Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile (Palifermina): sicurezza e modo d’azione
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile (Palifermina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kepivance è indicato per ridurre l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite orale in pazienti adulti con neoplasie maligne ematologiche che ricevono una radiochemioterapia mieloablativa associata ad un’alta incidenza di mucosite grave per cui si rende necessario il supporto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti antineoplastici, codice ATC: V03A F08.
Palifermin è una proteina di 140 aminoacidi con un peso molecolare di 16,3 kilodalton. Differisce dal KGF endogeno umano per l’eliminazione dei primi 23 aminoacidi all’estremità N-terminale al fine di migliorare la stabilità della proteina.
Meccanismo d’azione
Il KGF è una proteina il cui bersaglio è costituito dalle cellule epiteliali, delle quali, attraverso il legame con specifici recettori sulla superficie della cellula, stimola la proliferazione e la differenziazione e aumenta i meccanismi citoprotettivi (ad es. l’induzione di enzimi antiossidanti). Il KGF endogeno è un fattore di crescita specifico per le cellule epiteliali, prodotto dalle cellule mesenchimali, la cui espressione viene aumentata naturalmente in risposta ad una lesione del tessuto epiteliale.
Effetti farmacodinamici
La proliferazione delle cellule epiteliali è stata valutata mediante colorazione con metodo immunoistochimico con anticorpo Ki67 in volontari sani. Nelle biopsie buccali è stato osservato un aumento di 3 volte o più della colorazione Ki67 in 3 dei 6 volontari sani, ai quali era stato somministrato per 3 giorni palifermin alla dose di 40 microgrammi/kg/die per via endovenosa; la misurazione è stata effettuata 24 ore dopo la terza dose. In volontari sani è stata osservata una proliferazione dose dipendente delle cellule epiteliali 48 ore dopo il trattamento con una singola somministrazione endovenosa di una dose compresa fra 120 e 250 microgrammi/kg.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma clinico con palifermin in ambito di terapia mielotossica che richiede una terapia di supporto con cellule staminali ematopoietiche (HSC), ha incluso 650 pazienti affetti da neoplasie maligne ematologiche, arruolati in 3 studi clinici randomizzati e controllati verso placebo e in uno studio di farmacocinetica.
L’efficacia e la sicurezza di palifermin sono state determinate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, in cui i pazienti hanno ricevuto una terapia citotossica ad alte dosi comprendente irradiazione totale del corpo frazionata (dose totale pari a 12 Gy), etoposide ad alte dosi (60 mg/kg) e ciclofosfamide ad alte dosi (100 mg/kg), seguita da supporto con cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). La terapia citotossica era finalizzata al trattamento di neoplasie maligne ematologiche quali il linfoma non-Hodgkin (NHL), la malattia di Hodgkin, la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia linfocitica acuta (ALL), la leucemia mieloide cronica (CML), la leucemia linfocitica cronica (CLL) o il mieloma multiplo. In questo studio 212 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con palifermin o con placebo. Palifermin è stato somministrato come iniezione endovenosa giornaliera di 60 microgrammi/kg per 3 giorni consecutivi prima dell’inizio della terapia citotossica e per 3 giorni consecutivi dopo l’infusione di cellule progenitrici del sangue periferico.
L’endpoint primario di efficacia dello studio era il numero di giorni durante i quali i pazienti hanno manifestato mucosite orale grave [grado 3/4 della scala dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)]. Altri endpoint comprendevano l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite orale nonché la necessità di un ricorso a terapia analgesica con oppioidi. Non è stato evidenziato alcun ritardo nel il tempo di recupero ematopoietico nei pazienti trattati con palifermin rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo. I risultati di efficacia vengono illustrati nella Tabella 2.
Tabella 2. Mucosite orale e conseguenze cliniche correlate – HSC Transplant Study
| Placebo n = 106 |
Palifermin (60 microgrammi/kg/die) n = 106 |
Valore P * |
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|---|---|---|---|
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Numero mediano (25°, 75° percentile) di giorni con mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS** |
9 (6, 13) | 3 (0, 6) | < 0,001 |
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Incidenza di mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS |
98% | 63% | < 0,001 |
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Numero mediano (25°, 75° percentile) di giorni con mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS nei pazienti affetti |
9 (6, 13) (n = 104) |
6 (3, 8) (n = 67) |
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Incidenza di mucosite orale di grado 4 secondo l’OMS |
62% | 20% | < 0,001 |
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Numero di giorni mediano (25°, 75° percentile) di mucosite orale di grado 2/3/4 secondo l’OMS |
14 (11, 19) | 8 (4, 12) | < 0,001 |
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Terapia analgesica con oppioidi per mucosite orale: numero di giorni mediano (25°, 75° percentile) dose cumulativa mediana (25°, 75° percentile) in mg equivalenti di morfina |
11 (8, 14) 535 (269, 1429) |
7 (1, 10) 212 (3, 558) |
< 0,001 < 0,001 |
| Incidenza di nutrizione parenterale totale (NPT) | 55% | 31% | < 0,001 |
| Incidenza di neutropenia febbrile | 92% | 75% | < 0,001 |
* Con l’uso del test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato per centro dello studio.
** Scala della mucosite orale dell’OMS: grado 1 = dolore/eritema; grado 2 = eritema, ulcere, possibilità di mangiare alimenti solidi; grado 3 = ulcere, necessità di una dieta liquida; grado 4 = alimentazione impossibile
Dopo l’approvazione, è stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, per valutare l’efficacia di palifermin somministrato prima o prima e dopo la chemioterapia. Lo studio comprendeva tre bracci di trattamento e il suo disegno prevedeva di confrontare con il placebo
ciascuno dei bracci di trattamento con palifermin (prima della chemioterapia e prima e dopo la chemioterapia).
In questo studio (n = 281), i pazienti affetti da mieloma multiplo sono stati trattati con regime di condizionamento contenente melfalan (200 mg/m2) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.
L’incidenza di mucosite orale ulcerosa è stata del 57,9% nel braccio placebo, del 68,7% nel gruppo di trattamento prima e dopo la chemioterapia e del 51,4% nel gruppo di trattamento prima della chemioterapia. Nessuno dei due schemi terapeutici ha dimostrato risultati statisticamente significativi rispetto al placebo. L’incidenza di mucosite orale grave (grado 3 e 4) nei 3 gruppi è stata rispettivamente del 36,8%, del 38,3% e del 23,9% per i gruppi placebo, di trattamento prima e dopo la chemioterapia e di trattamento prima della chemioterapia, senza nessuna significatività statistica dimostrata. Sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento di tipo infettivo rispettivamente nel 24,6%, nel 49,5% e nel 46,8% dei pazienti dei gruppi placebo, di trattamento prima e dopo la chemioterapia e di trattamento prima della chemioterapia.
A seguito dei risultati dell’esame oftalmologico in un sottoinsieme di pazienti (n = 66; 14 nel gruppo placebo, 52 nel gruppo palifermin) che sono stati seguiti per 12 mesi dopo la fase acuta del sopra indicato studio dopo l’approvazione, non si possono escludere effetti catarattogenici di palifermin. Per l’endpoint primario, che era l’incidenza di sviluppo o progressione di cataratta a 12 mesi (definito come un aumento ? 0,3 nel punteggio LOCS III), in una maggior percentuale di pazienti si è riscontrato lo sviluppo di cataratta nel gruppo palifermin rispetto al gruppo placebo (28,6 % nel gruppo placebo
vs 48,1% nel gruppo palifermin). Questa differenza non era statisticamente significativa. L’acuità visiva non ha subito modifiche a 6 o 12 mesi in entrambi i gruppi. Vi era uno squilibrio nella distribuzione dell’età con un maggior numero di pazienti anziani (> 65 anni) nel gruppo palifermin.
Popolazione pediatrica
È stato condotto uno studio con escalation della dose in pazienti pediatrici di età compresa tra gli 1 e i 16 anni. Un totale di 27 pazienti pediatrici sono stati assegnati su base randomizzata alla somministrazione di 40, 60 o microgrammi/kg/die di palifermin per 3 giorni prima e dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il regime di condizionamento comprendeva irradiazione total body (TBI), etoposide e ciclofosfamide. È stata osservata un’incidenza inferiore di mucosite orale grave nei pazienti trattati con 80 microgrammi/kg/die ma nessun effetto sull’incidenza della graft- versus-host-disease acuta (GVHD). Benché il palifermin si sia dimostrato sicuro a tutte le dosi testate, l’incidenza di reazioni cutanee aumentava con la dose.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile
La farmacocinetica di palifermin è stata studiata in volontari sani e in pazienti con neoplasie maligne ematologiche. Dopo somministrazione endovenosa di dosi da 20 a 250 microgrammi/kg (volontari sani) e 60 microgrammi/kg (pazienti oncologici), palifermin ha mostrato una rapida distribuzione extravascolare. Nei pazienti con neoplasie maligne ematologiche il Vss medio era di 5 l/kg e la clearance media di circa 1300 ml/h/kg, con una emivita terminale media di circa 4,5 ore. Nei volontari sani è stata osservata una farmacocinetica approssimativamente dose-lineare dopo somministrazione di una dose singola fino a 250 microgrammi/kg. Dopo la somministrazione di 3 dosi giornaliere consecutive pari a 20 e 40 microgrammi/kg di palifermin (in volontari sani) o 60 microgrammi/kg (pazienti adulti) o 40 – 80 microgrammi/kg (pazienti pediatrici) . La variabilità tra soggetti è elevata con CV% di circa il 50% per CL e il 60% per Vss.
La farmacocinetica di palifermin non ha mostrato differenze correlate al sesso. La farmacocinetica di palifermin non è stata influenzata da una lieve o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min). In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina
< 30 ml/min), si è osservata una riduzione della clearance del 22% (n = 5). In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi) la clearance di palifermin si è ridotta del 10% (n = 6). Non è stato ancora valutato il profilo farmacocinetico nelle con insufficienza epatica.
Anziani
In uno studio a dose singola la clearance del palifermin è risultata circa il 30% inferiore in 8 soggetti sani di età compresa tra 66 e 73 anni dopo una dose di 90 microgrammi/kg rispetto ai soggetti più givani (? 65 anni) dopo una dose di 180 microgrammi/kg. In base a questi dati limitati non è possibile esprimere raccomandazioni sull’ aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
In un piccolo studio a dose multipla condotto sulla popolazione pediatrica (da 1 a 6 anni) trattati con 40, 60 o 80 microgrammi/kg/die per 3 giorni prima e dopo DSCT, non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica del palifermin, benché nei parametri stimati sia stata osservata una grande variabilità. Non è stato rilevato un aumento dell’esposizione sistemica all’aumentare della dose.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I risultati salienti degli studi tossicologici nel ratto e nella scimmia erano generalmente attribuibili all’attività farmacologica di palifermin e, in particolare, alla proliferazione dei tessuti epiteliali.
Negli studi di tossicità sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale condotti nel ratto il trattamento con palifermin è stato associato a tossicità sistemica (segni clinici e/o variazioni di peso corporeo) e a effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità maschile e femminile a dosi pari o superiori a 300 microgrammi/kg/die. Non sono stati osservati effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità fino a dosi di 100 microgrammi/kg/die. Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) erano associati a esposizioni sistemiche superiori fino a 2,5 volte all’esposizione clinica prevista.
In studi di tossicità sullo sviluppo embrionale/fetale nel ratto e nel coniglio, il trattamento con palifermin è stato associato a tossicità sullo sviluppo (aumento delle perdite post-impianto, ridotte dimensioni della nidiata e/o ridotto peso fetale) rispettivamente a dosi di 500 e
150 microgrammi/kg/die. Il trattamento con queste dosi è stato associato anche a effetti sulla madre (segni clinici e/o variazioni del peso corporeo/assunzione di alimenti), suggerendo che in entrambe le specie il palifermin non abbia esercitato selettivi effetti tossici sullo sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo nel ratto e nel coniglio rispettivamente fino a dosi di 300 e
di 60 microgrammi/kg/die. Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) sono stati associati a esposizioni sistemiche (in base all’AUC) rispettivamente fino a 9,7 e, fino a 2,1 volte l’esposizione clinica prevista. Non è stato studiato lo sviluppo perinatale e postnatale.
Palifermin è un fattore di crescita che stimola primariamente le cellule epiteliali tramite il recettore per il KGF. Le neoplasie maligne ematologiche non esprimono il recettore per il KGF. I pazienti trattati con chemioterapia e/o radioterapia hanno tuttavia un rischio più elevato di sviluppare tumori secondari, alcuni dei quali potrebbero esprimere i recettori per il KGF e, in teoria, potrebbero essere stimolati dai ligandi del recettore per il KGF. In uno studio condotto in topi transgenici di tipo
rasH2 per valutare la potenziale carcinogenicità, non si è osservato nessun aumento di lesioni neoplastiche correlate al trattamento con palifermin.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: interazioni
Dal momento che si tratta di un agente terapeutico a struttura proteica, il rischio che Kepivance interagisca con altri medicinali è basso. In due studi su volontari sani, la somministrazione contemporanea di Kepivance ed eparina ha determinato un’esposizione sistemica circa 5 volte superiore al palifermin a causa del minor volume di distribuzione. L’effetto farmacodinamico del palifermin, misurato dal cambiamento nell’espressione del Ki67, tendeva a essere inferiore in caso di somministrazione contemporanea con l’eparina ma la rilevanza clinica di questo risultato non è chiara. Tuttavia, la somministrazione di palifermin non ha influenzato l’effetto anticoagulante dell’eparina nelle condizioni sperimentali (dose singola, regime di dose subterapeutico). Data la presenza di dati limitati nei pazienti, l’eparina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono palifermin ed è necessario eseguire appropriati esami della coagulazione ematica per monitorare il trattamento.
Dati in-vitro ed in-vivo suggeriscono che palifermin si leghi sia all’eparina non frazionata che alle eparine a basso peso molecolare, che pertanto devono essere usate con attenzione nei pazienti ai quali viene somministrato contemporaneamente palifermin. La rilevanza clinica non è chiara.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco