Lasix: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Lasix (Furosemide): sicurezza e modo d’azione

Lasix (Furosemide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Lโ€™impiego delle preparazioni di Lasix da 250 mg/25 ml soluzione per infusione e da 500 mg compresse รจ indicato esclusivamente nei pazienti con:

filtrazione glomerulare molto compromessa (F.G. < 0,33 ml/s = 20 ml/min.);

insufficienza renale acuta (oligoanuria), ad esempio nella fase postoperatoria nei processi settici;

insufficienza renale cronica nello stadio predialitico e dialitico con ritenzione di liquidi, in particolare nellโ€™edema polmonare cronico;

sindrome nefrosica con funzionalitร  renale fortemente limitata, ad esempio nella glomerulonefrite cronica e nel lupus eritematoso; sindrome di Kimmelstiel-Wilson. Nella sindrome nefrosica la terapia con corticosteroidi ha importanza predominante. Il Lasix รจ comunque indicato in caso di insufficiente controllo dellโ€™edema, nei pazienti refrattari alla terapia corticosteroidea o nei casi in cui questโ€™ultima รจ controindicata;

insufficienza renale cronica senza ritenzione di liquidi. In questi pazienti รจ possibile il tentativo terapeutico con Lasix; se la diuresi rimane insufficiente (meno di 2,5 l/die) si deve considerare lโ€™inserimento del paziente nel programma di dialisi;

stato di shock; prima di iniziare la terapia saluretica si devono risolvere con misure adeguate lโ€™ipovolemia e lโ€™ipotensione. Anche le gravi alterazioni degli elettroliti sierici e dellโ€™equilibrio acido-base devono essere previamente corrette.

Lasix: come funziona?

Ma come funziona Lasix? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lasix

Categoria farmacoterapeutica: diuretici ad azione diuretica maggiore, codice ATC: C03CA01.

Il Lasix presenta documentata efficacia nellโ€™impiego clinico anche in quelle situazioni, come nellโ€™insufficienza renale acuta, nelle quali altri diuretici risultano privi di effetto. La furosemide, infatti, per lโ€™elevata riserva terapeutica, determina aumento dellโ€™eliminazione idrica e sodica persino nei casi in cui la filtrazione glomerulare รจ fortemente limitata (< 20 ml/min.).

Lโ€™effetto natriuretico รจ dose-dipendente e pertanto la furosemide permette di ottenere diuresi guidata; l’eliminazione urinaria di potassio รจ invece notevolmente limitata. Ne consegue che il rapporto sodio-potassio risulta estremamente favorevole.

Lโ€™effetto della furosemide si conserva nel tempo quando la somministrazione viene continuata a lungo e si attenua soltanto, senza scomparire, in caso di deplezione sodica.

La somministrazione della furosemide anche per via parenterale permette inoltre di trattare tutti quei pazienti che presentano condizioni tali da determinare alterazioni dellโ€™assorbimento per via orale, come nel caso di edema di grado severo o di disturbi gastrointestinali.

Lโ€™effetto diuretico a seguito di somministrazione orale inizia entro la prima ora e perdura 4 – 6 ore; con lโ€™infusione endovenosa lโ€™effetto si instaura giร  durante la somministrazione e si protrae per il tempo dell’infusione stessa.


Lasix: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Lasix, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lasix

La furosemide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il Tmax per le compresse รจ di circa 1 – 1,5 ore, mentre per la soluzione orale รจ di 0,6 ore. Lโ€™assorbimento del farmaco dimostra una marcata variabilitร  inter- ed intra-individuale.

La biodisponibilitร  nel volontario sano รจ di circa 50% – 70% per le compresse e circa 80% per la soluzione orale. Nei pazienti, la biodisponibilitร  del farmaco รจ influenzata da vari fattori comprese le patologie sottostanti e puรฒ essere ridotta al 30% (ad esempio nella sindrome nefrosica).

Furosemide possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche (piรน del 98%), principalmente allโ€™albumina.

Furosemide viene eliminata principalmente in forma immodificata, attraverso secrezione nel tubulo prossimale. Dopo somministrazione endovenosa circa il 60% – 70% del farmaco viene eliminato attraverso questa via. Vi รจ un metabolita glucuronizzato per circa il 10 – 20% del totale escreto nelle urine. La quota rimanente viene escreta nelle feci, probabilmente in seguito a secrezione biliare.

Lโ€™emivita terminale della furosemide dopo somministrazione endovenosa รจ di circa 1 – 1,5 ore.

Furosemide viene escreta nel latte materno. Inoltre attraversa la barriera placentare e passa lentamente nel feto. Nel feto e nel neonato raggiunge le stesse concentrazioni ritrovate nella madre.

Patologie renali

La biodisponibilitร  di Lasix 500 mg compresse non risulta alterata nei pazienti con insufficienza renale terminale. Lโ€™eliminazione della furosemide risulta rallentata nei pazienti con insufficienza renale e lโ€™emivita risulta prolungata fino a 24 ore nei pazienti con grave insufficienza renale.

Nella sindrome nefrosica le ridotte concentrazioni di proteine plasmatiche portano ad una piรน elevata concentrazione di furosemide libera (non legata). Dallโ€™altro lato perรฒ lโ€™efficacia della furosemide risulta ridotta in questi pazienti per via del legame allโ€™albumina intratubulare e della ridotta secrezione tubulare.

Furosemide รจ scarsamente dializzabile nei pazienti sottoposti ad emodialisi, dialisi peritoneale e CAPD.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lโ€™emivita di furosemide risulta aumentata dal 30% al 90% principalmente per via di un maggiore volume di distribuzione. Inoltre in questi pazienti vi รจ unโ€™ampia variazione in tutti i parametri farmacocinetici.


Lasix: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Lasix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lasix รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lasix: dati sulla sicurezza

Tossicitร  acuta

Studi condotti in varie specie di roditori e nel cane somministrando furosemide per via orale ed endovenosa hanno rivelato una bassa tossicitร  acuta. La DL50 di furosemide per via orale nel topo e nel ratto รจ compresa tra

1050 mg/kg e 4600 mg/kg peso corporeo, mentre nella cavia รจ di 243 mg/kg. Nel cane la DL50 รจ di circa 2000 mg/kg per via orale ed รจ superiore a 400 mg/kg peso corporeo per via e.v.

Tossicitร  cronica

Con la somministrazione di furosemide per 6 e 12 mesi nel ratto e nel cane si sono riscontrate alterazioni renali (compresa fibrosi focale, calcificazione) ai dosaggi piรน alti (da 10 a 20 volte la dose terapeutica nellโ€™uomo).

Ototossicitร 

Furosemide puรฒ interferire con i meccanismi di trasporto nella stria vascolare dellโ€™orecchio interno, con possibile risultato di disturbi uditivi che sono generalmente reversibili.

Cancerogenesi

Furosemide a dosaggi di circa 200 mg/kg/die peso corporeo (14.000 ppm) รจ stata somministrata con la dieta a topi e ratti femmine per un periodo di 2 anni. Nel topo, ma non nel ratto, รจ stata rilevata unโ€™aumentata incidenza di adenocarcinomi mammari. Questa dose รจ notevolmente piรน alta della dose terapeutica somministrata allโ€™essere umano. Inoltre queste neoplasie erano morfologicamente identiche ai tumori di natura spontanea osservati nel 2% – 8% dei controlli.

Pertanto appare poco probabile che lโ€™incidenza di tumori sia rilevante nel trattamento dellโ€™essere umano. Infatti non vi รจ alcuna evidenza di un aumento dellโ€™incidenza di adenocarcinomi mammari in seguito allโ€™utilizzo di furosemide. Sulla base di studi epidemiologici una classificazione per cancerogenesi di furosemide nellโ€™uomo non appare possibile.

In uno studio sulla cancerogenesi nei ratti sono state somministrate dosi giornaliere di furosemide di 15 e 30 mg/kg peso corporeo. Nei ratti maschi alla dose di 15 mg/kg, ma non alla dose di 30 mg/kg, si รจ rilevato un aumento marginale dei tumori non comuni. Questi risultati sono considerati casuali.

Nel ratto, studi di cancerogenesi alla vescica indotta da nitrosoamine non hanno rivelato alcuna evidenza che furosemide possa agire da fattore di promozione.

Mutagenesi

In studi in vitro su cellule batteriche e di mammiferi, sono stati ottenuti risultati sia positivi che negativi. Tuttavia รจ stata osservata induzione di mutazioni genetiche e cromosomiali solamente quando furosemide ha raggiunto concentrazioni citotossiche.

Tossicologia riproduttiva

La furosemide non ha compromesso la fertilitร  nel ratto femmina e maschio a dosi giornaliere di 90 mg/kg peso corporeo e nel topo maschio e femmina a dosi giornaliere di 200 mg/kg per via orale.

Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni rilevanti in varie specie di mammiferi compresi topi, ratti, gatti, conigli e cani in seguito a trattamento con furosemide. Un ritardo nella maturazione renale (riduzione del numero di glomeruli differenziati) รจ stato descritto nella prole di ratti trattati con dosi di 75 mg/kg di furosemide ai giorni 7 – 11 e 14 – 18 della gravidanza.

La furosemide attraversa la barriera placentare e nel cordone ombelicale raggiunge concentrazioni pari al 100% della concentrazione sierica nella madre. Ad oggi non sono state rilevate malformazioni nellโ€™essere umano che possano essere collegate allโ€™esposizione a furosemide. Tuttavia, non รจ stata ottenuta esperienza sufficiente a permettere la formulazione di una valutazione definitiva sui possibili effetti dannosi a carico dellโ€™embrione/feto. La produzione urinaria nel feto puรฒ essere stimolata in utero.

Nei neonati prematuri trattati con furosemide รจ stata osservata nefrolitiasi e nefrocalcinosi.

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sul lattante della furosemide ingerita con il latte materno.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Lasix: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lasix

Lasix: interazioni

Interazioni con il cibo

La possibilitร  e lโ€™eventuale grado di alterazione dellโ€™assorbimento della furosemide somministrata insieme al cibo sembrano dipendere dalla sua formulazione farmaceutica. Si raccomanda che la formulazione orale sia assunta a stomaco vuoto.

Associazioni non raccomandate

In casi isolati la somministrazione endovenosa di furosemide entro 24 ore dallโ€™assunzione di cloralio idrato puรฒ provocare arrossamento cutaneo, sudorazione improvvisa, agitazione, nausea, aumento della pressione arteriosa e tachicardia. Pertanto, non รจ raccomandata la somministrazione contemporanea di furosemide e cloralio idrato.

La furosemide puรฒ potenziare lโ€™ototossicitร  degli aminoglicosidi e di altri farmaci ototossici. Dato che questo puรฒ determinare lโ€™insorgenza di danni irreversibili, i suddetti farmaci possono essere usati in associazione alla furosemide soltanto in caso di necessitร  cliniche evidenti.

Precauzioni per lโ€™uso

La contemporanea somministrazione di furosemide e cisplatino comporta il rischio di effetti ototossici. Inoltre, la nefrotossicitร  del cisplatino puรฒ risultare potenziata se la furosemide non viene somministrata a basse dosi (ad esempio 40 mg a pazienti con funzionalitร  renale normale) ed in presenza di un bilancio idrico positivo, quando la furosemide viene impiegata per ottenere una diuresi forzata durante trattamento con cisplatino.

La somministrazione orale di furosemide e di sucralfato devono essere distanziate di almeno 2 ore, in quanto il sucralfato riduce lโ€™assorbimento intestinale della furosemide, riducendone di conseguenza lโ€™effetto.

La furosemide riduce lโ€™eliminazione dei sali di litio e puรฒ causarne un aumento della concentrazione sierica, con conseguente aumento del rischio di tossicitร  di questโ€™ultimo compreso un aumentato rischio di effetti cardiotossici e neurotossici da litio. Pertanto, si raccomanda lโ€™attento monitoraggio delle concentrazioni di litio nei pazienti ai quali venga somministrata tale associazione.

I pazienti in terapia diuretica possono presentare ipotensione grave e compromissione della funzionalitร  renale, compresi casi di insufficienza renale, particolarmente in concomitanza con la prima somministrazione di un ACE- inibitore o di un antagonista dei recettori dellโ€™angiotensina II o la prima volta che se ne aumentano le dosi. Si deve prendere in considerazione lโ€™opportunitร  di sospendere provvisoriamente la somministrazione di furosemide o, quanto meno, di ridurne la dose 3 giorni prima dellโ€™inizio del trattamento con un ACE-inibitore o con un antagonista dei recettori dellโ€™angiotensina II prima di aumentarne le dosi.

Risperidone: si deve esercitare cautela e devono essere presi in considerazione i rischi e i benefici della combinazione o co-trattamento con furosemide o con altri diuretici potenti, prima della decisione di utilizzare tale combinazione.

Vedere paragrafo 4.4 per lโ€™aumento di mortalitร  in pazienti anziani con demenza co-trattati con risperidone.

Levotiroxina: alte dosi di furosemide possono inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto. Ciรฒ puรฒ determinare un aumento iniziale e transitorio di ormoni tiroidei liberi e una diminuzione complessiva totale dei livelli di ormone tiroideo. Il significato clinico di questa interazione non รจ noto. I livelli degli ormoni tiroidei devono essere monitorati.

Da considerare con attenzione

La concomitante somministrazione di antinfiammatori non steroidei, incluso lโ€™acido acetilsalicilico, puรฒ ridurre lโ€™effetto della furosemide. Nei pazienti con disidratazione o con ipovolemia gli antinfiammatori non steroidei possono indurre insufficienza renale acuta. La furosemide puรฒ accentuare la tossicitร  dei salicilati.

La riduzione dellโ€™effetto della furosemide puรฒ presentarsi in caso di somministrazione concomitante di fenitoina. Gli effetti dannosi dei farmaci nefrotossici possono essere aumentati.

La somministrazione di corticosteroidi, carbenoxolone e dosi elevate di liquirizia, nonchรฉ lโ€™uso prolungato di lassativi puรฒ aumentare il rischio di ipopotassiemia.

Talune alterazioni elettrolitiche (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia) possono incrementare la tossicitร  di alcuni farmaci (ad esempio preparati a base di digitale e farmaci che inducono la sindrome del QT lungo).

In caso di concomitante somministrazione di furosemide e farmaci antiipertensivi, diuretici o altri farmaci ad azione potenzialmente antipertensiva, ci si deve aspettare una piรน accentuata caduta pressoria.

Probenecid, metotrexato e altri farmaci che, come la furosemide, sono escreti prevalentemente per via renale, possono ridurre lโ€™effetto della furosemide. Al contrario, la furosemide puรฒ ridurre lโ€™eliminazione renale di queste sostanze. In caso di trattamento con alte dosi (sia di furosemide che di altri farmaci) puรฒ verificarsi un aumento delle concentrazioni sieriche dellโ€™una e degli altri. Di conseguenza aumenta il rischio di eventi avversi dovuti alla furosemide o alle altre terapie concomitanti.

Gli effetti dei farmaci antidiabetici e simpaticomimetici (ad esempio adrenalina, noradrenalina) possono essere diminuiti. Gli effetti dei miorilassanti curaro-simili o della teofillina possono essere aumentati.

Nei pazienti in terapia concomitante con furosemide e alte dosi di talune cefalosporine si puรฒ sviluppare compromissione della funzionalitร  renale.

Lโ€™utilizzo concomitante di ciclosporina A e furosemide รจ associata ad un aumentato rischio di artrite gottosa secondaria ad iperuricemia da furosemide e a riduzione dellโ€™escrezione degli urati indotta da ciclosporina.

I pazienti ad elevato rischio di nefropatia da radiocontrasto trattati con furosemide hanno avuto una maggior incidenza di deterioramento della funzionalitร  renale in seguito alla somministrazione dei mezzi di contrasto, rispetto ai pazienti ad alto rischio che hanno ricevuto idratazione endovenosa solamente prima della somministrazione del mezzo di contrasto.


Lasix: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Lasix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Alcune reazioni avverse (ad esempio una non prevista e grave diminuzione della pressione arteriosa) possono compromettere la capacitร  di concentrazione e di reazione del paziente e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacitร  rivestono unโ€™importanza particolare (ad esempio guidare veicoli o usare macchinari).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco