Lariam compresse (Meflochina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Lariam compresse (Meflochina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia e profilassi della malaria
La meflochina è indicata per la terapia e la profilassi della malaria in particolare causata da ceppi di
P. falciparum che sono resistenti agli altri antimalarici.
Nei casi di malaria causati da ceppi di P. falciparum e P. vivax contemporaneamente, dopo la terapia con Lariam, al fine di eliminare anche le forme epatiche di P. vivax, occorre considerare un trattamento con un derivato 8-aminochinolinico come la primachina.
Quando si prescrivono farmaci antimalarici si raccomanda di tenere in considerazione le istruzioni emanate dal Ministero della Salute in accordo con quanto previsto dall’O.M.S.
Trattamento di riserva
Lariam può essere anche prescritto a viaggiatori come autotrattamento da assumere come misura d’emergenza nei casi di sospetta malaria, quando non sia disponibile un pronto parere medico.
Lariam compresse: come funziona?
Ma come funziona Lariam compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lariam compresse
Categoria farmacoterapeutica: antimalarico.
L’efficacia di Lariam nella terapia e profilassi della malaria è dovuta essenzialmente alla distruzione delle forme intraeritrocitarie asessuate dei patogeni della malaria che infettano l’uomo (Plasmodium falciparum, P.vivax, P.malariae, P.ovale).
Lariam è efficace anche nei confronti dei parassiti della malaria resistenti ad altri antimalarici quali la clorochina e altri derivati 4-aminochinolinici, proguanil, pirimetamina e combinazioni di tipo pirimetamina-sulfonamidi.
In uno studio randomizzato, doppio cieco, viaggiatori non immuni che si sono recati in un’area endemica per la malaria hanno ricevuto profilassi antimalarica con meflochina (483 soggetti) o proguanil e atovaquone (493). L’efficacia della chemoprofilassi è stata valutata come obiettivo secondario. La durata media del viaggio era ~2,5 settimane, e il 79% dei soggetti si è recato in Africa. 1013 soggetti inizialmente sono stati randomizzati per ricevere meflochina (n=505) o atovaquone-proguanil (n=508). Trentasette soggetti hanno rinunciato per diverse ragioni. Dei 976 soggetti che hanno ricevuto più di una dose del farmaco studiato, 966 (99%) hanno completato lo studio e 963 il perdiodo di follow-up di 60 giorni con raccolta di dati sull’efficacia. Benchè in 10 soggetti (5 in ogni braccio dello studio) siano stati identificati anticorpi circumsporozoiti, nessuno di loro si è ammalato di malaria (l’efficacia minima per meflochina e atovaquone-proguanil era 100%). In generale, in questo studio non ci sono stati casi di malaria confermata (la massima efficacia per meflochina e atovaquone-proguanil era 100%). I risultati indicano che la meflochina e atovaquone-proguanil hanno un’efficacia simile per la profilassi antimalarica in viaggiatori non immuni (vedere Tabella 3).
Tabella 3 Stime sull’efficacia minima e massima per la profilassi della malaria
| Soggetti che hanno ricevuto | ||
| Variabile | Atovaquone-proguanil | Meflochina |
| Soggetti con dati disponibili sull’efficacia (a 60 giorni) | 486 | 477 |
| Soggetti che hanno sviluppato anticorpi circumsporozoiti | 5 | 5 |
| Soggetti con malaria confermata | 0 | 0 |
| Efficacia minima, % (95% lC)a | 100 (48-100) | 100 (48-100) |
| Efficacia massima, % (95% lC)b | 100 (99-100) | 100 (99-100) |
a efficacia minima = 100 x [1 – (n° di soggetti confermati per malaria/n° di soggetti con anticorpi circumsporozoiti)]
b efficacia massima = 100 x [1 – (n° di soggetti confermati per malaria/n° di soggetti a 60 giorni di dati sull’efficacia)]
Lariam compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lariam compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lariam compresse
Assorbimento:
La biodisponibilità orale assoluta della meflochina non è stata determinata, non essendo disponibile una formulazione iniettabile per via endovenosa. La biodisponibilità delle compresse è superiore all’85% di quella della soluzione orale. La presenza del cibo aumenta significativamente sia la velocità che l’entità dell’assorbimento, determinando un incremento della biodisponibilità pari al 40% circa.
La massima concentrazione plasmatica dopo somministrazione di una singola dose orale di Lariam viene raggiunta in 6-24 ore (mediana 17 ore circa). I livelli di picco della concentrazione plasmatica espressi in ?g/l sono all’incirca equivalenti alla dose somministrata espressa in milligrammi (ad esempio una singola dose di 1000 mg determina una concentrazione massima di circa 1000 ?g/l).
Con la somministrazione di 250 mg una volta alla settimana la concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (pari a 1000-2000 ?g/l) si raggiunge in 7-10 settimane.
Distribuzione:
Nell’adulto in buono stato di salute il volume di distribuzione apparente è di circa 20 l/kg, indice di una ampia distribuzione tissutale. La meflochina è in grado di accumularsi all’interno degli eritrociti che ospitano il parassita ad una concentrazione all’incirca doppia di quella plasmatica. Il 98% della meflochina è legata alle proteine plasmatiche. Una concentrazione nel sangue pari a 620 ng/ml di meflochina è considerata necessaria per raggiungere un’efficacia profilattica pari al 95% . La meflochina attraversa la placenta; l’escrezione nel latte materno risulta essere minima (vedere paragrafo 4.6).
Metabolismo:
metabolita, superiore del 50% circa a quella della meflochina, è stata raggiunta dopo due settimane; in seguito i livelli plasmatici della meflochina e del metabolita principale si riducono in tempi simili. L’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) del metabolita principale risulta da 3 a 5 volte superiore a quella del farmaco immodificato. L’altro metabolita, un alcool, si rileva solo in minima quantità.
Eliminazione:
In diversi studi condotti su adulti sani l’emivita media della meflochina risulta compresa tra 2 e 4 settimane (media 3 settimane). La clearance totale, essenzialmente epatica, è nell’ordine di 30 ml/min. La maggior parte della meflochina è escreta con la bile e con le feci; nei volontari l’escrezione urinaria della meflochina immodificata e del suo metabolita principale costituiscono rispettivamente il 9% e il 4% della dose. Non è stato possibile misurare le concentrazioni degli altri metaboliti nelle urine.
Farmacocinetica in particolari situazioni cliniche:
Nei bambini e negli anziani la farmacocinetica della meflochina non presenta variazioni di rilievo correlate all’età, di conseguenza la posologia pediatrica è stata estrapolata dalla dose consigliata per l’adulto.
Dal momento che l’eliminazione per via renale riguarda solo una piccola quota del farmaco, non sono stati effettuati studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale. La meflochina e il metabolita principale non vengono eliminati in modo apprezzabile attraverso l’emodialisi, quindi non è necessario modificare la dose indicata per la chemioprofilassi per ottenere nei pazienti dializzati concentrazioni plasmatiche simili a quelle riscontrabili nei soggetti sani.
La gravidanza non modifica in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica della meflochina. L’assorbimento della meflochina può risultare alterato nella malaria acuta.
Differenze farmacocinetiche sono state osservate fra popolazioni di varie etnie. In pratica, comunque, queste sono di minore importanza paragonate con lo stato immune dell’ospite e la sensibilità del parassita.
Durante una profilassi prolungata l’emivita di eliminazione della meflochina rimane inalterata.
Lariam compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lariam compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lariam compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lariam compresse: dati sulla sicurezza
Un effetto teratogeno è stato osservato dopo somministrazione di dosi elevate di meflochina nel topo e nel ratto e un effetto embriotossico si è evidenziato nel coniglio dopo somministrazione di dosi di meflochina 5-20 volte superiori a quelle utilizzate a scopo terapeutico nell’uomo, ma gli studi clinici non hanno rivelato effetti teratogeni o embriotossici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lariam compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lariam compresse
Lariam compresse: interazioni
Quando la meflochina viene utilizzata insieme a vaccini vivi antitifoidei orali, non può essere esclusa un’attenuazione della immunizzazione.
Le vaccinazioni con batteri vivi somministrati per via orale devono essere completate almeno 3 giorni prima dell’assunzione della prima dose di Lariam (vedere paragrafo 4.5).
Uso a lungo termine
Durante gli studi clinici questo farmaco non è stato somministrato per più di un anno.
Se il farmaco deve essere somministrato per un periodo prolungato, devono essere eseguite valutazioni periodiche compresi i test di funzionalità epatica ed esami oftalmici.
Intolleranza al galattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Resistenza geografica ai farmaci
Possono verificarsi resistenze a distribuzione geografica per i ceppi di P. Falciparum e la scelta adeguata di profilassi antimalarica può essere differente da un’area all’altra. La resistenza di P. Falciparum alla meflochina è stata riportata soprattutto in aree di multiresistenza nel Sud Est Asiatico.
In alcune regioni sono state osservate resistenze crociate tra meflochina e alofantrina e tra meflochina e chinino.
Per informazioni aggiornate sulle resistenze a distribuzione geografica devono essere consultati centri competenti con esperti nazionali.
In presenza di forme miste di malaria, da P. falciparum/P. vivax, la terapia con Lariam deve essere accompagnata da una profilassi delle ricadute con un derivato 8-aminochinolinico (ad es. primachina), al fine di eliminare le forme intraepatiche di P. vivax.
Ipoglicemia
Deve essere considerata la possibilità di ipoglicemia in pazienti con ipoglicemia iperinsulinemica congenita.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Lariam non va somministrato in concomitanza con chinino o con composti correlati (ad es. chinidina,
clorochina, chinoloni) che possono indurre la comparsa di alterazioni elettrocardiografiche e aumentare il rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.2).
Alofantrina
E’ emerso che l’uso della alofantrina durante la terapia con meflochina per la profilassi o il trattamento della malaria o nelle 15 settimane successive all’ultima dose di meflochina provoca un significativo allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Non è stato riscontrato un allungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT con la meflochina da sola.
Altri farmaci che comportano un prolungamento dell’intervallo QTc
La somministrazione concomitante di farmaci in grado di modificare la conduzione cardiaca (ad es: antiaritmici, beta-bloccanti, calcioantagonisti, antistaminici o H1-antagonisti, antidepressivi triciclici e fenotiazine), possono contribuire al prolungamento dell’intervallo QT.
Non ci sono dati che stabiliscano in modo definitivo se la somministrazione concomitante di meflochina e dei farmaci sopra riportati abbia un effetto sulla funzione cardiaca.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita di eliminazione di meflochina in seguito alla co-somministrazione di ketoconazolo, il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc può essere previsto se ketoconazolo è assunto durante la terapia con Lariam per la profilassi o il trattamento della malaria o nelle 15 settimane successive all’ultima dose di Lariam (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Anticonvulsivanti e farmaci che abbassano la soglia epilettogena
Nei pazienti che assumono farmaci anticonvulsivanti (acido valproico, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina), l’uso concomitante di meflochina riduce il controllo delle crisi convulsive dal momento che si riducono i livelli plasmatici degli anticonvulsivanti. Pertanto, in alcuni casi è necessario un aggiustamento delle dosi dei farmaci antiepilettici.
La somministrazione concomitante di meflochina e farmaci noti per abbassare la soglia epilettogena (come antidepressivi triciclici o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), bupropione, antipsicotici, tramadolo, clorochina o alcuni antibiotici) possono aumentare il rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Interazione con i vaccini
Quando la meflochina è assunta contemporaneamente o poco prima dei vaccini antitifoidei orali, non si può escludere un’attenuazione dell’immunizzazione indotta da tali vaccini. Pertanto la vaccinazione antitifoidea deve essere completata almeno 3 giorni prima dall’inizio della somministrazione di meflochina tenendo presente che la profilassi con meflochina deve iniziare 10 giorni prima di arrivare in una zona malarica (vedere paragrafo 4.4).
Substrati e inibitori della glicoproteina-P
E’ stato dimostrato in vitro che la meflochina è un substrato e un inibitore della glicoproteina-P. Pertanto, è possibile che si verifichino interazioni farmacologiche anche con i farmaci che sono substrati o di cui si conosca la capacità di modificare l’espressione di questo trasportatore. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota.
Non sono noti altri casi di interazione con altri farmaci. In ogni caso, gli effetti di Lariam su pazienti che assumono altri farmaci, soprattutto i diabetici o coloro che utilizzano anticoagulanti, devono essere controllati prima della partenza.
Lariam compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lariam compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Le persone che durante l’assunzione di Lariam dovessero accusare sensazioni di instabilità, alterazioni del senso dell’equilibrio o disturbi a carico del sistema nervoso centrale o periferico, devono essere particolarmente prudenti nella guida di veicoli, nel pilotare aerei, nell’operare con macchinari, nell’effettuare immersioni subacquee o qualunque altra attività che richieda un buono stato di vigilanza e la coordinazione dell’attività motoria. In un numero limitato di pazienti è stato riportato che capogiri o vertigini e perdita di equilibrio possono proseguire per alcuni mesi o più anche dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco