Libtayo (Cemiplimab): sicurezza e modo d’azione
Libtayo (Cemiplimab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
LIBTAYO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato (mCSCC o laCSCC) che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.
Libtayo: come funziona?
Ma come funziona Libtayo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Libtayo
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC33. Meccanismo d’azione
Cemiplimab è un anticorpo monoclonale interamente umano appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega al recettore PD-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) bloccandone l’interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2. Il coinvolgimento di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali e/o altre cellule nel microambiente tumorale, determina l’inibizione della funzione delle cellule T, come la proliferazione, la secrezione di citochine e l’attività citotossica.
Cemiplimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di cemiplimab sono state studiate in una sperimentazione clinica,
R2810-ONC-1540 (Studio 1540), in pazienti con mCSCC (nodale o distante) o con laCSCC che non erano candidati ad intervento chirurgico curativo o a radioterapia curativa. Lo Studio 1540 era uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2 che ha arruolato 193 pazienti con mCSCC o laCSCC con un follow-up mediano combinato della durata totale di 9,4 mesi. La durata mediana del follow-up era di 16,5 mesi per il gruppo con mCSCC trattato con 3 mg/kg ogni 2 settimane (Q2W), 9,3 mesi per il gruppo laCSCC trattato con 3 mg/kg Q2W e 8,1 mesi per il gruppo mCSCC trattato con 350 mg Q3W.
Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presentano una qualsiasi delle seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i
5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, anamnesi di polmonite negli ultimi 5 anni, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione attiva che richiede una terapia, inclusa infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana, oppure infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C, leucemia linfocitica cronica (LLC), metastasi cerebrali o Performance Status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group,) (PS) ?2.
Nello Studio 1540, i pazienti hanno ricevuto cemiplimab fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento programmato (3 mg/kg Q2Wper 96 settimane o 350 mg Q3Wper 54 settimane). Qualora i pazienti con malattia localmente avanzata avessero mostrato una risposta sufficiente al trattamento, sarebbe stato consentito l’intervento chirurgico con intento curativo. Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 8 o 9 settimane (rispettivamente per i pazienti trattati con 3 mg/kg Q2Wo 350 mg Q3W). L’endpoint primario dello Studio 1540 era il tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) confermato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Per i pazienti con mCSCC senza lesioni target visibili esternamente, l’ORR è stato determinato mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (laCSCC e mCSCC), l’ORR è stato determinato in base ad un endpoint composito che integrava le valutazioni dei dati radiologici da parte dell’ICR (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]). L’endpoint secondario era rappresentato dalla durata della risposta (Duration Of Response, DOR) secondo ICR. Altri endpoint secondari includevano ORR e DOR secondo la valutazione dello sperimentatore (Investigator Assessment, IA), sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo ICR e IA, sopravvivenza assoluta (Overall Survival, OS), tasso di risposta completa (Complete Response Rate, CR) secondo ICR e variazione nei punteggi degli esiti riferiti dal paziente valutati mediante il Questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori (European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality of Life Questionnaire [QLQ-C30]).
Sono riportati i risultati dei 193 pazienti dello Studio 1540. Di questi 193 pazienti, 115 presentavano mCSCC e 78 presentavano laCSCC. L’età mediana era di 72 anni (intervallo: 38–96). Settantotto (40,4%) pazienti avevano un’età ?75 anni, 66 pazienti (34,2%) avevano un’età compresa tra 65 e <75 anni e 49 pazienti (25,4%) avevano meno di 65 anni. In totale, 161 (83,4%) pazienti erano uomini e 187 (96,90%) pazienti erano di razza bianca; il PS ECOG era 0 (44,6%) e 1 (55,4%). Il 33,7% dei pazienti aveva ricevuto almeno 1 precedente terapia antitumorale sistemica, il 90,2% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a un intervento chirurgico correlato al tumore e il 67,9% dei pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia. Tra i pazienti con mCSCC, il 76,5% presentava metastasi a distanza e il 22,6% presentava solo metastasi linfonodali.
I risultati di efficacia per lo Studio 1540 sono presentati nella Tabella 3.
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Tabella 3: Risultati di efficacia – Studio 1540 – CSCC metastatico per gruppo di somministrazione, CSCC localmente avanzato |
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|---|---|---|---|
| mCSCC | laCSCC | mCSCC | |
| Cemiplimab: | Cemiplimab: | Cemiplimab: | |
| 3 mg/kg ogni due settimane | 3 mg/kg Q2W | 350 mg Q3W | |
| (Q2W) | (Gruppo 2) | (Gruppo 3) | |
| (Gruppo 1) | (N = 78) | (N = 56) | |
| (N = 59) | |||
| Revisione centrale | |||
| indipendente (Independent | ICR | ICR | |
| Central Review, ICR) | |||
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Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermato a |
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| ORR | 49,2% | 43,6% | 41,1% |
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IC al 95% per ORR |
(35,9, 62,5) | (32,4, 55,3) | (28,1, 55,0) |
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Risposta completa (Complete Response, CR) b |
16,9% | 12,8% | 5,4% |
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Risposta parziale (Partial Response, PR) |
32,2% | 30,8% | 35,7% |
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Stabilità di malattia (Stable Disease, SD) |
15,3% | 35,9% | 14,3% |
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Progressione di malattia (Progressive Disease, PD) |
16,9% | 11,5% | 25,0% |
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Durata della risposta (Duration Of Response, DOR) a |
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Mediana (mesi) |
NR | NR | NR |
| Intervallo (mesi) | 2,8-21,6+ | 1,9-24,2+ | 2,1-11,1+ |
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Pazienti con DOR ?6 mesi, % |
93,1% | 67,6% | 65,2% |
| Tempo alla risposta | |||
| Mediana (mesi) | 1,9 | 1,9 | 2,1 |
| intervallo (min:max) | (1,7 : 9,1) | (1,8 : 8,8) | (2,0 : 8,3) |
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Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS)a, c |
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| 6 mesi | 65,8% | 71,5% | 59,3% |
| (IC 95%) | (51,8, 76,7) | (58,9, 80,9) | (45,0, 71,0) |
| 12 mesi | 52,9% | 58,1% | 47,4% |
| (IC 95%) | (39,0, 65,0) | (43,7, 70,0) | (29,6, 63,3) |
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Sopravvivenza assolutaa, c, |
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12 mesi (IC 95%) |
81,3% (68,7, 89,2) |
93,2% (84,4, 97,1) |
76,1% (56,9; 87,6) |
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Tabella 3: Risultati di efficacia – Studio 1540 – CSCC metastatico per gruppo di somministrazione, CSCC localmente avanzato |
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|---|---|---|---|
| mCSCC | laCSCC | mCSCC | |
| Cemiplimab: | Cemiplimab: | Cemiplimab: | |
| 3 mg/kg ogni due settimane | 3 mg/kg Q2W | 350 mg Q3W | |
| (Q2W) | (Gruppo 2) | (Gruppo 3) | |
| (Gruppo 1) | (N = 78) | (N = 56) | |
| (N = 59) | |||
| Revisione centrale | |||
| indipendente (Independent | ICR | ICR | |
| Central Review, ICR) | |||
Il cut-off dei dati è stato il 20 settembre 2018 per i pazienti dei Gruppi 1 e 3 e il 10 ottobre 2018 per i pazienti del Gruppo 2.
IC: intervallo di confidenza; ICR: Revisione centralizzata indipendente; NR: non raggiunta; +: in corso all’ultima valutazione; Q2W: ogni 2 settimane; Q3W: ogni 3 settimane
a. Nei Gruppi 1, 2 e 3, la durata mediana del follow-up era di 16,5, 9,3 e 8,1 mesi, rispettivamente.
b. Include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con laCSCC nello Studio 1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la CR.
c. In base alla stima di Kaplan Meier.
Efficacia e stato PD-L1
È stata osservata un’attività clinica indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. La relazione fra stato PD-L1 ed efficacia è stata valutata in un’analisi post-hoc nei pazienti per i quali erano disponibili i campioni tissutali. Complessivamente negli Studi 1423 e 1540, i risultati PD-L1 IHC erano disponibili per 75 pazienti con CSCC avanzato. Fra i 22 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 <1%, la ORR secondo ICR è stata il 40,9% (9/22). Fra i 53 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 ?1%, la ORR è stata il 54,7% (29/53). Fra i 21 pazienti con mCSCC, la ORR è stata del 60% (3/5) nei pazienti con PD-L1 <1% e del 56,3% (9/16) nei pazienti con PD-L1 ?1%. Fra i 54 pazienti con laCSCC, la ORR è stata del 35,3% (6/17) nei pazienti con PD-L1 <1% e del 54,1% (20/37) fra i pazienti con PD-L1 ?1%.
Popolazione anziana
Dei 219 pazienti con mCSCC e laCSCC trattati con cemiplimab, il 25,1% (55/219) aveva meno di 65 anni, il 34,2% (75/219) aveva da 65 a meno di 75 anni e il 40,6% (89/219) aveva ?75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di tollerabilità o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani.
Nell’analisi di efficacia di 193 pazienti, la ORR secondo ICR (IC al 95%) era 40,8% (27,0%, 55,8%) nei pazienti di età inferiore a 65 anni, 48,5% (36,0%, 61,1%) nei pazienti di età compresa tra 65 e <75 anni, e 43,6% (32,4%, 55,3%) nei pazienti di età ?75 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cemiplimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le condizioni incluse nella categoria dei tumori maligni, eccetto quelli a carico del tessuto ematopoietico e linfoide (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Libtayo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Libtayo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Libtayo
I dati sulla concentrazione sono stati raccolti in 548 pazienti con vari tumori solidi, compresi
178 pazienti con CSCC, trattati con cemiplimab. Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg
Q2W e 350 mg Q3W, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target nell’intervallo di dosaggio.
Nei pazienti con CSCC, allo stato stazionario, l’esposizione a cemiplimab con 350 mg Q3W (N = 53) e con 3 mg / kg Q2W (N = 135), è simile. Con 350 mg Q3W, allo stato stazionario, le concentrazioni medie di cemiplimab variano tra un Ctrough di 63 mg/l e una concentrazione alla fine dell’infusione (Cmax) di 151 mg/l.
L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi di trattamento.
Assorbimento
Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa e, pertanto, è completamente biodisponibile.
Distribuzione
Cemiplimab si distribuisce prevalentemente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario (Volume of Distribution at Steady-State, Vss) di 5,2 litri.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo in quanto cemiplimab è una proteina. Si prevede una degradazione di cemiplimab in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.
Eliminazione
La clearance di cemiplimab è lineare a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane. La clearance di cemiplimab dopo la prima dose è pari a circa 0,33 l/giorno. La clearance totale sembra diminuire nel tempo di circa il 35%, risultando in una clearance allo stato stazionario (Steady State Clearance, CLss) di 0,21 l/giorno; la riduzione nella CL non è considerata clinicamente rilevante. L’emivita allo stato stazionario all’interno dell’intervallo di dosaggio è di 19,4 giorni.
Linearità/Non linearità
Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica (Pharmacokinetic, PK) di popolazione suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di cemiplimab: età, sesso, peso corporeo, razza, tipo di tumore, livello di albumina, insufficienza epatica lieve e insufficienza renale.
Compromissione renale
L’effetto della compromissione renale sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [Creatinine Clearance, CLcr] da 60 a 89 ml/min; n = 197), moderata (CLcr da 30 a 59 ml/min; n = 90) o grave (CLcr da 15 a 29 ml/min; n = 4). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab tra i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con funzionalità renale nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con CLcr <25 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
L’effetto della cmpromissione epatica sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (n = 5) (bilirubina totale [BT] superiore a 1,0–1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]), non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata o grave per poter effettuare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 4.2).
Libtayo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Libtayo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Libtayo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Libtayo: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di carcinogenicità o genotossicità associato a cemiplimab. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con cemiplimab (vedere paragrafo 4.6). Come riportato in letteratura, il pathway del segnale PD-1/PD-L1 riveste un ruolo nel sostenere la gravidanza mantenendo una tolleranza immunologica e studi hanno evidenziato come il blocco del recettore PD-1 determini l’interruzione precoce della gravidanza. L’aumento di aborti spontanei e/o del riassorbimento negli animali con espressione ridotta di PD-L1 (knock-out o anticorpi monoclonali anti-PD1/PD-L1) è stato evidenziato sia nei topi che nelle scimmie. Queste specie animali presentano un’interfaccia materno-fetale simile a quella degli esseri umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Libtayo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Libtayo
Libtayo: interazioni
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici (PK) d’interazione farmacologica con cemiplimab.
L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (?10 mg/giorno di prednisone o equivalente) deve essere evitato prima di iniziare cemiplimab, a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di cemiplimab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio di cemiplimab per trattare eventuali reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.2).
Libtayo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Libtayo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cemiplimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo il trattamento con cemiplimab è stata riscontrata stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco