Jentadueto 2,5 mg/1000 mg (Metformina Cloridrato + Linagliptin): sicurezza e modo d’azione
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg (Metformina Cloridrato + Linagliptin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:
Jentadueto è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti inadeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina come monoterapia, o già trattati con l’associazione di linagliptin e metformina.
Jentadueto è indicato in associazione con una sulfanilurea (cioè terapia di associazione tripla) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti inadeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina.
Jentadueto è indicato in associazione con insulina (cioè terapia di associazione tripla) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti quando insulina e metformina da sole non forniscono un controllo glicemico adeguato.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: come funziona?
Ma come funziona Jentadueto 2,5 mg/1000 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD11.
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Jentadueto associa due principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d’azione complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: linagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.
Linagliptin
Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasi 4), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete ad un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettivitÃ
> 10.000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.
Metformina
Metformina cloridrato è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia post-prandiali. Essa non stimola la secrezione di insulina e perciò non produce ipoglicemia.
Metformina cloridrato può agire tramite 3 meccanismi:
riduzione della produzione di glucosio epatico tramite inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi,
nel muscolo, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica e l’utilizzo del glucosio,
ritardo dell’assorbimento intestinale di glucosio.
Metformina cloridrato stimola la sintesi di glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. Metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) conosciuti finora.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati, a medio o lungo termine: metformina cloridrato riduce il colesterolo totale, il colesterolo LDL e i livelli di trigliceridi.
Efficacia e sicurezza clinica
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico con metformina in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin aggiunto a metformina ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) pari a -21,1 mg/dl e della glicemia post prandiale a 2 ore (PPG) pari a -67,1 mg/dl rispetto al placebo, così come una quota maggiore di pazienti che raggiungono l’obiettivo di HbA1c
< 7,0% (28,3% con linagliptin rispetto a 11,4% con placebo). L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
In uno studio della durata di 24 settimane, controllato con placebo, a disegno fattoriale per terapia di associazione iniziale, linagliptin 2,5 mg due volte al giorno in associazione a metformina (500 mg o
1.000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie come riassunto in Tabella 5 (livello medio basale di HbA1c 8,65%).
Tabella 5: Parametri glicemici alla visita finale (settimana 24 dello studio) per linagliptin e metformina, in monoterapia e in terapia di associazione, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con la dieta e l’esercizio fisico
| Placebo | Linagliptin 5 mg una volta al giorno¹ | Metformina HCl 500 mg due volte al giorno | Linagliptin 2,5 mg due volte al giorno¹ + Metformina HCl 500 mgdue volte al giorno | Metformina HCl 1.000 mgdue volte al giorno | Linagliptin 2,5 mgdue volte al giorno¹ + Metformina HCl 1.000 mgdue volte al giorno | |
| HbA1c (%) | ||||||
| Numero di pazienti | n = 65 | n = 135 | n = 141 | n = 137 | n = 138 | n = 140 |
| Valore basale (medio) | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,5 | 8,7 |
| Variazione rispetto al basale (media ponderata) | 0,1 | -0,5 | -0,6 | -1,2 | -1,1 | -1,6 |
| Differenza dal placebo (media ponderata) (95% CI) | — | -0,6 (-0,9, -0,3) | -0,8 (-1,0, -0,5) | -1,3 (-1,6, -1,1) | -1,2 (-1,5, – 0,9) | -1,7 (-2,0, -1,4) |
| Pazienti (n, %) che hanno ottenuto HbA1c < 7% | 7 (10,8) | 14 (10,4) | 27 (19,1) | 42 (30,7) | 43 (31,2) | 76 (54,3) |
| Pazienti (%) che hanno ricevuto trattamento di emergenza | 29,2 | 11,1 | 13,5 | 7,3 | 8,0 | 4,3 |
| FPG (mg/dl) | ||||||
| Numero di pazienti | n = 61 | n = 134 | n = 136 | n = 135 | n = 132 | n = 136 |
| Valore basale (medio) | 203 | 195 | 191 | 199 | 191 | 196 |
| Variazione rispetto al basale (media ponderata) | 10 | -9 | -16 | -33 | -32 | -49 |
| Differenza dal placebo (media ponderata) (95% CI) | — | -19 (-31, -6) | -26 (-38, -14) | -43 (-56, -31) | -42 (-55, -30) | -60 (-72, -47) |
1 Dose totale giornaliera di linagliptin uguale a 5 mg
Le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale sono risultate generalmente maggiori per i pazienti con valori basali di HbA1c più elevati. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati generalmente neutri. La diminuzione del peso corporeo associato all’associazione di linagliptin e metformina è risultata simile a quella osservata con la sola metformina o con placebo; non ci sono stati cambiamenti rispetto al basale del peso corporeo dei pazienti in terapia con il solo linagliptin. L’incidenza dell’ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptin 2,5 mg più metformina due volte al giorno 1,4%).
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno verso 5 mg una volta al giorno in associazione a metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico durante la monoterapia con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane. Linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno ha determinato riduzioni
significative di HbA1c comparabili (CI: -0,07; 0,19) pari a -0,80% (dal valore basale di 7,98%) e -0,74% (dal valore basale di 7,96%) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina e sulfanilurea
Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi nei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo di HbA1c < 7,0% (31,2% con linagliptin rispetto a 9,2% con placebo) e che hanno anche manifestato una riduzione del glucosio a digiuno (FPG) di -12,7 mg/dl rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
Linagliptin in associazione con metformina e insulina
Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di linagliptin (5 mg una volta al giorno) aggiunto ad insulina, con o senza metformina. In questo studio l’83% dei pazienti ha assunto metformina in associazione ad insulina. Linagliptin in associazione con metformina più insulina ha prodotto, in questo sottogruppo, miglioramenti significativi della HbA1c con una variazione media rispetto al basale (valore basale medio di HbA1c 8,28%) di -0,68% (CI: -0,78; -0,57) rispetto al placebo in associazione a metformina più insulina. In entrambi i gruppi non c’è stata una variazione significativa del peso corporeo dal valore basale.
Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva a metformina rispetto a glimepiride In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era del -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) era significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29 kg).
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva negli anziani (età ? 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ? 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti.
Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi della HbA1c (cambiamento pari a -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane) da un valore medio basale di HbA1c pari a 7,8%. Linagliptin ha inoltre prodotto miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
In un’analisi aggregata condotta su pazienti anziani (età ? 70 anni) con diabete di tipo 2 (n=183) in terapia di base con metformina e insulina basale, l’assunzione di linagliptin in associazione con metformina più insulina ha fornito miglioramenti significativi della HbA1c con una variazione media rispetto al basale (valore basale medio di HbA1c 8,13%) di -0,81% (CI: -1,01; -0,61) rispetto al placebo in associazione a metformina più insulina.
Rischio cardiovascolare
In una meta-analisi prospettica di eventi cardiovascolari, giudicati in modo indipendente, provenienti da 19 studi clinici (con una durata da 18 settimane a 24 mesi), che hanno coinvolto 9.459 pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con linagliptin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare. L’endpoint primario, composto da: il verificarsi dell’evento o il tempo al primo evento di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per
angina instabile, non era significativamente inferiore per linagliptin rispetto al gruppo di confronto trattato con un’associazione di sostanza attiva e placebo [rapporto di rischio 0,78 (intervallo di confidenza 95% 0,55; 1,12)]. In totale si sono verificati 60 eventi primari nel gruppo trattato con linagliptin e 62 nei gruppi di confronto. Ad oggi, non c’è evidenza di un aumentato rischio cardiovascolare, ma il numero di eventi negli studi clinici preclude conclusioni definitive. Tuttavia, gli eventi cardiovascolari erano simili tra linagliptin e placebo (1,03% con linagliptin rispetto a 1,35% con placebo).
Metformina
Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati riguardanti i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha mostrato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di ogni complicanza correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) rispetto alla sola dieta
(43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso i gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034,
una significativa riduzione del rischio assoluto di ogni tipo di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017,
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità globale: metformina
13,5 eventi/1.000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente, (p=0,011), e rispetto ai gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica
18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021),
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente, (p=0,01).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Jentadueto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete di Tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jentadueto 2,5 mg/1000 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
Jentadueto
Studi di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di Jentadueto (linagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle singole compresse di linagliptin e metformina cloridrato.
La somministrazione di Jentadueto 2,5/1.000 mg con il cibo non ha modificato l’esposizione globale a linagliptin. Con metformina non ci sono state modifiche nell’AUC, comunque la concentrazione media sierica di picco è risultata ridotta del 18% quando somministrata con il cibo. In caso di pasti è stato osservato un ritardo di 2 ore delle concentrazioni sieriche di picco di metformina. Tali modifiche non sono probabilmente clinicamente significative.
I paragrafi seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Jentadueto Linagliptin:
La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg a volontari sani o pazienti, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax mediano) verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.
Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale.
L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito a somministrazione orale di dosi
multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra-individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). A causa del legame dipendente dalla concentrazione di linagliptin con il DPP-4 la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla proporzionalità alla dose, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la Cmax di 2 ore e ha ridotto la Cmax del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC0-72h. Non è atteso alcun effetto clinicamente rilevante sui valori di Cmax e Tmax; pertanto linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1.110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75-89% a
? 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, 70-80% del linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 30-20% era nel plasma in forma libera.
Biotrasformazione
A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività inibitoria di linagliptin sul DPP-4 plasmatico.
Eliminazione
A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Allo stato stazionario, l’esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con grave insufficienza renale era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o grave. Inoltre non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale e, pertanto, la terapia con linagliptin può essere proseguita con la compressa contenente il singolo principio attivo alla stessa dose giornaliera di 5 mg se il trattamento con Jentadueto viene interrotto per evidenza di compromissione renale.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione della funzione epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la Cmax medie di linagliptin erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin.
Indice di massa corporea (BMI)
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’indice di massa corporea non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con valori di BMI fino a 40 kg/m2.
Sesso
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.
Anziani
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani. Le concentrazioni di valle di linagliptin sono state misurate anche negli anziani (etÃ
? 70 anni) con diabete di tipo 2 in uno studio di fase III della durata di 24 settimane. In tale studio, le concentrazioni di linagliptin erano comprese nell’intervallo di valori precedentemente osservati nei pazienti più giovani con diabete di tipo 2.
Popolazione pediatrica
Non sono ancora stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di linagliptin in pazienti pediatrici.
In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, la razza non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici e pazienti
afro-americani con diabete di tipo 2. Metformina:
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax è raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina cloridrato è saturabile ed incompleto. Si presume che la farmacocinetica di assorbimento di metformina cloridrato sia non-lineare.
Alle dosi e secondo la posologia raccomandate di metformina cloridrato, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina cloridrato (Cmax) non hanno superato i 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.
Il cibo diminuisce la porzione e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica di picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC (area sotto la curva) si è ridotta del 25% e il tempo alla concentrazione plasmatica di picco si è prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è minore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente con la stessa
tempistica. Gli eritrociti rappresentano con estrema probabilità un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 l.
Biotrasformazione
Metformina cloridrato viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina cloridrato è > 400 ml/min ed indica che la metformina cloridrato viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina cloridrato 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studio a dosi multiple: i dati sono limitati ad un solo studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) erano ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40%, rispetto ai diabetici adulti che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata singolarmente sulla base del controllo glicemico, questo dato è di rilevanza clinica limitata.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jentadueto 2,5 mg/1000 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jentadueto 2,5 mg/1000 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: dati sulla sicurezza
Linagliptin più metformina
Sono stati effettuati studi di tossicità generale nei ratti per un periodo fino a 13 settimane, con la co-somministrazione di linagliptin e metformina. La sola interazione osservata tra linagliptin e
metformina è stata una riduzione dell’aumento del peso corporeo. Non è stata osservata nessun’altra tossicità additiva causata dall’associazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 2 e 23 volte l’esposizione umana.
Uno studio di sviluppo embrio-fetale nei ratti femmina gravide non ha indicato alcun effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 4 e 30 volte l’esposizione umana.
Linagliptin
Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana.
Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1.500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni
pseudo-allergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.
Linagliptin e i suoi metaboliti principali non mostrano potenziale genotossico.
Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), ma non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata
al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.
Il NOAEL per la fertilità , lo sviluppo embrionale iniziale e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a
> 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embrio-fetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1.000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embrio-fetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana.
Pertanto è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.
Metformina
I dati preclinici relativi a metformina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità , potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica con Jentadueto; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, cioè linagliptin e metformina. La co-somministrazione di dosi multiple di linagliptin e metformina non ha significativamente alterato la farmacocinetica di linagliptin e metformina nei volontari sani e nei pazienti.
Linagliptin
Valutazione delle interazioni in vitro
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp.
Valutazione delle interazioni in vivo
Effetti di altri medicinali su linagliptin
I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali è basso.
Metformina
La co-somministrazione di 850 mg di metformina cloridrato in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non alterano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin nei soggetti sani.
Sulfaniluree
La farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).
La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di
Effetti di linagliptin su altri medicinali
Metformina
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina cloridrato, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.
Sulfaniluree
La co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P.
La co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.
Metformina
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e il monitoraggio del glucosio ematico deve essere effettuato con maggiore frequenza, particolarmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere regolata durante la terapia con un altro medicinale ed al momento della sua interruzione.
Associazioni non raccomandate
Nei casi di intossicazione acuta da alcol (particolarmente in caso di digiuno, malnutrizione o compromissione della funzione epatica) si verifica un aumentato rischio di acidosi lattica dovuto al principio attivo metformina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere evitato il consumo di alcol e di medicinali contenenti alcol.
I principi attivi cationici che sono eliminati mediante secrezione tubulare renale (ad esempio cimetidina) possono interagire con metformina competendo per i medesimi sistemi di trasporto tubulare renale.
La somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati nelle indagini radiologiche può portare a insufficienza renale, causando accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto prima, o nello stesso momento, dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata nella norma (vedere paragrafo 4.4).
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Jentadueto non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Jentadueto è usato con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio sulfaniluree).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco