Lastan (Losartan Potassico): sicurezza e modo d’azione
Lastan (Losartan Potassico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.
Trattamento della patologia renale in pazienti adulti con ipertensione e Diabete mellito di tipo II, con proteinuria ?0.5 g/giorni, nell’ambito della terapia antipertensiva.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti, quando il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazioni. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE-inibitore non devono passare al trattamento con losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ?40%, devono essere stabili da un punto di vista clinico e sottoposti a un regime terapeutico adatto per l’insufficienza cardiaca cronica.
Riduzione del rischio di stroke in pazienti adulti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ ECG( vedi sezione 5.1 studio LIFE, RACE)
Lastan: come funziona?
Ma come funziona Lastan? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lastan
Il losartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1
presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra i quali la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Il losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre,il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si ha il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta a un aumento dell’attività reninica plasmatica (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo a un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la
soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano al basale entro tre giorni.
Sia losartan sia il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5–6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di somministrazione è risultata pari al 70–80% dell’effetto osservato 5–6 ore dopo la dose.
L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rimbalzo). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.
Il losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, nei pazienti ipertesi più giovani (al di sotto di 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o con l’atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stata aggiunta prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, successivamente, al bisogno, la dose del losartan o dell’atenololo è stata portata a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Per raggiungere il livello pressorio desiderato, sono stati aggiunti, quando necessario, altri farmaci antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti.
La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era un endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate attraverso una riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto al trattamento con atenololo nei pazienti che avevano raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint composito primario, cioè di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus rispetto ai pazienti di razza nera trattati con atenololo. Pertanto, nello studio LIFE i risultati osservati con il losartan rispetto a quelli osservati con l’atenololo riguardo a morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan, studio RENAAL, è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale su 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. Sono stati trattati con losartan 751 pazienti. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti e in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio.
Pazienti con proteinuria e una creatinina sierica pari a 1,3–3,0 mg/dl sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o con placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II.
I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; 72% dei pazienti hanno preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare in entrambi i gruppi a seconda dei requisiti. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (con necessità di dialisi o di trapianto) o decesso.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan (327 eventi) paragonato a placebo (359 eventi) ha dato luogo a una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con losartan: riduzione del rischio del 25,3% per raddoppiamento della creatinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0,002); riduzione del rischio del 19,9 % per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).
Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento. In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse che è risultato paragonabile al gruppo placebo.
Studio HEAAL
Lo studio ‘Valutazione dell’Endpoint Insufficienza cardiaca dell’antagonista dell’angiotensina II losartan’ (HEAAL) era uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale su 3834 pazienti di età compresa da 18 a 98 anni, con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) che erano intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti hanno ricevuto 50 mg di losartan o 150 mg di losartan una volta al giorno in maniera randomizzata, sulla base della terapia convenzionale senza ACE-inibitori. I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (mediana 4,7 anni ). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di tutte le cause di morte o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi) rispetto a 50 mg di losartan (889 eventi) ha comportato una riduzione del 10,1% del rischio (p = 0,027 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Questo è dovuto principalmente ad una riduzione dell’incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5 % rispetto alla dose di 50 mg di losartan (p = 0,025 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). La percentuale di tutte le cause di morte non era significativamente differente tra i gruppi di trattamento. Insufficienza renale, ipotensione e iperkaliemia erano più comuni nel
gruppo trattato con 150 mg rispetto al gruppo trattato con 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad un numero significativamente maggiore di interruzioni del trattamento nel gruppo 150mg.
Studi ELITE I e ELITE II
Nello studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV) non è stata osservata alcuna differenza fra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione dello studio ELITE I, secondo cui il losartan riduceva il rischio di mortalità rispetto al captopril, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto sotto.
Nello studio ELITE II, il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg in monosomministrazione giornaliera) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.
In questo studio 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) per determinare se il losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità da tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa fra losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici controllati dal farmaco di confronto (non controllati dal placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità del losartan è stata superiore a quella del captopril misurata in base a un tasso significativamente più basso di interruzioni della terapia dovute a effetti indesiderati e a una frequenza di tosse significativamente più bassa.
Nello studio ELITE II, è stato osservato un aumento della mortalità in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che al basale prendevano beta-bloccanti.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Studio ALTITUDE
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDiseaseEndpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica
Gli effetti antipertensivi del losartan sono stati dimostrati in uno studio clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo >20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare
>30 ml/min/1,73m². Ai pazienti con peso corporeo >20 kg fino a <50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg/die di losartan ai pazienti con peso corporeo >50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg/die di losartan. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan in monosomministrazione giornaliera ha diminuito la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente.
In generale, c’è stata una relazione tra dose e risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente confrontando il gruppo di trattamento a dosi basse e quello a dosi medie (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è risultata attenuata confrontando il gruppo a a dosi medie e quello a dosi alte (periodo I: -11,65
mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sono sembrate in grado di fornire un’efficacia antipertensiva consistente.
Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare losartan o placebo, dopo tre settimane di terapia. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata più grande nel gruppo di trattamento a dosi medie (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dosi medie vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dosi alte). L’aumento della pressione arteriosa diastolica minima è stato tuttavia lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che avevano continuato ad assumere losartan alla dose più bassa, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non avesse un effetto antipertensivo significativo.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine del losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale. Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolari non è stata accertata.
In bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e controllato in attivo (amlodipina). La proteinuria era definita come rapporto proteine/creatinina nelle urine ?0,3. I pazienti ipertesi (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati per l’assunzione di losartan (n=30) o di amlodipina (n=30).
I pazienti normotesi (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati con losartan (n=122) o placebo (n=124). Il losartan è stato somministrato a dosi comprese tra 0,7 mg/kg e 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg al giorno). L’amlodipina è stata somministrata a dosi comprese tra 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno).
In generale, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti in terapia con il losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione statisticamente significativa della proteinuria del 36% nei confronti di un aumento dell’1% avuto nel gruppo placebo/amlodipina (p?0,001). I pazienti ipertesi in terapia con losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione della proteinuria del -41,5% (95% IC -29,9; -51,1) nei confronti del
+2,4% (95% IC -22,2; 14,1) avuto nel gruppo amlodipina. La riduzione della pressione sanguigna sia sistolica che diagnostica è stata maggiore nel gruppo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0,1/+0,8 mm Hg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna (-3,7/-3,4 mmHg) nel gruppo losartan rispetto al placebo. Non è stata notata alcuna significativa correlazione tra la riduzione della proteinuria e della pressione sanguigna, tuttavia è possibile che la riduzione della pressione sanguigna sia responsabile, in parte, della riduzione della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine del losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di 3 anni in fase di estensione della sicurezza in aperto dello stesso studio, a cui tutti i pazienti che hanno completato lo studio di base di 12 settimane sono stati invitati a partecipare.
Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase di estensione in aperto e hanno ricevuto losartan (N = 134 ) o enalapril (N = 134) in maniera randomizzata e 109 pazienti hanno avuto un follow-up ? 3 anni (punto terminale prefissato: pazienti che hanno completato i 3 anni di follow-up nel periodo di estensione > 100).
Gli intervalli di dose di losartan e enalapril, dati a discrezione del ricercatore, erano 0,30-4,42 mg/kg/die e 0,02-1,13 mg/kg/die, rispettivamente. Le dosi massime giornaliere, di 50 mg per peso corporeo <50 kg e 100 mg per peso corporeo > 50 kg, non sono stati superati per la maggior parte dei pazienti durante la fase di estensione dello studio.
In sintesi, i risultati dell’estensione di sicurezza mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha portato a diminuzioni sostenute della proteinuria senza alcun cambiamento apprezzabile della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 3 anni. Per i pazienti normotesi (n = 205), l’enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto al losartan sulla proteinuria (-33,0 % (95% CI-47,2; -15,0 ) vs -16,6 % (95% CI -34,9; 6.8))
e sulla GFR (9,4 (95 % CI 0.4 , 18.4) vs -4.0 (95 % IC -13,1 ; 5.0) ml/min/1,73m2)).
Per i pazienti ipertesi (n = 49), il losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (- 44,5 % (95% CI -64,8 ; -12,4) vs -39,5 % (95% CI -62,5 , -2,2)) e sulla GFR (18.9 (95 % CI 5.2 , 32.5) vs
-13,4 (95 % IC -27,3 ; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Uno studio clinico aperto, dose-ranging è stato condotto per studiare la sicurezza e l’efficacia di losartan in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione. Un totale di 101 pazienti è stato trattato con dosi in maniera random con tre differenti dosi iniziali di losartan: una dose minima di 0,1 mg / kg /die (N = 33) , una dose media di 0,3 mg / kg /die (n = 34) , o una dose alta di 0,7 mg / kg /die (n = 34). Di questi, 27 erano infanti cioè con un’età dai 6 mesi ai 23 mesi. Il medicinale dello studio era aumentato al
successivo livello di dose alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti la cui pressione sanguigna non era a valori ottimali e che non ancora ricevevano la dose massima di losartan (1,4 mg / kg /die, non oltre 100 mg /die).
Dei 99 pazienti trattati, 90 (90.9 %) pazienti hanno continuato lo studio di estensione con visite di aggiornamento ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.
In sintesi, la diminuzione media della pressione arteriosa dai valori basali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (cambiamento dal valore basale alla settimana 3 in SBP era -7.3, -7.6 e -6.7 mmHg
rispettivamente per i gruppi con dosaggio minimo, medio ed alto; la riduzione dal valore basale alla settimana 3 in DBP era -8.2, -5.1 , e-6.7 MmHg per i gruppi a basso, medio e alto dosaggio ). Tuttavia, non vi è stata una risposta dose-dipendente statisticamente significativa per SBP e DBP.
Losartan , alle dosi di 1,4 mg / kg , è stato generalmente ben tollerato nei bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni , dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo è apparso comparabile tra i gruppi in trattamento.
Lastan: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lastan, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lastan
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.
Distribuzione
Sia il losartan sia il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura >99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. È stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo in circa l’un percento degli individui in studio.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi. Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di metabolita attivo nelle urine. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con una dose di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35%/43% circa nelle urine e per il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche dei pazienti
Le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici del losartan sono risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi di età >1 mese fino a <16 anni dopo la monosomministrazione giornaliera orale di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg del losartan (dosi medie).
I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma dal losartan in tutti le classi di età. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di losartan dopo somministrazione orale è stata generalmente simile nei neonati e nei bambini piccoli, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli adolescenti. La farmacocinetica del metabolita differiva maggiormente tra le classi di età. Quando si confrontavano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventavano statisticamente significative. L’esposizione in neonati/bambini piccoli era relativamente alta.
Lastan: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lastan agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lastan è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lastan: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non evidenziano pericoli speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e carcinogenogenicità potenziale. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione del losartan ha provocato una riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione del peso del cuore (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è visto che il losartan ha indotto reazioni avverse nella fase avanzata dello sviluppo fetale, che hanno causato morte fetale e malformazioni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lastan: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lastan
Lastan: interazioni
Altri agenti antipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del losartan. L’uso concomitante con altre sostanze che possono indurre ipotensione come reazione avversa (quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofen, e amifostina) può aumentare il rischio di ipotensione.
Come per altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. Non è consigliabile la somministrazione concomitante.
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. Sono stati segnalati anche casi molto rari con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e i FANS non selettivi), può verificarsi una diminuzione dell’effetto antipertensivo. La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere effettuata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e occorre prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e tale monitoraggio deve poi essere effettuato periodicamente.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Lastan: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lastan: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari occorre tener presente che potrebbero verificarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza in corso di terapia antipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco