Keytruda: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Keytruda 25 mg ml (Pembrolizumab): sicurezza e modo d’azione

Keytruda 25 mg ml (Pembrolizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Melanoma

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo Stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ? 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ? 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV.

Carcinoma uroteliale

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ? 10 (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un

CPS ? 1 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ? 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

Keytruda 25 mg ml: come funziona?

Ma come funziona Keytruda 25 mg ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Keytruda 25 mg ml

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC18 Meccanismo d’azione

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell

death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono essere espressi dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di pembrolizumab di 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane e 10 mg/kg ogni

2 settimane sono state valutate in studi clinici sul melanoma o NSCLC precedentemente trattato. Sulla base del modello e della simulazione delle relazioni dose/esposizione per l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, non ci sono differenze clinicamente significative per l’efficacia o la sicurezza tra le dosi di 200 mg ogni 3 settimane, 2 mg/kg ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane in monoterapia (vedere paragrafo 4.2).

Melanoma

KEYNOTE-006: studio clinico controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60 % era di sesso maschile, il 44 % aveva un’età ? 65 anni (età mediana 62 anni [range 18-89]) e il 98 % era di razza bianca. Il 65 % dei pazienti aveva uno stadio M1c, il 9 % aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66 % non aveva ricevuto precedente terapia e il 34 % aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31 % aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69 % aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32 % aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36 %) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab all’analisi finale effettuata dopo un minimo di 21 mesi di follow-up. Le Figure 1 e 2 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS in base ai risultati dell’analisi finale.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni ³ settimane n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni ² settimane n=279	Ipilimumab 3 mg/kg ogni ³ settimane n=278
OS
Numero (%) di pazienti con evento	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Hazard ratio^* (IC 95%)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	—
p-value^†	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (24; ND)	Non raggiunta (22; ND)	16 (14; 22)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Hazard ratio^* (IC 95%)	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	—
p-value^†	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	4,1 (2,9; 7,2)	5,6 (3,4; 8,2)	2,8 (2,8; 2,9)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	36% (30; 42)	37% (31; 43)	13% (10; 18)
Risposta completa %	13%	12%	5%
Risposta parziale %	23%	25%	8%
Durata della risposta^‡
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,0; 22,8+)	Non raggiunta (1,8; 22,8+)	Non raggiunta (1,1+; 23,8+)
% in corso a 18 mesi	68%^§	71%^§	70%^§

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di trattamento

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane

ipilimumab

55,1%

55,3%

43,0%

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

<.. image removed ..>

100

Sopravvienza globale (%)

⁰	⁴	⁸	¹²	¹⁶	²⁰	²⁴	²⁸
Numero di soggetti a rischio			Tempo in mesi
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane: 279	249	221	202	176	156	⁴⁴	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 277	251	215	184	174	156	⁴³	⁰
ipilimumab: ₂₇₈	213	170	145	122	110	²⁸	⁰

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

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100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Numero di soggetti a rischio

0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: ipilimumab:

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: studio clinico controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate gravi o potenzialmente pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (dose equivalente a

> 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ? 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status ECOG ? 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione di malattia programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg o

10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61 % era di sesso maschile, il 43 % aveva un’età ? 65 anni (età mediana 62 anni [range 15-89]) e il 98 % era di razza bianca. L’82 % aveva uno stadio M1c, il 73 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45 % dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40 % aveva valori di LDH elevati e il 23 % presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia all’analisi finale in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e la Figura 3 presenta la curva di Kaplan-Meier per la PFS. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono risultati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 55 % ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni ³ settimane n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni ³ settimane n=181	Chemioterapia n=179
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Hazard ratio^* (IC 95%)	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	—
p-value^†	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Hazard ratio^* (IC 95%)	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	—
p-value^†	0,1173	0,0106^‡	—
Mediana in mesi (IC 95%)	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	22% (16; 29)	28% (21; 35)	5% (2; 9)
Risposta completa %	3%	7%	0%
Risposta parziale %	19%	20%	5%
Durata della risposta^§
Mediana in mesi (range)	22,8 (1,4+; 25,3+)	Non raggiunta (1,1+; 28,3+)	6,8 (2,8; 11,3)
% in corso a 12 mesi	73%^¶	79%^¶	0%^¶

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per molteplicità

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale all’analisi finale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-002 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value

Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane Chemioterapia

19,6%

25,0%

1,3%

0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Numero di soggetti a rischio
Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane: 180	⁵⁹	³⁶	²⁹	¹⁹	¹	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 181	⁶⁹	⁴⁸	⁴²	³⁰	⁵	⁰
Chemioterapia: ₁₇₉	³¹	⁹	²	¹	⁰	⁰

Tempo in mesi

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’efficacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni

3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 53 % era di sesso maschile, il 33 % di età ? 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di razza bianca. L’84 % dei pazienti presentava uno stadio M1c e l’8 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13 % della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 63 % era di sesso maschile, il 35 % di età ? 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range 35-80).

Tutti i pazienti tranne uno erano di razza bianca. Il 63 % dei pazienti aveva uno stadio M1c e il 2 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45 % non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39 %) pazienti sono state riportate mutazioni di BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di efficacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg sulla base di un tempo minimo di follow-up di 30 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-001

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti naïve al trattamento con ipilimumab n=51
Migliore risposta obiettiva^* secondo IRO^†
ORR %, (IC 95%)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
Risposta completa	7%	12%
Risposta parziale	19%	24%
Tasso di controllo della malattia %‡	48%	49%
Durata della risposta^§
Mediana in mesi (range)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% in corso a 24 mesi^¶	75%	71%
PFS
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
Tasso di PFS a 12 mesi	34%	38%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	18,9 (11; non disponibile)	28,0 (14; non disponibile)
Tasso di OS a 24 mesi	44%	56%

Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti

† IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1

‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=23 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=18 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=414; 77 %) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=126; 23 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-002

	BRAF wild type		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni ³ settimane (n=136)	Chemioterapia (n=137)	Pembrolizumab ² mg/kg ogni 3 settimane (n=44)	Chemioterapia (n=42)
PFS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,50 (0,39; 0,66)	—	0,79 (0,50; 1,25)	—
OS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,78 (0,58; 1,04)	—	1,07 (0,64; 1,78)	—
ORR %	26%	6%	9%	0%

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63 %), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20 %) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006, come riassunto nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-006

	BRAF wild type		BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni ² o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=52)
PFS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,61 (0,49; 0,76)	—	0,52 (0,35; 0,78)	—	0,76 (0,51; 1,14)	—
OS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,68 (0,52; 0,88)	—	0,70 (0,40; 1,22)	—	0,66 (0,41; 1,04)	—
ORR %	38%	14%	41%	15%	24%	10%

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Stato di PD-L1 nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (espressione di PD-L1 in ? 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali – punteggio MEL) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002. L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (79 %), 69 % (n=294) erano PD-L1 positivi e 31 % (n=134) erano PD-L1 negativi. La

Tabella 8 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 8: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni ³ settimane	Chemioterapia	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni ³ settimane	Chemioterapia
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,55 (0,40; 0,76)	—	0,81 (0,50; 1,31)	—
OS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,90 (0,63; 1,28)	—	1,18 (0,70; 1,99)	—
ORR %	25%	4%	10%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80 %) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98 %), 82 % erano PD-L1 positivi e 18 % erano PD-L1 negativi. La Tabella 9 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 9: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,53 (0,44; 0,65)	—	0,87 (0,58; 1,30)	—
OS Hazard ratio^* (IC 95%)	0,63 (0,50; 0,80)	—	0,76 (0,48; 1,19)	—
ORR %	40%	14%	24%	13%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

KEYNOTE-054: studio clinico controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato

L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-054, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto nei pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio IIIA (metastasi dei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di

1.019 pazienti adulti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n = 514) o placebo (n = 505), fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) per stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC linfonodi positivi ? 4) e per regione geografica (Nord America, paesi Europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico o dall’interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. I

pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per i primi due anni, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1.019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25 % di età pari o superiore a 65 anni), il 62 % di sesso maschile e un PS ECOG pari a 0 (94 %) e 1 (6 %). Il 16 % era allo stadio IIIA, il 46 % era allo stadio IIIB, il 18 % era allo stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il 20 % era allo stadio IIIC (linfonodi positivi ? 4), il 50 % era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44 % era BRAF wild type. L’espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante esame immunoistochimico con l’anticorpo 22C3 anti PD-L1; l’84 % dei pazienti presentava melanoma

PD-L1 positivo (espressione di PD-L1 in ? 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio di quello utilizzato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o morte, a seconda di quale evento si verificava prima. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo in un’analisi ad interim pre-specificata. I risultati di efficacia basati su un follow-up di ulteriori sette mesi sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 4.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-054

Endpoint	KEYTRUDA 200 mg ogni ³ settimane n = 514	Placebo n = 505
Numero (%) di pazienti con evento	158 (31 %)	246 (49 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR	21,7 (17,1; NR)
Hazard ratio* (IC 98 %)	0,56 (0,44; 0,72)
p-value (log-rank stratificato)	< 0,0001
RFS a 6 mesi
Tasso di RFS	⁸² %	⁷³ %
RFS a 12 mesi
Tasso di RFS	⁷⁶ %	⁶¹ %
RFS a 18 mesi
Tasso di RFS	⁷² %	⁵⁴ %

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato NR = non raggiunto

Nello studio KEYNOTE-054 i pazienti erano stati arruolati secondo la settima edizione dell’AJCC e a seguito dell’annuncio dei risultati della RFS dello studio, è stata effettuata un’analisi di sottogruppo della RFS secondo l’ottava edizione dell’AJCC. È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo, nella popolazione globale con melanoma resecato allo Stadio III secondo la settima edizione dell’AJCC. Il melanoma allo stadio IIIA secondo l’ottava edizione dell’AJCC individua una popolazione di pazienti con una prognosi migliore rispetto allo stadio IIIA secondo la settima edizione dell’AJCC. In accordo alla classificazione dell’ottava edizione dell’AJCC, un totale di 82 soggetti è stato classificato come stadio IIIA, 42 nel braccio pembrolizumab e 40 nel braccio placebo, con un totale di 13 eventi di RFS, 6 nel braccio pembrolizumab e 7 nel braccio placebo. Al momento di questa analisi di RFS sono disponibili dati limitati in soggetti allo stadio IIIA secondo l’ottava edizione dell’AJCC.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per il braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to–treat)

Braccio di trattamento

Tasso di RFS a 18 mesi HR (IC al 98%) p-value

Pembrolizumab

72%

54%

0,56 (0,44; 0,72) < 0,0001

Placebo

<.. image removed ..>

100

Sopravvivenza libera da recidiva (%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 514	439	413	393	375	362	340	207	⁹²	²⁵	³
Placebo: 505	415	363	323	300	283	251	164	⁶³	¹⁸	²

Mentre l’analisi nei pazienti con tumore PD-L1 positivo era un endpoint co-primario, sono state eseguite analisi di sottogruppo predefinite nei pazienti il cui tumore era PD-L1 negativo, con mutazione di BRAF positiva o negativa. La Tabella 11 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 e lo stato della mutazione di BRAF.

Tabella 11: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 e lo stato della mutazione di BRAF nello studio KEYNOTE-054

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane	Placebo	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane	Placebo
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
	n = 428	n = 425	n = 59	n = 57
RFS Hazard ratio* (IC 95%)	0,54 (0,42; 0,69)	—	0,47 (0,26; 0,85)	—
Tasso di RFS a 6 mesi	⁸⁴ %	⁷⁵ %	⁸¹ %	⁶⁴ %
	mutazione di BRAF positiva		mutazione di BRAF negativa
	n = 245	n = 262	n = 233	n = 214
RFS Hazard ratio* (IC 95%)	0,49 (0,36; 0,67)	—	0,64 (0,47; 0,87)	—
Tasso di RFS a 6 mesi	⁸³ %	⁷³ %	⁸⁰ %	⁷² %

*In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

NSCLC

KEYNOTE-024: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, in aperto, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ? 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con tumore ad istologia non squamosa potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 82 % di razza bianca e 15 % di razza asiatica; 35 % e 65 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18 %) e non squamosa (82 %); M1 (99 %); metastasi cerebrali (9 %).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’OS e la ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 12 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione intent-to-treat (ITT). I risultati di PFS e ORR sono stati ottenuti da un’analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi. I risultati di OS sono stati ottenuti dall’analisi finale con follow-up mediano di 25 mesi.

Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=154	Chemioterapia n=151
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³ (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,50 (0,37; 0,68)
p-value^†	<0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,3 (6,7; ND)	6,0 (4,2; 6,2)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³ (47 %)	⁹⁶ (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,63 (0,47; 0,86)
p-value^†	0,002
Mediana in mesi (IC 95 %)	30,0 (18,3; ND)	14,2 (9,8; 19,0)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	⁴⁵ % (37; 53)	²⁸ % (21; 36)
Risposta completa %	⁴ %	¹ %

Risposta parziale %	⁴¹ %	²⁷ %
Durata della risposta^‡
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,9+; 14,5+)	6,3 (2,1+; 12,6+)
% con durata ? 6 mesi	⁸⁸ %^§	⁵⁹ %^¶

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

ND = non disponibile

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

Braccio Tasso di PSF Tasso di PSF

di trattamento a 6 mesi a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 62% 48% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

Chemioterapia 50% 15%

100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

³	⁶	⁹	¹²	¹⁵	¹⁸
		Tempo in mesi
104	⁸⁹	⁴⁴	²²	³	¹
⁹⁹	⁷⁰	¹⁸	⁹	¹	⁰

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: 154

Chemioterapia: 151

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

Braccio

di trattamento Pembrolizumab

Chemioterapia

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value

70%

55%

52%

35%

0,63 (0,47; 0,86)

0,002

100

Sopravvivenza globale (%)

Numero di soggetti a rischio

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Tempo in mesi

Pembrolizumab:	154	136	121	112	106	⁹⁶	⁸⁹	⁸³	⁵²	²²	⁵	⁰
Chemioterapia:	151	123	107	⁸⁸	⁸⁰	⁷⁰	⁶¹	⁵⁵	³¹	¹⁶	⁵	⁰

In un’analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato nel un piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

KEYNOTE-189: studio clinico controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso, nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min, per via endovenosa

ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 410)

Placebo con pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo con pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 206)

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l’interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Per i pazienti che hanno completato i 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione

della malattia e somministrato fino a un ulteriore anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 6° Settimana e 12° Settimana, e a seguire ogni 9 settimane. Ai pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che hanno manifestato progressione della malattia è stato somministrato il trattamento con pembrolizumab in monoterapia.

Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49 % di età pari o superiore a 65 anni); 59 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca e 3 % di razza asiatica; 43 % e 56 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente; 31 % PD-L1 negativi (TPS < 1%); e 18 % con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale. Un totale di

67 pazienti nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia al momento della progressione della malattia e 18 ulteriori pazienti hanno ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tempo di follow-up mediano è stato di 10,5 mesi (range da 0,2 a 20,4 mesi). Nella Tabella 13 sono riassunti i principali risultati di efficacia. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sono mostrate nelle Figure 7 e 8.

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-189

Endpoint	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=410	Placebo + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=206
OS
Numero (%) di pazienti con evento	127 (31%)	108 (52%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,49 (0,38; 0,64)
p-value^†	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (ND; ND)	11,3 (8,7; 15,1)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	244 (60%)	166 (81%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,52 (0,43; 0,64)
p-value^†	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	8,8 (7,6; 9,2)	4,9 (4,7; 5,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR^‡ % (IC 95%)	48% (43; 53)	19% (14; 25)
Risposta completa %	0,5%	0,5%
Risposta parziale %	47%	18%
p-value^§	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	11,2 (1,1+; 18,0+)	7,8 (2,1+; 16,4+)
% con durata ? 6 mesi^¶	81%	63%
% con durata ? 9 mesi^¶	60%	44%

In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di PD-L1, chemioterapia contenente platino e stato di fumatore

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

Braccio

di trattamento Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 9 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 85%

72%

78%

56%

0,49 (0,38; 0,64) < 0,00001

Controllo

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100

Sopravvivenza globale (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab:	410	377	347	278	163	⁷¹	¹⁸	⁰
Controllo:	206	183	149	104	⁵⁹	²⁵	⁸	⁰

Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di

trattamento Tasso di PFS a 6 mesi Tasso di PFS a 9 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 66%

40%

25%

0,52 (0,43; 0,64) <0,00001

Controllo

48%

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100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab:	410	322	256	149	⁶⁰	¹⁷	⁵	⁰
Controllo:	206	141	⁸⁰	⁴⁰	¹⁶	³	¹	⁰

Nello studio KEYNOTE-189 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [pembrolizumab in associazione: n = 127 (31%) vs. chemioterapia: n = 63 (31%)], TPS 1-49%

[pembrolizumab in associazione: n = 128 (31%) vs. chemioterapia: n = 58 (28%)] o ? 50%

[pembrolizumab in associazione: n = 132 (32%) vs. chemioterapia: n = 70 (34%)] (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-189

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ? 50%
OS Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,38; 0,92)		0,55 (0,34; 0,90)		0,42 (0,26; 0,68)
PFS Hazard ratio* (IC 95%)	0,75 (0,53; 1,05)		0,55 (0,37; 0,81)		0,36 (0,25; 0,52)
ORR %	32%	14%	48%	21%	61%	23%

* Hazard ratio (terapia di pembrolizumab in associazione rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un totale di 57 pazienti con NSCLC di età ? 75 anni sono stati arruolati nello studio KEYNOTE-189 (35 pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione e 22 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 2,09 [IC 95%: 0,84; 5,23] nell’OS e un HR = 1,73 [IC 95%: 0,77; 3,90] nella PFS per pembrolizumab in associazione vs. la chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-407: studio clinico controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC squamoso naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel è stata studiata nel KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati NSCLC metastatico squamoso, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1 (TPS < 1% [negativo] vs. TPS ? 1%), alla scelta dello sperimentatore di paclitaxel o nab-paclitaxel e alla regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa:

Pembrolizumab 200 mg e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da

21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1.

Placebo e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel

100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da placebo ogni 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la

progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico.

Ai pazienti nel braccio placebo è stato somministrato pembrolizumab come agente singolo al momento della progressione della malattia.

La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane fino alla settimana 18, ogni 9 settimane fino alla settimana 45 e a seguire ogni 12 settimane.

Un totale di 559 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 65 anni (range: da 29 a 88); 55 % di età pari o superiore a 65 anni; 81 % di sesso maschile; 77 % di razza bianca; Performance Status ECOG pari a 0 (29 %) e 1 (71 %); e 8 % con metastasi cerebrali trattate al basale. Il 35 % aveva l’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1% [negativo]; 19 % era dell’Asia orientale; e il 60 % riceveva paclitaxel.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutate dal

BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tempo di follow-up mediano è stato di 7,8 mesi (range da 0,1 a 19,1 mesi). Nella Tabella 15 sono riassunti i principali risultati di efficacia. Le curve di

Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sono mostrate nelle Figure 9 e 10.

Tabella 15: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-407

Endpoint	Pembrolizumab Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=278	Placebo Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=281
OS
Numero di eventi (%)	⁸⁵ (31%)	120 (43%)
Mediana in mesi (IC 95%)	15,9 (13,2; ND)	11,3 (9,5; 14,8)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,64 (0,49; 0,85)
p-value^†	0,0008
PFS
Numero di eventi (%)	152 (55%)	197 (70%)
Mediana in mesi (IC 95%)	6,4 (6,2; 8,3)	4,8 (4,3; 5,7)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,56 (0,45; 0,70)
p-value^†	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR (IC 95%)	58% (52; 64)	38% (33; 44)
Risposta completa %	1,4%	2.1%
Risposta parziale %	57%	36%
p-value^‡	< 0,0001
Durata della risposta
Durata mediana della risposta in mesi (range)	7,7 (1,1+; 14,7+)	4,8 (1,3+; 15,8+)
% con durata ? 6 mesi^§	62%	40%

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

§ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nello studio KEYNOTE-407

Braccio

di trattamento

Pembrolizumab

Controllo

Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 9 mesi HR (IC 95%) p-value

83%

76%

73%

58%

0,64 (0,49; 0,85) 0,0008

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100

Sopravvivenza globale (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 278 256 188 124 62 17 2 0

Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio

Controllo:

281 246

K¹E⁷⁵YNOTE⁹-4³07

45 16 4 0

Braccio di

trattamento Tasso di PFS a 6 mesi Tasso di PFS a 9 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 64%

Controllo 42%

39%

19%

0,56 (0,45; 0,70) <0,0001

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100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

⁰	³	⁶ 9		¹²	¹⁵	¹⁸
Numero di soggetti a rischio		Tempo in mesi
Pembrolizumab: 278	223	142	⁵⁷	²³	⁵	⁰
Controllo: 281	190	⁹⁰	²⁶	¹²	⁴	⁰

Nello studio KEYNOTE-407 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 95 (34%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 99 (35 %)], TPS da 1 % a 49 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 103 (37%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 104 (37 %)] o TPS ? 50% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 73 (26 %) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 73 (26 %)] (vedere Tabella 16).

Tabella 16: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-407

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ? 50%
OS Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,38; 0,98)		0,57 (0,36; 0,90)		0,64 (0,37; 1,10)
PFS Hazard ratio* (IC 95%)	0,68 (0,47; 0,98)		0,56 (0,39; 0,80)		0,37 (0,24; 0,58)
ORR %	63%	40%	50%	41%	60%	33%

* Hazard ratio (terapia di pembrolizumab in associazione rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un totale di 65 pazienti con NSCLC di età ? 75 anni sono stati arruolati nello studio KEYNOTE-407 (34 nel braccio pembrolizumab in associazione e 31 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 0,96 [IC 95%: 0,37; 2,52] nell’OS, un HR = 0,60 [IC 95%: 0,29; 1,21] nella PFS e un ORR di 47 % e 42 % per pembrolizumab in associazione vs. chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-010: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS

? 1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o

translocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia con terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 21 % di razza asiatica e 34 % e 66 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21 %) e non squamosa (70 %); M1 (91 %); metastasi cerebrali stabili (15 %) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8 %) o ALK (1 %). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100 %); i pazienti avevano ricevuto una (69 %) oppure due o più (29 %) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST

1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 17 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione (TPS ? 1 %) e per i pazienti con TPS

? 50 % e la Figura 11 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS (TPS ? 1 %), sulla base di un’analisi finale con follow-up mediano di 42,6 mesi.

Tabella 17: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg ogni ³ settimane	Pembrolizumab 10 mg/kg ogni ³ settimane	Docetaxel 75 mg/m² ogni ³ settimane
TPS ? 1%
Numero di pazienti	344	346	343
OS
Numero (%) di pazienti con evento	284 (83%)	264 (76%)	295 (86%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	—
p-value^†	0,00128	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
PFS^‡
Numero (%) di pazienti con evento	305 (89%)	292 (84%)	314 (92%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	—
p-value^†	0,065	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
Tasso di risposta obiettiva^‡
ORR % (IC 95%)	20% (16; 25)	21% (17; 26)	9% (6; 13)
Risposta completa %	2%	3%	0%
Risposta parziale %	18%	18%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 46,2+)	37,8 (2,0+; 49,3+)	7,1 (1,4+; 16,8)
% in corso^¶	42%	43%	6%

TPS ? 50%
Numero di pazienti	139	151	152
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹⁷ (70%)	102 (68%)	127 (84%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	—
p-value^†	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
PFS^‡
Numero (%) di pazienti con evento	107 (77%)	115 (76%)	138 (91%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	—
p-value^†	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
Tasso di risposta obiettiva^‡
ORR % (IC 95%)	32% (24; 40)	32% (25; 41)	9% (5; 14)
Risposta completa %	4%	4%	0%
Risposta parziale %	27%	28%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 44,0+)	37,5 (2,0+; 49,3+)	8,1 (2,6; 16,8)
% in corso^¶	55%	47%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

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‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ La risposta in corso comprende tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento che al momento dell’analisi erano vivi, liberi da progressione, che non avevano iniziato nuove terapie antitumorali e che non erano stati ritenuti persi al follow-up

Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-010 (pazienti con espressione di PD-L1 TPS ? 1%, popolazione intent-to- treat)

Braccio

di trattamento Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 2 mg/kg 28%

Pembrolizumab 10 mg/kg 36%

Docetaxel 14%

20%

26%

11%

0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

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100

Sopravvivenza globale (%)

Numero di soggetti a rischio

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tempo in mesi

Pembrolizumab 2 mg/kg:	344	261	177	136	111	⁹¹	⁷²	⁶⁷	³⁶	¹⁷	²	⁰	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg:	346	262	197	159	137	120	⁹⁹	⁸⁴	⁵⁰	²⁸	³	⁰	⁰
Docetaxel:	343	226	135	⁹⁰	⁵⁷	⁴⁴	⁴⁰	³⁵	²⁰	¹³	²	⁰	⁰

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg e 10 mg/kg di pembrolizumab. I risultati di efficacia relativi alla OS erano consistenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevavo ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimino PD-L1 non sono state stabilite.

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087 e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT

per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche basali erano: età mediana 35 anni (9 %

? 65 anni); 54 % di sesso maschile; 88 % di razza bianca; 49 % e 51 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range da 1 a 12). L’81 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38 % non era eleggibile al trapianto; il 17 % non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin ed il 36 % era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 80 % sclerosi nodulare, 11 % cellularità mista, 4 % ricco in linfociti e 2 % deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche basali erano: età mediana 32 anni

(7 % ? 65 anni); 58 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca; 45 % e 55 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range da 2 a 15). L’84 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26 % non era eleggibile al trapianto ed il 45 % era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97 % sclerosi nodulare e 3 % cellularità mista.

I principali outcome di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati dal BICR in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG). Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata nei KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione post-basale programmata alla

Settimana 12. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 18.

Tabella 18: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087^a	KEYNOTE-013^b
Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=210	Pembrolizumab ¹⁰ mg/kg ogni 2 settimane n=31
Tasso di risposta obiettiva^c
ORR % (IC 95 %)	69% (62,3; 75,2)	58% (39,1; 75,5)
Remissione completa	22%	19%
Remissione parziale	47%	39%
Durata della risposta^c
Mediana in mesi (range)	11,1 (0,0+; 11,1)^d	Non raggiunta (0,0+; 45,6+)^e
% con durata ? 6 mesi	76%^f	80%^g
% con durata ? 12 mesi	—	70%^h
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,8 (2,1; 8,8)^d	2,8 (2,4; 8,6)^e
PFS^c
Numero (%) di pazienti con evento	⁷⁰ (33%)	¹⁹ (61%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	11,3 (10,8; Non raggiunta)	11,4 (4,9; 27,8)
Tasso di PFS a 6 mesi	72%	66%
Tasso di PFS a 9 mesi	62%	—
Tasso di PFS a 12 mesi	—	48%
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁴ (2%)	⁶ (19%)
Tasso di OS a 6 mesi	99,5%	100%
Tasso di OS a 12 mesi	97,6%	87,1%

a Tempo mediano di follow-up di 10,1 mesi

b Tempo mediano di follow-up di 52,8 mesi

c Valutata dal BICR in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG) tramite scansione PET CT

d Basata sui pazienti in risposta (n=145) secondo revisione indipendente

e Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

f In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 31 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi g In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 9 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi h In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 sono stati trattati con pembrolizumab 20 pazienti di età ? 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sulla sicurezza o sull’efficacia in tale popolazione.

Carcinoma uroteliale

KEYNOTE-045: studio clinico controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-045, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (1:1), controllato, per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. I pazienti devono avere ricevuto un trattamento di prima linea contenente platino per la malattia localmente avanzata/metastatica o come trattamento neoadiuvante/adiuvante, con recidiva/progressione ? 12 mesi a seguito del completamento della terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno qualsiasi dei seguenti trattamenti chemioterapici scelta dallo sperimentatore somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84), o vinflunina 320 mg/m² (n=87). I pazienti sono stati trattati con

pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti, in assenza di progressione della malattia, potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e pazienti trattati con più di 2 precedenti linee di chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale metastatico. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 dovevano avere un’emoglobina ?10 g/dL, non potevano avere metastasi epatiche e dovevano avere ricevuto l’ultima dose del loro precedente trattamento chemioterapico ? 3 mesi prima dell’arruolamento. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati dello studio KEYNOTE-045, erano: età mediana di 66 anni (range: da 26 a 88), 58 % di età pari o superiore a 65 anni; 74 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 23 % di razza asiatica; 56 % con un Performance Status ECOG pari a 1 e 1 % con un Performance Status ECOG pari a 2; 96 % con malattia M1 e 4 % con malattia M0. L’87 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34 % con metastasi epatiche. L’86 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 14 % aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 15 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino. Il 21 % dei pazienti aveva ricevuto 2 precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23 % aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l’1 % era stato trattato con altri trattamenti a base di platino.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST

1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la ORR (valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta. Nella Tabella 19 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione ITT all’analisi finale. La Figura 12 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS in base ai risultati dell’analisi finale. Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia in termini di PFS.

Tabella 19: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia nello studio KEYNOTE-045

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=270	Chemioterapia n=272
OS
Numero (%) di pazienti con evento	200 (74%)	219 (81%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,57; 0,85)
p-value^†	< 0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,1 (8,0; 12,3)	7,3 (6,1; 8,1)
PFS^‡
Numero (%) di pazienti con evento	233 (86%)	237 (87%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,96 (0,79; 1,16)
p-value^†	0,313
Mediana in mesi (IC 95 %)	2,1 (2,0; 2,2)	3,3 (2,4; 3,6)
Tasso di risposta obiettiva^‡
ORR % (IC 95%)	21% (16; 27)	11% (8; 15)
p-value^§	< 0,001
Risposta completa	9%	3%
Risposta parziale	12%	8%
Malattia stabile	17%	34%
Durata della risposta^‡,¶
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,6+; 30,0+)	4,4 (1,4+; 29,9+)
Numero (%^#) di pazienti con durata ? 6 mesi	⁴⁶ (84%)	⁸ (47%)
Numero (%^#) di pazienti con durata ? 12 mesi	³⁵ (68%)	⁵ (35%)

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

¶ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 12: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-045 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di

trattamento Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value

KEYTRUDA 64%

Controllo 57%

44%

30%

0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

<.. image removed ..>

100

Sopravvivienza globale (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio

KEYTRUDA:	270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80	⁷⁶	⁶⁷	⁵²	³³	¹⁴	⁷	⁰	⁰	⁰	⁰
Controllo:	272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42	³⁵	³⁴	²⁴	¹⁸	¹⁰	⁴	⁰	⁰	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-045 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemioterapia: n=176 (65 %)] o ? 10 [pembrolizumab: n=74

(27 %) vs. chemioterapia: n=90 (33%)] in entrambi i bracci di trattamento con pembrolizumab e chemioterapia (vedere Tabella 20).

Tabella 20: OS secondo l’espressione di PD-L1

Espressione di PD-L¹	Pembrolizumab	Chemioterapia
	OS secondo l’espressione di PD-L¹ Numero (%) di pazienti con evento^*		Hazard Ratio^† (IC 95%)
CPS <10	140 (75 %)	144 (82 %)	0,75 (0,59; 0,95)
CPS ?10	⁵³ (72 %)	⁷² (80 %)	0,55 (0,37; 0,81)

In base all’analisi finale

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

La valutazione della qualità di vita riportata dai pazienti (PRO) è stata effettuata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30. Dalla valutazione dei questionari EORTC QLQ-C-30 sullo stato di salute globale/QoL è stato osservato un tempo prolungato al peggioramento nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (HR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Oltre le 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con pembrolizumab mostravano uno stato di salute globale/QoL stabile, mentre quelli trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore mostravano un peggioramento dello stato di salute globale/QoL. Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto del disegno di studio in aperto e pertanto con cautela.

KEYNOTE-052: studio clinico in aperto in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-052, uno studio multicentrico, in aperto per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 370 pazienti con carcinoma uroteliale che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino, erano: età mediana di 74 anni (82 % di età pari o superiore a

65 anni); 77 % di sesso maschile; 89 % di razza bianca e 7 % di razza asiatica. L’88 % aveva malattia M1 e il 12 % aveva malattia M0. L’85 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 21 % con metastasi epatiche. I motivi per l’ineleggibilità al cisplatino includevano: clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (50 %), Performance Status ECOG pari a 2 (32 %), Performance Status ECOG pari a 2 e clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (9 %) e altri (insufficienza cardiaca di Classe III, neuropatia periferica di Grado 2 o superiore, e perdita dell’udito di Grado 2 o superiore; 9 %). Il 90 % dei pazienti era naïve al trattamento e il 10 % aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino. L’81 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 19 % aveva un tumore primario nel tratto superiore.

L’outcome primario di efficacia era la ORR valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Nella Tabella 21 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione dello studio all’analisi finale basata su un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (range: 0,1; 41,2 mesi) per tutti i pazienti.

Tabella 21: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino nello studio KEYNOTE-052

Endpoint	n=370
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%)	29% (24; 34)
Tasso di controllo della malattia^†	47%
Risposta completa	9%
Risposta parziale	20%
Malattia stabile	18%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	30,1 (1,4+; 35,9+)
% con durata ? 6 mesi	81%^‡
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,1 (1,3; 9,0)
PFS*
Mediana in mesi (IC 95%)	2,2 (2,1; 3,4)
Tasso di PFS a 6 mesi	33%
Tasso di PFS a 12 mesi	22%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	11,3 (9,7; 13,1)
Tasso di OS a 6 mesi	67%
Tasso di OS a 12 mesi	47%

* Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

† In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 84 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

Nello studio KEYNOTE-052 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS < 10 (n=251; 68 %) o ? 10 (n=110; 30 %) in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit (vedere Tabella 22).

Tabella 22: ORR e OS secondo l’espressione di PD-L1

Endpoint	CPS < 10 n=251	CPS ? 10 n=110
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%)	20% (16; 26)	47% (38; 57)
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	¹⁰ (8; 12)	¹⁹ (12; 29)
Tasso di OS a 12 mesi	41%	61%

* BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

KEYNOTE-361 è uno studio clinico in corso di Fase III, in aperto, randomizzato, controllato, di pembrolizumab con o senza chemioterapia di combinazione a base di platino rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico o avanzato.

I dati preliminari derivanti da una revisione precoce hanno mostrato una sopravvivenza ridotta con pembrolizumab in monoterapia nei pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10 rispetto alla chemioterapia standard.

In base alla raccomandazione di un Comitato esterno di monitoraggio dei dati, l’arruolamento nel braccio pembrolizumab in monoterapia è stato interrotto per i pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10. Il braccio pembrolizumab in monoterapia rimane aperto solo per i pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ? 10. I soggetti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10, già arruolati nel braccio pembrolizumab in monoterapia, possono continuare il trattamento. La randomizzazione nei bracci chemioterapia e chemioterapia-pembrolizumab rimane aperta.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

KEYNOTE-048: studio clinico controllato in monoterapia e in terapia di associazione in pazienti con HNSCC naïve al trattamento nel setting ricorrente o metastatico

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-048, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato, in pazienti con HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, metastatico o ricorrente, istologicamente confermato, che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica e che sono considerati non curabili con terapie locali. I pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei due anni precedenti o i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1 (TPS ? 50 % o < 50 %), allo stato di HPV (positivo o negativo) e al PS ECOG (0 vs. 1). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1.000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU)

Cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² poi 250 mg/m² una volta a settimana, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1.000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU)

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 9° Settimana, poi ogni 6 settimane per il primo anno e a seguire ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra gli 882 pazienti dello studio KEYNOTE-048, 754 (85 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ? 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Le caratteristiche basali dei

754 pazienti comprendevano: età mediana di 61 anni (range: da 20 a 94); 36 % di età pari o superiore a 65 anni; 82 % di sesso maschile; 74 % di razza bianca e 19 % di razza asiatica; 61 % con Performance Status ECOG pari a 1; e 77 % fumatore o ex fumatore. Le caratteristiche della malattia erano: 21 % positivo all’HPV e 95 % aveva malattia di stadio IV (21 % di stadio IVa, 6 % di stadio IVb e 69 % di stadio IVc).

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri

RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS in tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al trattamento standard (HR 0,72; IC 95 % 0,60-0,87) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ? 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto al trattamento standard. Nelle Tabelle 23 e 24 sono riassunti i principali risultati di efficacia di pembrolizumab nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ? 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-048 eseguita con follow-up mediano di 13 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia e con follow-up mediano di 11,5 mesi per pembrolizumab in monoterapia. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS basate sull’analisi finale, sono mostrate nelle Figure 13 e 14.

Tabella 23: Risultati di efficacia di pembrolizumab più chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ? 1)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=242	Trattamento standard* n=235
OS
Numero (%) di pazienti con evento	177 (73%)	213 (91%)
Mediana in mesi (IC 95%)	13,6 (10,7; 15,5)	10,4 (9,1; 11,7)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,65 (0,53; 0,80)
p-value^‡	0,00002
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	212 (88%)	221 (94%)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,1 (4,7; 6,2)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,84 (0,69; 1,02)
p-value^‡	0,03697
Tasso di risposta obiettiva
ORR^§ (IC 95%)	36% (30,3; 42,8)	36% (29,6; 42,2)
Risposta completa	7%	3%
Risposta parziale	30%	33%
p-value^¶	0,4586
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	6,7 (1,6+; 39,0+)	4,3 (1,2+; 31,5+)
% con durata ? 6 mesi	54%	34%

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo)

Figura 13: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab più chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ? 1)

100

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab + Chemio 55% 39% 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

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Standard 44% 27%

Sopravvivenza globale (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab + Chemio: 242	197	144	109	⁸⁴	⁷⁰	⁵²	²⁹	⁵	⁰	⁰
Standard:235	191	122	⁸³	⁵⁴	³⁵	¹⁷	⁵	¹	⁰	⁰

Tabella 24: Risultati di efficacia per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ? 1)

Endpoint	Pembrolizumab n=257	Trattamento standard* n=255
OS
Numero (%) di pazienti con evento	197 (77%)	229 (90%)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,74 (0,61; 0,90)
p-value^‡	0,00133
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	228 (89%)	237 (93%)
Mediana in mesi (IC 95%)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio^† (IC 95%)	1,13 (0,94; 1,36)
p-value^‡	0,89580
Tasso di risposta obiettiva
ORR^§ (IC 95%)	19,1% (14,5; 24,4)	35% (29,1; 41,1)
Risposta completa	5%	3%
Risposta parziale	14%	32%
p-value^¶	1,0000
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
% con durata ? 6 mesi	81%	36%

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo)

Figura 14: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ? 1)

100

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 50% 39% 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

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Standard 44% 27%

Sopravvivenza globale (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: ²⁵⁷	197	152	110	⁹¹	⁷⁰	⁴³	²¹	¹³	¹	⁰
Standard:255	207	131	⁸⁹	⁵⁹	⁴⁰	²¹	⁹	⁵	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ? 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n = 126 (49 %) vs. trattamento standard: n = 110 (43 %) e pembrolizumab in monoterapia: n = 133 (52 %) vs. trattamento standard: n = 122 (48 %)] (vedere Tabella 25).

Tabella 25: Risultati di efficacia per pembrolizumab più chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS ? 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=126	Trattamento Standard* n=110	Pembrolizumab in monoterapia n=133	Trattamento Standard* n=122
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁸⁴ (66,7)	⁹⁸ (89,1)	⁹⁴ (70,7)	108 (88,5)
Mediana in mesi (IC 95%)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
p-value^‡	0,00044		0,00010
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (84,1)	104 (94,5)	115 (86,5)	114 (93,4)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
p-value^‡	0,02951		0,46791
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
Tasso di risposta obiettiva
ORR^§ (IC 95%)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	⁵⁴	⁴²	³¹	⁴⁴
Mediana in mesi (range)	7,1 (2,1+; 39,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)	22,6 (2,7+; 43,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi esplorativa di sottogruppo nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ? 1 a < 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n = 116 (45 %) vs. trattamento standard: n = 125 (49 %) e pembrolizumab in monoterapia: n = 124 (48 %) vs. trattamento standard: n = 133 (52 %)] (vedere Tabella 26).

Tabella 26: Risultati di efficacia per pembrolizumab più chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS da ? 1 a < 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=116	Trattamento Standard* n=125	Pembrolizumab in monoterapia n=124	Trattamento Standard* n=133
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹³ (80,2)	115 (92,0)	103 (83,1)	121 (91,0)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (91,4)	117 (93,6)	113 (91,1)	123 (92,5)
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
Hazard ratio^† (IC 95%)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR^‡ (IC 95%)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	³⁴	⁴²	¹⁸	⁴⁵
Mediana in mesi (range)	5,6 (1,6+; 25,6+)	4,6 (1,4+; 31,4+)	NR (1,5+; 38,9+)	5,0 (1,4+; 38,7+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

KEYNOTE-040: studio clinico controllato in pazienti con HNSCC che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-040, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per il trattamento del HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, ricorrente o metastatico, istologicamente confermato, in pazienti con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia contenente platino per HNSCC ricorrente o metastatico o a seguito di trattamento con chemioterapia contenente platino come parte di una terapia di induzione, concomitante o adiuvante, e che non erano eleggibili alla terapia locale con intento curativo. I pazienti sono stati stratificati secondo l’espressione di PD-L1

(TPS ? 50 %), lo stato di HPV e Performance Status ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n = 247) oppure uno dei tre trattamenti standard (n = 248): metotrexato 40 mg/m² una volta alla settimana (n = 64), docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane (n = 99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta alla settimana (n = 71). Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Lo studio ha escluso i pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che erano stati precedentemente trattati con 3 o più regimi sistemici per HNSCC ricorrente e/o metastatico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 52 e, a seguire, ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra i 495 pazienti dello studio KEYNOTE-040, 129 (26 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS ? 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei

129 pazienti comprendevano: età mediana di 62 anni (40 % di età pari o superiore a 65 anni); 81 % di sesso maschile; 78 % di razza bianca, 11 % di razza asiatica e 2 % di razza nera; 23 % e 77 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; e il 19 % con tumore positivo all’HPV. Il

67 % dei pazienti aveva malattia M1 e la maggior parte aveva malattia di stadio IV (il 32 % di

stadio IV, il 14 % di stadio IVa, il 4 % di stadio IVb e il 44 % di stadio IVc). Il 16 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e l’84 % aveva ricevuto 1-2 precedenti trattamenti per malattia metastatica.

L’outcome primario di efficacia era l’OS nella popolazione ITT. L’analisi iniziale ha evidenziato un HR per l’OS di 0,82 (IC 95 %: 0,67; 1,01) con un p-value unilaterale di 0,0316. L’OS mediana era di 8,4 mesi per pembrolizumab rispetto a 7,1 mesi per il trattamento standard. Nella Tabella 27 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ? 50 %. La Figura 15 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ? 50 %.

Tabella 27: Efficacia di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con HNSCC con TPS ? 50 % precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino nello studio KEYNOTE-040

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n = 64	Trattamento standard* n = 65
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁴¹ (64)	⁵⁶ (86)
Hazard ratio^† (IC 95 %)	0,53 (0,35; 0,81)
p-value‡	0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	11,6 (8,3; 19,5)	6,6 (4,8; 9,2)
PFS^§
Numero (%) di pazienti con evento	⁵² (81)	⁵⁸ (89)
Hazard ratio^† (IC 95 %)	0,58 (0,39; 0,86)
p-value‡	0,003
Mediana in mesi (IC 95 %)	3,5 (2,1; 6,3)	2,1 (2,0; 2,4)
Tasso (%) a 6 mesi (IC 95 %)	40,1 (28,1; 51,9)	17,1 (8,8; 27,7)
Tasso di risposta obiettiva^§
ORR% (IC 95 %)	26,6 (16,3; 39,1)	9,2 (3,5; 19,0)
p-value^¶	0,0009
Risposta completa	5%	2%
Risposta parziale	22%	8%
Malattia stabile	23%	23%
Durata della risposta^§,#
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,7; 13,8+)	6,9 (4,2; 18,8)
Numero (%^Þ) di pazienti con durata ? 6 mesi	⁹ (66)	² (50)

* Metotrexato, docetaxel o cetuximab

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto al trattamento standard) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ p-value unilaterale in base al log-rank test

§ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

# In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Þ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 15: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento in pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ? 50 %) nello studio KEYNOTE-040

Braccio di Trattamento

Tasso di OS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab

Trattamento standard

47%

25%

0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

100

Sopravvivenza globale(%)

	⁰	¹⁰	¹⁵	²⁰	²⁵
Numero di soggetti		Tempo in mesi
a rischio
Pembrolizumab:	⁶⁴	⁴⁹	³⁵	¹⁹	⁷	¹
Trattamento standard :	⁶⁵	³⁸	²²	⁹	²	⁰

Carcinoma a cellule renali

KEYNOTE-426: studio clinico controllato della terapia di associazione in pazienti con RCC naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata studiata nel KEYNOTE-426, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato, condotto in pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e dalla categoria di rischio secondo i criteri dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria di rischio (favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. “Resto del mondo”). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per via orale, due volte al giorno. Ai pazienti che hanno tollerato axitinib 5 mg due volte al giorno per 2 cicli di trattamento consecutivi (cioè 6 settimane) senza eventi avversi di

Grado > 2 correlati al trattamento con axitinib e con pressione arteriosa ben controllata a

? 150/90 mm Hg, è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 7 mg due volte al giorno. Sulla base degli stessi criteri è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a

10 mg due volte al giorno. Per gestire la tossicità, axitinib poteva essere interrotto o ridotto a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

sunitinib 50 mg per via orale, una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento con pembrolizumab e axitinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR o confermato dallo sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La

somministrazione di pembrolizumab e axitinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, dopo la randomizzazione alla Settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane. Ad ogni ciclo sono stati eseguiti test di laboratorio chimici ed ematologici.

Un totale di 861 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 62 anni (range: da 26 a 90); 38 % di età pari o superiore a 65 anni; 73 % di sesso maschile; 79 % di razza bianca e 16 % di razza asiatica; l’80 % aveva un Karnofsky Performance Score (KPS) di 90-100 e il 20 % aveva un KPS di 70-80; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata 31 % favorevole, 56 % intermedio e 13 % sfavorevole.

0,1 a 21,5 mesi). Nella Tabella 28 sono riassunti i principali risultati di efficacia ottenuti in un’analisi ad interim pre-specificata. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS, basate su un follow-up di ulteriori quattro mesi, sono mostrate nelle Figure 16 e 17.

Tabella 28: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426

Endpoint	Pembrolizumab Axitinib n=432	Sunitinib n=429
OS
Numero di eventi (%)	⁵⁹ (14 %)	⁹⁷ (23 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (ND; ND)	Non raggiunta (ND; ND)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,53 (0,38; 0,74)
p-value^†	0,00005
PFS^‡
Numero di eventi (%)	183 (42 %)	213 (50 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	15,1 (12,6; 17,7)	11,0 (8,7; 12,5)
Hazard ratio^* (IC 95%)	0,69 (0,56; 0,84)
p-value^†	0,00012
Tasso di risposta obiettiva
ORR^§% (IC 95%)	⁵⁹ (54; 64)	³⁶ (31; 40)
Risposta completa	⁶ %	² %
Risposta parziale	⁵³ %	³⁴ %
p-value^¶	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,4+; 18,2+)	15,2 (1,1+; 15,4+)
Numero (%^#) di pazienti con durata ? 6 mesi	161 (88 %)	⁸⁴ (81 %)
Numero (%^#) di pazienti con durata ? 12 mesi	⁵⁸ (71 %)	²⁶ (62 %)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per gruppo di rischio IMDC e regione geografica

# In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 16: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)*

Braccio di trattamento

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Axitinib 90% Sunitinib 79%

81%

71%

0,59 (0,45; 0,78) 0,00010

<.. image removed ..>

100

Sopravvivenza globale (%)

Pembrolizumab + Axitinib:⁴³²	411	392	275	133	⁹	⁰
Sunitinib:429	389	346	230	111	⁶	⁰

Numero di soggetti a rischio

0 5 10 15 20 25 30

Tempo in mesi

*p-value nominale. Vedere la Tabella 28 per p-value del test inferenziale per l’OS sulla base dell’analisi ad interim pre-specificata, nella quale è stata raggiunta una significatività statistica.

Figura 17: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)*

Braccio di

trattamento

Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Axitinib 60%

Sunitinib 48%

48%

36%

0,69 (0,57; 0,83) 0,00005

<.. image removed ..>

100

Sopravvivenza libera da progressione (%)

0 5 10 15 20 25 30

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab + Axitinib: ⁴³²	324	247	145	⁵¹	⁰	⁰
Sunitinib:429	277	175	⁹⁰	³²	⁰	⁰

*p-value nominale. Vedere la Tabella 28 per p-value del test inferenziale per la PFS sulla base dell’analisi ad interim pre-specificata, nella quale è stata raggiunta una significatività statistica.

Nello studio KEYNOTE-426 sono state effettuate analisi di sottogruppo nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS ? 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 243 (56 %) vs. sunitinib: n = 254

(59 %)]; CPS < 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 167 (39 %) vs. sunitinib: n = 158 (37 %)] e in pazienti con categorie di rischio IMDC favorevole [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 138 (32 %) vs. sunitinib: n = 131 (31 %)]; intermedio [pembrolizumab/axitinib in

associazione: n = 238 (55 %) vs. sunitinib: n = 246 (57 %)]; e sfavorevole [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 56 (13 %) vs. sunitinib: n = 52 (12 %)]. I benefici in termini di OS e PFS sono stati osservati indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Lo studio clinico KEYNOTE-426 non era potenziato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi. La Tabella 29 riassume i risultati di efficacia, in base alle categorie di rischio IMDC, ottenuti dall’analisi ad interim pre-specificata.

Tabella 29: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426 in base alla categoria di rischio IMDC

Endpoint	Pembrolizumab + Axitinib N = 432	Sunitinib N = 429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	Tasso di OS a 12 mesi, % (IC 95%)		HR OS (IC 95%)
Favorevole	95,2 (89,6; 97,9)	93,8 (87,4; 97,0)	0,64 (0,24; 1,68)
Intermedio	92,1 (84,7; 96,0)	76,7 (70,6; 81,8)	0,53 (0,35; 0,82)
Sfavorevole	70,3 (56,1; 80,7)	45,2 (30,0; 59,3)	0,43 (0,23; 0,81)

PFS	Mediana (IC 95%), mesi		HR PFS (IC 95%)
Favorevole	17,7 (15,2; ND)	12,7 (11,5; ND)	0,81 (0,53; 1,24)
Intermedio	14,5 (12,4; 18,0)	9,5 (8,0; 12,5)	0,69 (0,53; 0,90)
Sfavorevole	4,9 (2,9; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,58 (0,35; 0,94)
ORR confermata	% (IC 95%)		Differenza ORR, % (IC 95%)
Favorevole	66,7 (58,1; 74,5)	49,6 (40,8; 58,5)	17,0 (5,3; 28,4)
Intermedio	59,2 (52,7; 65,5)	33,7 (27,9; 40,0)	25,5 (16,7; 33,9)
Sfavorevole	41,1 (28,1; 55,0)	9,6 (3,2; 21,0)	31,5 (15,7; 46,2)

ND = non disponibile

È stata effettuata un’analisi aggiornata dell’OS quando i pazienti avevano un follow-up mediano di 16,6 mesi (range: da 0,1 a 26,3 mesi). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio per la popolazione globale (IC 95 %) era 0,59 (0,45; 0,78) con 84/432 (19,4 %) eventi nel braccio di associazione e 122/429 (28,4 %) eventi nel braccio sunitinib. Il tasso di OS a 12 mesi era 89,5 % (IC 95 % 86,2; 92,1) per pembrolizumab in associazione ad axitinib e 78,8 % (IC 95 % 74,7; 82,4) per sunitinib. Il tasso di OS a 18 mesi era 81,0 % (IC 95 % 76,7; 84,6) per pembrolizumab in associazione ad axitinib e 70,7 % (IC 95 % 65,8; 75,1) per sunitinib. Per la categoria di rischio IMDC, l’hazard ratio di OS per il gruppo di rischio favorevole era 0,94 (IC 95 % 0,43; 2,07), per il gruppo di rischio intermedio l’hazard ratio di OS era 0,52 (IC 95 % 0,36; 0,75) e per il gruppo di rischio sfavorevole l’hazard ratio di OS era 0,50 (IC 95 % 0,29; 0,87).

Popolazione pediatrica

Nello studio KEYNOTE-051, a 154 pazienti pediatrici (60 bambini da 6 mesi fino a meno di 12 anni di età e 94 adolescenti da 12 anni a 18 anni di età) con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario, è stato somministrato pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto pembrolizumab per una media di 3 dosi (range

1-35 dosi), con 130 pazienti (84,4 %) che avevano ricevuto pembrolizumab per 2 o più dosi. I partecipanti sono stati arruolati tra 28 tipi di tumore dalla diagnosi primaria. I tipi di tumore più comuni in base all’istologia erano linfoma di Hodgkin (11,7 %), glioblastoma multiforme (9,1 %), neuroblastoma (6,5 %), osteosarcoma (6,5 %) e melanoma (5,2 %). Dei 154 pazienti, 134 sono stati arruolati con tumori solidi, 18 con linfoma di Hodgkin e 2 con altri linfomi. Nei pazienti con tumori solidi e altri linfomi, l’ORR era 5,9 %, nessun paziente aveva una risposta completa e 8 pazienti

(5,9 %) avevano una risposta parziale. Nella popolazione con linfoma di Hodgkin, l’ORR era 50,0 %, 2 pazienti (11,1 %) avevano una risposta completa e 7 pazienti (38,9 %) avevano una risposta parziale.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del linfoma di Hodgkin (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Keytruda 25 mg ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Keytruda 25 mg ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Keytruda 25 mg ml

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2.993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23 % più bassa (media geometrica, 195 mL/die [CV %:

40 %]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 mL/die [CV %: 37 %]); tale riduzione della clearence con il tempo non è considerata clinicamente significativa. Il volume geometrico medio (CV %) dell’emivita terminale è di 22 giorni (32 %) allo stato stazionario.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (C_max) o area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’efficacia. Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte entro 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l’accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. Le concentrazioni minime (C_min) mediane allo stato stazionario erano di circa 22 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni

3 settimane e di 29 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario dopo 3 settimane (AUC_0-3 _settimane) è stata di

794 mcg?die/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane e 1.053 mcg?die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la C_min mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella C_max mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range 15-94 anni), genere, razza, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco. Le concentrazioni di pembrolizumab alla dose basata sul peso di 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti pediatrici (da 2 a 17 anni) sono comparabili a quelle degli adulti alla stessa dose.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve e i pazienti con

funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

Keytruda 25 mg ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Keytruda 25 mg ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Keytruda 25 mg ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Keytruda 25 mg ml: dati sulla sicurezza

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o

200 mg/kg una volta alla settimana nello studio di 1 mese e una volta ogni due settimane nello studio di 6 mesi, seguiti da un periodo di 4 mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ? 200 mg/kg, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l’esposizione nell’uomo alle dosi di 10 e 2 mg/kg, rispettivamente. L’esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell’uomo era 74.

Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con pembrolizumab. Si pensa che la via di PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenere la tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato in modelli murini di gravidanza che il blocco della via del segnale

PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale con pembrolizumab. In studi di tossicologia a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi condotti sulle scimmie, non ci sono stati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, molti animali in questi studi non avevano raggiunto la maturità sessuale.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Keytruda 25 mg ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Keytruda 25 mg ml

Keytruda 25 mg ml: interazioni

Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.

L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare

reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

Keytruda 25 mg ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Keytruda 25 mg ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Pembrolizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati capogiro e stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco