. (Vedere paragrafo 5.2 Proprìetà farmacocìnetìche – Popolazìonì Specìalì, Compromìssìone epatìca).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La co-somministrazione di alcuni substrati metabolizzati dal CYP3A4 con itraconazolo è controindicata. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici, sia gli effetti avversi a tal punto che può verificarsi una situazione potenzialmente grave. Per esempio, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e tachiaritmia ventricolare compreso il manifestarsi di torsioni di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Esempi specifici sono elencati nel paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Itraconazolo non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, come insufficienza cardiaca congestizia in atto o nell’anamnesi, ad eccezione del trattamento di infezioni gravi o che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4).

Itraconazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza per indicazioni che non mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In accordo alle indicazioni riportate al paragrafo 4.1, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha un effetto terapeutico simile a una capsula rigida da 100 mg delle convenzionali capsule rigide contenenti itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm è quindi la metà della dose raccomandata per le convenzionali capsule rigide di itraconazolo.

Ipersensibilità crociata

Non ci sono informazioni riguardanti l’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. E’ necessaria cautela nella prescrizione di capsule rigide di itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti cardiaci

In uno studio condotto su volontari sani con itraconazolo e.v. è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati per le formulazioni orali.

Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente tra i report spontanei riferiti a capsule convenzionali di itraconazolo fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori, ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.

Itraconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento (per esempio la dose giornaliera totale), ed i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache, come malattie ischemiche e valvolari; importanti malattie polmonari, come la malattia cronica ostruttiva polmonare; e l’insufficienza renale e altri disturbi edematosi. Questi pazienti devono essere informati relativamente a segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con attenzione e devono essere monitorati durante il

trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia; se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, l’itraconazolo deve essere sospeso.

I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti.

Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5) a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia.

Effetti epatici

Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti senza una patologia epatica pre-esistente, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri medicinali epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per una patologia epatica. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con itraconazolo deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure.

In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica.

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con compromissione epatica.

Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione epatica nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo. Quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungamento dell’emivita di eliminazione dell’itraconazolo osservato negli studi clinici con singola somministrazione orale di capsule di itraconazolo in pazienti cirrotici.

Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia epatica attiva o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itragerm è fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o che mette in pericolo di vita dove il beneficio atteso supera il rischio. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica in pazienti con pre-esistenti anormalità della funzione epatica o in quelli che hanno manifestato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Ridotta acidità gastrica

Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che non è richiesto l’ambiente acido per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che tale dissoluzione è minimale fino a quando il pH è 6 o superiore. Tuttavia, non sono stati condotti studi dedicati di interazione medicinale-medicinale per quantificare l’impatto dei medicinali che alterano l’acidità gastrica sulle proprietà di assorbimento di Itragerm. Se lo specialista ha motivo di sospettare un assorbimento scarso o modificato, un monitoraggio terapeutico del medicinale può servire a verificare l’assorbimento e ottimizzare l’efficacia clinica.

Popolazione pediatrica

I dati clinici sull’uso di itraconazolo nei pazienti pediatrici sono limitati. L’itraconazolo non deve essere usati nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio potenziale superi i rischi potenziali.

Uso nei pazienti anziani

I dati clinici sull’uso delle capsule di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che il potenziale beneficio supera i potenziali rischi. In generale, si raccomanda di prendere in considerazione la selezione della dose per un paziente anziano, che rifletta la maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche.

Danno renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con danno renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti e può essere considerato un aggiustamento posologico.

Perdita dell’udito

E’ stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento, ma in alcuni pazienti può persistere.

Pazienti immunocompromessi

In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia, AIDS o pazienti sottoposti a trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di itraconazolo può risultare diminuita.

Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita

A causa delle sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), l’itraconazolo non è raccomandato per iniziare una terapia in pazienti con infezioni micotiche sistemiche ad immediato pericolo di vita.

Pazienti con AIDS

In pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione micotica e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.

Neuropatia

Se si sviluppa una neuropatia che può essere attribuibile all’itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto.

Potenziali interazioni

La somministrazione concomitante di specifici medicinali con itraconazolo può determinare delle modifiche nell’efficacia dell’itraconazolo e/o del medicinale co-somministrato, effetti potenzialmente letali e/o morte improvvisa. I medicinali che sono controindicati, non raccomandati o raccomandati per un utilizzo con cautela in combinazione con itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati condotti studi dedicati di interazione medicinale-medicinale per quantificare l’impatto di agenti procinetici o di medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico sulle proprietà di assorbimento di Itragerm. Se lo specialista ha motivo di sospettare un assorbimento scarso o modificato, un monitoraggio terapeutico del medicinale può servire a verificare l’assorbimento e ottimizzare l’efficacia clinica.

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono questo schema metabolico o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. Allo stesso modo, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questo schema metabolico. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Quando si usa in concomitanza un medicinale, si raccomanda di consultare il relativo foglio illustrativo per informazioni sulla via metabolica e sulla possibile necessità di adeguare il dosaggio.

Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo

La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo a tal punto che l’efficacia può essere ampiamente ridotta. Esempi includono:

Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), rifampicina.

Anticonvulsivanti: carbamazepina, (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), fenobarbital, fenitoina.

Antivirali: efavirenz, nevirapina.

Pertanto, la somministrazione di potenti induttori enzimatici del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali a partire da 2 settimane prima e per tutta la durata del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino il rischio di una potenziale riduzione dell’efficacia dell’itraconazolo. In caso di co- somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e di aumentare la dose di itraconazolo come ritenuto necessario.

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Esempi includono:

Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.

Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo), ritonavir (vedere anche Medìcìnalì la cuì concentrazìone plasmatìca può essere aumentata dall’ìtraconazolo).

Si raccomanda di agire con cautela quando questi medicinali sono co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmie ventricolari, compresi casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:

“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.

“Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati per classe farmacologica con consigli riguardanti la co- somministrazione con itraconazolo:

Classe farmacologica Controindicato Non Raccomandato Usare con Cautela
Alfa-bloccanti tamsulosina
Analgesici levacetilmetadolo (levometadile), metadone fentanil alfentanil, buprenorfina e.v.
e sublinguale, ossicodone
Antiaritmici disopiramide, digossina
Classe farmacologica Controindicato Non Raccomandato Usare con Cautela
dofetilide, dronedarone, chinidina
Antibatterici rifabutina a
Anticoagulanti e Medicinali antiaggreganti piastrinici rivaroxaban coumarinici, cilostazolo, dabigatran
Anticonvulsivanti carbamazepina a
Antidiabetici repaglinide, saxagliptin
Antielmintici e Antiprotozoari alofantrina praziquantel
Antiistaminici astemizolo, mizolastina, terfenadina ebastina
Medicinali antiemicrania alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) eletriptan
antineoplastici irinotecan dasatinib, nilotinib, trabectedin bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, ixabepilone, lapatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca
antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici lurasidone, midazolam orale, pimozide, sertindolo, triazolam alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam e.v., perospirone, quetiapina, ramelteon, risperidone
Antivirali maraviroc, indinavir b ritonavir b saquinavir
Classe farmacologica Controindicato Non Raccomandato Usare con Cautela
Beta-bloccanti nadololo
Bloccanti dei canali del calcio bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina altre diidropiridine, incluso verapamil
Medicinali cardiovascolari, Vari ivabradina, ranolazina aliskiren
Diuretici eplerenone
Medicinali gastrointestinali aprepitant, domperidone
Immunosoppressori everolimus budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus
Medicinali regolanti i lipidi lovastatina, simvastatina atorvastatina
Farmaci respiratori salmeterolo
SSRI, Triciclici e Antidepressivi correlati reboxetina
Medicinali urologici vardenafil fesoterodina, imidafenacina, sildenafil, solifenacina, tadalafil, tolterodina
Altri colchicina, nei soggetti con insufficienza renale o epatica colchicina alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan

a Vedere anche

Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo

b Vedere anche

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo

La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si

raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se co-somministrato con itraconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Fertilità

Non ci sono evidenze di una influenza primaria sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Sono disponibili limitate informazioni sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di anomalie congenite. Questi casi comprendono malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, dell’apparato cardiovascolare, degli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale con itraconazolo. Tuttavia, dati epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

In studi sugli animali itraconazolo ha dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Le capsule di itraconazolo non devono essere utilizzate in gravidanza ad eccezione dei casi che mettono in pericolo la vita, in cui il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).

Donne in età fertile

L’itraconazolo non è consigliato in donne in età fertile che non usino un metodo contraccettivo. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata fino al periodo mestruale successivo al termine della terapia con itraconazolo.

Allattamento

Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dall’uso di itraconazolo, tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino, in alcune circostanze, reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Capsule di Itraconazolo convenzionale

Le reazioni avverse riportate più frequentemente sulla base di studi clinici e/o report spontanei a seguito del trattamento con capsule di itraconazolo convenzionale erano: cefalea, dolore addominale e nausea. Le reazioni avverse più gravi erano: reazione allergica grave,

insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e gravi reazioni cutanee.

Fare riferimento al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego per informazioni aggiuntive su altri effetti gravi.

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella seguente. Le reazioni avverse derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con capsule convenzionali di itraconazolo che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (1/100,

<1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000).

Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Non comune Sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Ipersensibilità *
Raro Malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica
Patologie del sistema nervoso
Comune Cefalea
Raro Parestesia, ipoestesia, disgeusia
Patologie dell’occhio
Raro Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamento della vista)
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito
Patologie cardiache
Raro Insufficienza cardiaca congestizia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro Dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune Dolore addominale, nausea
Non comune Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza
Raro Pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comune Anormale funzionalità epatica
Raro Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) *, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune Orticaria, eruzione cutanea, prurito
Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità
Patologie renali e urinarie
Raro Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disordini mestruali
Raro Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro Edema
Esami diagnostici
Raro Aumento della creatininfosfochinasi ematica

* vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Informazioni da studi sulle capsule convenzionali di itraconazolo in pazienti pediatrici, mostrano che, in generale, la natura delle reazioni avverse in pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei soggetti adulti, ma l’incidenza è superiore nei pazienti pediatrici.

Itragerm capsule

In uno studio di 12 settimane sulla sicurezza e l’efficacia condotto con le capsule di Itragerm, non sono state evidenziate differenze significative tra i gruppi trattati con Itragerm o con itraconazolo convenzionale in merito a tipo, frequenza o gravità delle reazioni avverse riportate o osservate durante lo studio. Il profilo di sicurezza delle capsule di Itragerm è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto delle capsule convenzionali di itraconazolo. Nessuna reazione avversa significativa nuova o inattesa attribuibile a Itragerm è stata osservata.

Soluzioni endovenose o orali di itraconazolo

Viene riportato di seguito un elenco di reazioni avverse associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con soluzioni endovenose e orali di itraconazolo, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.

Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia.

Disturbi psichiatrici: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia. Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse.

Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie: danno renale, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, affaticamento, brividi.

Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati in modo sintomatico con misure di supporto. Entro la prima ora dopo l’ingestione può essere effettuata una lavanda gastrica. Se considerato adeguato, si può somministrare carbone attivo. Non è disponibile un antidoto specifico. Itraconazolo non può essere rimosso tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02AC02

Meccanismo d’azione

Itraconazolo inibisce la 14α-demetilasi fungina, portando alla deplezione dell’ergosterolo e alla interruzione della sintesi della membrana da parte dei funghi.

Effetti farmacocinetici / farmacodinamici

Il più importante parametro per l’itraconazolo è il rapporto AUC/ MIC.

Questo parametro PK-PD dimostra che Itragerm 50 mg raggiunge il rapporto AUC/MIC, che deve essere superiore a 25 per una efficacia ottimale, sia a digiuno che a stomaco pieno, per gli organismi pertinenti per le micosi indicate (vedere paragrafo 4.1).

Meccanismo(i) di resistenza

La resistenza dei funghi agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di varie mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono i seguenti:

Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14-alfa-demetilasi (l’enzima target)

Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi nei confronti dell’itraconazolo

Iper-espressione dei trasportatori di membrana, che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalle cellule fungine (ovvero rimozione di itraconazolo dal suo target)

Resistenza crociata. Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi medicinali appartenenti alla classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri azoli.

Breakpoints

I breakpoints per itraconazolo non sono ancora stati stabiliti per i funghi utilizzando la metodologia EUCAST.

Con la metodologia CLSI i breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti solo per Candida spp ricavati da infezioni micotiche superficiali. I breakpoints per la metodologia CLSI sono: sensibile ≤0,125 mg/l e resistente >1 mg/l.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate e sono auspicate informazioni locali sulla resistenza, in modo particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.

La sensibilità di funghi in vitro all’itraconazolo dipende dalla dimensione dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi, e dal mezzo di coltura utilizzato. Per questi motivi, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare ampiamente. Nella tabelle sotto, la sensibilità si basa su MIC90 <1 mg itraconazolo/l. Non c’è correlazione fra sensibilità in vitro ed efficacia clinica.

Specie comunemente sensibili
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp.
1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (una volta conosciuta come Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Specie per cui una resistenza acquisita può essere un problema
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Organismi intrinsecamente resistenti
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.

1 Questi organismi possono essere riscontrati in pazienti che sono tornati da un viaggio al di fuori dell’Europa.

2 Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti a itraconazolo.

3 Sensibilità intermedia naturale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Proprietà chimico-fisiche generali

La dissoluzione e la solubilità del medicinale sono il fattore limitante per l’assorbimento orale dell’itraconazolo. Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che l’ambiente acido non è richiesto per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che la dissoluzione è minima fino a quando il pH è 6 o superiore.

Caratteristiche farmacocinetiche generali

Le farmacocinetiche dell’itraconazolo sono state studiate in soggetti sani dopo dosi singole e ripetute.

Assorbimento

L’itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. I picchi delle concentrazioni plasmatiche del medicinale immodificato vengono raggiunti entro 2 – 6 ore dopo l’assunzione di una dose orale.

In uno studio clinico che confrontava singole dosi di Itragerm 50 mg capsule rigide e capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la biodisponibilità relativa osservata (Frel) della formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg era 181%. In questo studio la Frel per la formulazione di itraconazolo di Itragerm 50 mg capsule rigide assunta nella condizione a digiuno rispetto alla condizione nutrita era 124%, mentre per la formulazione convenzionale, 100 mg capsule rigide, la Frel era 156%.

In uno studio clinico replicato che confrontava due dosi singole di Itragerm 50 mg capsule rigide con due dosi singole di capsule rigide convenzionali da 100 mg di itraconazolo, entrambe assunte con un pasto completo, la variabilità intra-soggetto nell’esposizione totale era considerevolmente inferiore per la formulazione Itragerm 50 mg rispetto alla formulazione convenzionale di 100 mg di itraconazolo, con valori rispettivamente di 27,8% e 51,2% per AUC0-tlast e 22,2% e 47,4% per AUC0-inf. Non c’è stata sovrapposizione nei range di IC 90% ottenuti per le due formulazioni ad ogni misurazione delle AUC, pertanto la differenza nella variabilità intra-soggetto, nell’ordine del 50%, era statisticamente significativa al livello del 90%.

Distribuzione

La maggior parte dell’itraconazolo nel plasma è legato alle proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo è presente nel plasma in forma libera.

L’itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700 l), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. I rapporti cervello/plasma erano di circa 1, con misurazione condotte su cani beagle. L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.

Biotrasformazione

L’itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Uno dei metaboliti principali è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossi-itraconazolo sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo.

Come dimostrato da studi in vitro, il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo dell’itraconazolo.

Eliminazione

L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo per circa il 35% nelle urine entro una settimana e per circa il 54% nelle feci. L’escrezione renale del medicinale immodificato è meno dello 0,03% della dose, mentre l’escrezione nelle feci varia fra il 3 e il 18% della dose. La clearance dell’itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa del metabolismo epatico saturabile.

Linearità/Non linearità

Come conseguenza della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma durante la somministrazione di dosi ripetute. Le concentrazioni allo stato stazionario sono generalmente raggiunte entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e dell’AUC 4-7 volte superiori a quelli osservati dopo una singola dose. L’emivita media di eliminazione dell’itraconazolo è di circa 40 ore dopo somministrazioni ripetute.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con compromissione epatica. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti.

Insufficienza renale: sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo per via orale nei pazienti con danno renale. Si deve agire con cautela quando il farmaco viene somministrato a questa popolazione di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici sull’itraconazolo non hanno rivelato alcuna indicazione di genotossicità, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità . A dosi elevate, gli effetti sono stati osservati nella corteccia surrenale, nel fegato e nel sistema dei fagociti mononucleati, ma sembrano avere una bassa rilevanza per l’uso clinico proposto. È stato rilevato che l’itraconazolo a dosi elevate causa un aumento dose-correlato di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in ratti e topi. Una bassa densità minerale ossea globale è stata osservata nei cani giovani dopo somministrazione cronica di itraconazolo e, nei ratti, sono state osservate una ridotta attività della lamina ossea, un assottigliamento della zona compatta delle ossa di grandi dimensioni e un aumento della fragilità ossea.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula: ipromellosa ftalato, amido di sodio glicolato (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Costituenti della capsula rigida: gelatina, blu brillante FCF (E133) e titanio diossido (E171).

Inchiostro di stampa: nero (SW-9008), costituito da gommalacca, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172) e acqua depurata.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flaconi HDPE: 3 anni.

Confezioni in blister di alluminio temperato morbido (OPA/AL/P VC25/45/60): 3 anni. Confezioni in blister Triplex (PVC/PE/ PVDC250/30/90): 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flaconi HDPE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Blister di alluminio temperato morbido

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Blister Triplex

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio temperato morbido e blister Triplex Confezioni: 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60.

Flacone HDPE con tappo in polipropilene bianco a prova di bambino e sigillo termo-saldato Confezioni: 15, 30, 60, 90.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ISDIN S.r.l.

Viale Abruzzi, 3

20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044757019 – "50 mg capsule rigide" 4 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757021 – "50 mg capsule rigide" 6 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757033 – "50 mg capsule rigide" 7 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757045 – "50 mg capsule rigide" 8 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757058 – "50 mg capsule rigide" 14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757060 – "50 mg capsule rigide" 15 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757072 – "50 mg capsule rigide" 18 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757084 – "50 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757096 – "50 mg capsule rigide" 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757108 – "50 mg capsule rigide" 60 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL (TRIPLEX) 044757110 – "50 mg capsule rigide" 4 capsule in blister OPA/AL/PVC

044757122 – "50 mg capsule rigide" 6 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757134 – "50 mg capsule rigide" 7 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757146 – "50 mg capsule rigide" 8 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757159 – "50 mg capsule rigide" 14 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757161 – "50 mg capsule rigide" 15 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757173 – "50 mg capsule rigide" 18 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757185 – "50 mg capsule rigide" 28 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757197 – "50 mg capsule rigide" 30 capsule in blister OPA/AL/PVC

044757209 – "50 mg capsule rigide" 60 capsule in blister OPA/AL/PVC 044757211 – "50 mg capsule rigide" 15 capsule in flacone HDPE 044757223 – "50 mg capsule rigide" 30 capsule in flacone HDPE 044757235 – "50 mg capsule rigide" 60 capsule in flacone HDPE 044757247 – "50 mg capsule rigide" 90 capsule in flacone HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/02/2019

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983