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Libtayo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Libtayo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

LIBTAYO 350 mg concentrato per soluzione per infusione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Un ml di concentrato contiene 50 mg di cemiplimab.

Ogni flaconcino contiene 350 mg di cemiplimab in 7 ml di soluzione.

Cemiplimab è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in colture di cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) in sospensione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da incolore a giallo pallido, da limpida a leggermente opalescente, con un pH di 6,0 e osmolalità compresa tra 300 e 360 mmol/kg. La soluzione può contenere quantità minime di particelle da traslucide a bianche in un flaconcino monouso.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

LIBTAYO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato (mCSCC o laCSCC) che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento di tumori. Posologia

Dose raccomandata

La dose raccomandata è 350 mg di cemiplimab ogni 3 settimane (Q3W), somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

Il trattamento può essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

Non si raccomandano riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario ritardare o interrompere la somministrazione. Le modifiche raccomandate per gestire eventuali reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Linee guida dettagliate per la gestione di reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nella Tabella 1 (vedere anche ì paragrafì 4.4 e 4.8).

Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversaa Gravitàb Modifica della dose Intervento aggiuntivo
Reazioni avverse immuno-correlate
Polmonite Grado 2 Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Riprendere LIBTAYO se la polmonite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Grado 3 o 4 oppure
Grado 2 ricorrente
Interrompere definitivamente Dose iniziale di 2–

4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Colite
Grado 2 o 3 Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Riprendere LIBTAYO se la colite o la diarrea migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a
≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Grado 4 oppure
Grado 3 ricorrente
Interrompere definitivamente Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversaa Gravitàb Modifica della dose Intervento aggiuntivo
Reazioni avverse immuno-correlate
Epatite Grado 2 con AST o ALT
>3 e ≤5 x ULN oppure
bilirubina totale >1,5 e
≤3 x ULN
Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Riprendere LIBTAYO se l’epatite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o ritorna ai valori basali di AST o ALT dopo aver completato la riduzione della dose di terapia corticosteroidea
Grado ≤3 con AST o ALT >5 x ULN
oppure bilirubina totale
>3 x ULN
Interrompere definitivamente Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Ipotiroidismo Grado 3 o 4 Sospendere LIBTAYO Iniziare la terapia ormonale sostitutiva con ormoni tiroidei se clinicamente indicato
Riprendere LIBTAYO quando l’ipotiroidismo ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Ipertiroidismo Grado 3 o 4 Sospendere LIBTAYO Iniziare la gestione dei sintomi
Riprendere LIBTAYO quando l’ipertiroidismo ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Ipofisite Grado da 2 a 4 Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale e una terapia ormonale sostitutiva se clinicamente indicato

Riprendere LIBTAYO se l’ipofisite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile
Insufficienza surrenalica Grado da 2 a 4 Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose e terapia ormonale sostitutiva come clinicamente indicato

Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversaa Gravitàb Modifica della dose Intervento aggiuntivo
Reazioni avverse immuno-correlate
Riprendere LIBTAYO se l’insufficienza surrenalica migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a
≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile
Diabete mellito di tipo 1 Grado 3 o 4 (iperglicemia) Sospendere LIBTAYO Iniziare il trattamento con anti-iperglicemici se clinicamente indicato
Riprendere LIBTAYO quando il diabete mellito ritorna a Grado da 0 a 1 o risulta altrimenti clinicamente stabile
Reazioni avverse cutanee Grado 2 di durata superiore a 1 settimana,
Grado 3 oppure
sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) o necrolisi epidermica tossica (NET)
Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Riprendere LIBTAYO se la reazione cutanea migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Grado 4 oppure SJS o NET confermata Interrompere definitivamente Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Reazione cutanea immuno- correlata o altre reazioni avverse immuno-correlate in pazienti precedentemente trattati con idelalisib Grado 2 Sospendere LIBTAYO Iniziare immediatamente la gestione, compresa una dose iniziale di 1–2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Riprendere LIBTAYO se la reazione cutanea o altra reazione avversa immuno-correlata migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Grado 3 o 4 (escluse le endocrinopatie)
o Grado 2 ricorrente
Interrompere definitivamente Iniziare immediatamente la gestione, compresa una dose iniziale di 1–2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose
Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversaa Gravitàb Modifica della dose Intervento aggiuntivo
Reazioni avverse immuno-correlate
Nefrite con disfunzione renale Creatinina aumentata Grado 2 Sospendere LIBTAYO Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Riprendere LIBTAYO se la nefrite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Creatinina aumentata Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale della dose

Altre reazioni avverse immuno-correlate
(comprese ma non limitate a encefalomielite paraneoplastica, meningite, miosite, rigetto del trapianto di organo solido,
malattia del trapianto contro l’ospite, sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefalite, miastenia grave, neuropatia periferica, miocardite, pericardite, porpora trombocitopenica immune, vasculite, artralgia, artrite, debolezza muscolare, mialgia, polimialgia reumatica, Sindrome di Sjogren, cheratite, stomatite, tiroidite)
Grado 2 o 3 sulla base del tipo di reazione Sospendere LIBTAYO Iniziare la gestione dei sintomi inclusa una dose iniziale di 1–2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente come clinicamente indicato, seguita da una riduzione graduale della dose
Riprendere LIBTAYO se l’altra reazione avversa immuno-correlata migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente
Grado 2 o 3, della durata di ≤12 settimane (escluse le endocrinopatie) Interrompere definitivamente Dose iniziale di 1–

2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente come clinicamente indicato seguita da una riduzione graduale della dose

Grado 3, sulla base del tipo di reazione o Grado 4 (escluse endocrinopatie)

Tossicità neurologica di Grado 3 o 4

Miocardite o pericardite di Grado 3 o 4

Reazione avversa immuno-correlata ricorrente di Grado 3

Reazioni avverse persistenti immuno- correlate di

Impossibilità di ridurre la dose dei

Tabella 1: Modifiche terapeutiche raccomandate
Reazione avversaa Gravitàb Modifica della dose Intervento aggiuntivo
Reazioni avverse immuno-correlate
corticosteroidi a
≤10 mg al giorno di prednisone o
equivalente entro 12 settimane
Reazioni correlate a infusionea
Reazione correlata a infusione Grado 1 o 2 Interrompere o rallentare la velocità dell’infusione Iniziare la gestione dei sintomi
Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore del valore normale (Upper Limit of Normal).

a Vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8

b La tossicità deve essere classificata secondo la versione attuale dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. NCI CTCAE).

Scheda di Allerta per il paziente

Tutti i medici che prescrivono LIBTAYO devono avere dimestichezza con il materiale educazionale e informare i pazienti in merito alla Scheda di Allerta per il paziente che spiega loro come comportarsi qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di reazioni avverse immuno-correlate o reazioni correlate a infusione. Il medico consegnerà la Scheda di Allerta per il paziente a tutti i pazienti.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LIBTAYO nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani. L’esposizione a cemiplimab è simile in tutti i gruppi di pazienti per età (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Non sono raccomandate modifiche della dose di LIBTAYO nei pazienti con compromissione renale. I dati relativi all’uso di LIBTAYO in pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a 29 ml/min), sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. LIBTAYO non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata o severa per poter formulare raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

LIBTAYO è per uso endovenoso. Va somministrato attraverso infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a bassa affinità proteica (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

Non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con precisione.

Reazioni avverse immuno-correlate

Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate severe e fatali con cemiplimab (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Tali reazioni immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo. Nella maggior parte dei casi, le reazioni immuno-correlate si manifestano inizialmente durante il trattamento con cemiplimab; tuttavia, reazioni avverse immuno-correlate possono manifestarsi dopo l’interruzione di cemiplimab.

In pazienti trattati con cemiplimab o altri inibitori PD-1 / PD-L1, le reazioni avverse immuno-correlate che coinvolgono più di un distretto corporeo possono manifestarsi contemporaneamente, come miosite e miocardite o miastenia grave.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate. Le reazioni avverse immuno-correlate devono essere gestite apportando modifiche alla posologia di cemiplimab, con una terapia ormonale sostitutiva (se clinicamente indicata) e con i corticosteroidi. In caso di reazioni avverse immuno-correlate sospette, i pazienti devono essere valutati per confermare una reazione avversa immuno-correlata ed escludere altre cause, incluse le infezioni. A seconda della gravità della reazione avversa, cemiplimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Polmonite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di polmonite immuno-correlata, definita in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-correlata. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con esami diagnostici per immagini se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche posologiche di cemiplimab e somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate coliti immuno-correlate o diarrea, definite in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di diarrea o colite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con agenti antidiarroici e corticosteroidi (vedere

paragrafo 4.2).

Epatite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi, alcuni dei quali fatali, di epatite immuno- correlata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa

(vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni degli esami epatici prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere

paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di endocrinopatie immuno-correlate, definite come endocrinopatie verificatisi durante il trattamento senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo)

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni nella funzione tiroidea all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con una terapia ormonale sostitutiva (se indicata) e apportando modifiche alla posologia di cemiplimab. L’ipertiroidismo deve essere gestito secondo la terapia medica standard (vedere paragrafo 4.2).

Ipofisite

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di ipofisite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza surrenalica

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Diabete mellito di tipo 1

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1

immuno-correlato, compresi casi di chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e segni e sintomi di diabete se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con anti-iperglicemici orali o insulina e modifiche alla posologia di cemiplimab (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee avverse immuno-correlate

In associazione con il trattamento con cemiplimab, sono stati osservati casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate, definite in base alla necessità di usare corticosteroidi sistemici senza alcuna evidente eziologia alternativa, compresi eruzione cutanea avversa severa (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (alcuni casi hanno avuto esito fatale) e altre reazioni cutanee, quali eritema multiforme, pemfigoide (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per evidenza di reazioni cutanee gravi sospette e per escludere altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche della posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). In caso di segni o sintomi di SJS o NET, inviare il paziente a strutture specialistiche per la valutazione e il trattamento e la gestione del paziente con modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Casi di SJS, NET fatale e stomatite si sono manifestati dopo 1 dose di cemiplimab in pazienti precedentemente esposti a idelalisib che stavano partecipando a una sperimentazione clinica volta a valutare cemiplimab nel linfoma non-Hodgkin (Non-Hodgkins Lymphoma, NHL) e che recentemente erano stati esposti ad antibiotici contenenti zolfo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere

gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi come descritto precedentemente (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di nefrite immuno-correlata, definita in base alla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i pazienti per cambiamenti nella funzionalità renale. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Altre reazioni avverse immuno-mediate

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate altre reazioni avverse immuno-mediate fatali e potenzialmente letali, inclusa encefalomielite paraneoplastica, meningite e miosite (vedere paragrafo

4.8 per altre reazìonì avverse ìmmuno-ìmmedìate).

Valutare le sospette reazioni avverse immuno-correlate al fine di escludere altre cause. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse immuno-mediate e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi, come clinicamente indicato (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto d’organo solido in pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con cemiplimab può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido. In questi pazienti devono essere considerati i benefici del trattamento con cemiplimab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

In pazienti trattati con altri inibitori di PD-1 / PD-L1, in associazione con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, nella fase successiva all’immissione in commercio, sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l’ospite.

Reazioni correlate a infusione

Cemiplimab può causare reazioni correlate a infusione, gravi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate a infusione e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi. In presenza di reazioni correlate a infusione di entità lieve o moderata, il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto o la velocità di infusione rallentata. In presenza di reazioni correlate a infusione gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4), l’infusione deve essere interrotta e il trattamento con cemiplimab cessato definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Non sono stati inclusi nello studio principale i pazienti con infezioni in corso o immunocompromessi. Per un elenco completo dei pazienti esclusi dagli studi clinici, vedere paragrafo 5.1.

In assenza di dati, cemiplimab deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta valutazione del rapporto benefici/rischi per il paziente.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici (PK) d’interazione farmacologica con cemiplimab.

L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente) deve essere evitato prima di iniziare cemiplimab, a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di cemiplimab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio di cemiplimab per trattare eventuali reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di cemiplimab.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla riproduzione negli animali. Non sono disponibili dati sull’uso di cemiplimab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 può portare a un aumento del rischio di rigetto

immuno-mediato del feto in via di sviluppo con conseguente morte fetale (vedere paragrafo 5.3).

L’immunoglobulina G4 (IgG4) umana è nota per attraversare la barriera placentare e cemiplimab è una IgG4; pertanto, cemiplimab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Cemiplimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se cemiplimab sia escreto nel latte materno. È noto che gli anticorpi (compresi le IgG4) sono escreti nel latte materno; non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati con latte materno.

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Se la donna sceglie di essere trattata con cemiplimab, deve essere avvertita di non allattare durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di cemiplimab sulla fertilità. In uno studio di 3 mesi di valutazione della fertilità con dosi ripetute condotto su scimmie cynomolgus sessualmente mature, non sono stati riscontrati effetti né sui parametri di valutazione della fertilità né sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Cemiplimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo il trattamento con cemiplimab è stata riscontrata stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Con cemiplimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni gravi, si sono risolte dopo l’inizio di un’adeguata terapia medica o dopo la sospensione di cemiplimab (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito).

La sicurezza di cemiplimab è stata valutata in 591 pazienti con tumori solidi maligni in stadio avanzato, compresi 219 pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous Squamous- Cell Carcinoma, CSCC) in stadio avanzato nel corso di 2 studi clinici (R2810-ONC-1423 e R2810- ONC-1540). Di questi 219 pazienti, 131 pazienti avevano mCSCC (nodale o distante) e 88 pazienti avevano laCSCC. Reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate nel 20,3% dei pazienti trattati con cemiplimab negli studi clinici, tra cui reazioni di Grado 5 (0,7%), Grado 4 (1,2%) e Grado 3 (6,3%). Le reazioni avverse immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab nel 4,4% dei pazienti. Le reazioni avverse immuno-correlate più comuni sono state ipotiroidismo (7,1%), polmonite (3,74%), reazioni cutanee avverse (2,0%), ipertiroidismo (1,9%) ed epatite (1,9%) (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito, “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” nel paragrafo 4.4 e Modifiche posologiche raccomandate nel paragrafo 4.2).

Le reazioni avverse sono state gravi nell’8,6% dei pazienti e hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab nel 5,8% dei pazienti.

Casi di reazioni avverse cutanee severe (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), sono stati riportati in associazione al trattamento con cemiplimab (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≤1/10); comune (≤1/100, <1/10); non comune (≤1/1.000, <1/100); raro (≤1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con cemiplimab
Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Grado1-5
(Categoria di frequenza)
Grado 1-5 (%) Grado 3-5 (%)
Disturbi del sistema immunitario
Reazione correlata a infusione Comune 4,1 0
Sindrome di Sjogren Non comune 0,5 0
Porpora trombocitopenica immune Non comune 0,2 0
Vasculite Non comune 0,2 0
Rigetto del trapianto di organo solidoa Non nota
Patologie endocrine
Ipotiroidismo Comune 9,6 0
Ipertiroidismo Comune 2,7 0
Diabete mellito di tipo 1b Non comune 0,7 0,7
Insufficienza surrenalica Non comune 0,5 0,5
Ipofisite Non comune 0,5 0,5
Tiroidite Non comune 0,2 0
Patologie del sistema nervoso
Encefalomielite paraneoplastica Non comune 0,2 0,2
Poliradicoloneuropatia
demielinizzante infiammatoria cronica
Non comune 0,5 0
Encefalite Non comune 0,5 0,5
Meningitec Non comune 0,5 0,5
Sindrome di Guillain-Barre Non comune 0,2 0,2
Infiammazione del sistema nervoso centrale Non comune 0,2 0
Neuropatia perifericad Non comune 0,5 0
Miastenia gravis Non comune 0,2 0
Patologie dell’occhio
Cheratite Non comune 0,5 0
Patologie cardiache
Miocarditee Non comune 0,5 0,5
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con cemiplimab
Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Grado1-5 (Categoria di
frequenza)
Grado 1-5 (%) Grado 3-5 (%)
Pericarditef Non comune 0,5 0,5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Polmonite Comune 5,9 2,3
Dispneag Comune 2,6 0,3
Patologie gastrointestinali
Diarreah Molto comune 13,2 0,5
Stomatite Comune 2,4 0
Patologie epatobiliari
Epatitei Comune 1,4 1,4
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutaneaj Molto comune 23,3 1,4
Pruritok Molto comune 12,3 0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia Comune 5,0 0
Dolore muscoloscheletricol Comune 4,1 0,5
Artritem Comune 1,4 0,5
Debolezza muscolare Non comune 0,9 0
Polimialgia reumatica Non comune 0.5 0
Miositeg Rara < 0,1 < 0,1
Patologie renali e urinarie
Nefrite Non comune 0,5 0
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezzan Molto comune 21,5 0,9
Esami diagnostici
Alanina aminotransferasi aumentata Comune 5,5 0,5
Aspartato aminotransferasi
aumentata
Comune 5,0 0,9
Fosfatasi alcalina ematica aumentata Comune 2,7 0
Creatinina ematica aumentata Comune 1,8 0

È stata utilizzata la Versione 4.03 dei criteri NCI CTCAE per definire il grado di tossicità.

a. Evento segnalato nella fase successiva all’immissione in commercio

b. Diabete mellito di tipo 1 è un termine composito che include diabete mellito, chetoacidosi diabetica e diabete mellito di tipo 1.

c. Meningite è un termine composito che include meningite e meningite asettica.

d. Neuropatia periferica è un termine composito che include neuropatia periferica e neurite.

e. Miocardite è un termine composito che include miocardite autoimmune e miocardite.

f. Pericardite è un termine composito che comprende pericardite autoimmune e pericardite.

g. La frequenza è basata su 2184 pazienti negli studi clinici in corso su più tipi di tumore.

h. Diarrea è un termine composito che include diarrea e colite.

i. Epatite è un termine composito che include epatite ed epatite autoimmune.

j. Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, dermatite, eruzione cutanea generalizzata, dermatite bollosa, eruzione da farmaci, eritema, pemfigoide, psoriasi, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa e reazione cutanea.

k. Prurito è un termine composito che include prurito e prurito allergico.

l. Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo e dolore alle estremità.

m. Artrite è un termine composito che include artrite e poliartrite.

n. Stanchezza è un termine composito che include stanchezza e astenia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sul profilo di sicurezza di cemiplimab valutato in 591 pazienti nel corso di studi clinici non controllati.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)

Polmonite immuno-correlata

Casi di polmonite immuno-correlata si sono verificati in 22 (3,7%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con polmonite di Grado 5, 2 (0,3%) pazienti con Grado 4 e 6 (1,0%) pazienti con Grado 3. La polmonite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 11 (1,9%) dei 591 pazienti. Tra i 22 pazienti con polmonite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 7 giorni a 18 mesi) e la durata mediana della polmonite è stata di 21,5 giorni (intervallo: da 5 giorni a 6,5 mesi). Diciotto pazienti (3,0%) hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una media di 8,5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 5,9 mesi). La polmonite si è risolta in 14 (63,6%) dei 22 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Colite immuno-correlata

Casi di diarrea o colite immuno-correlate si sono verificati in 7 (1,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) con diarrea o colite immuno-correlate di Grado 3. La diarrea o la colite immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 7 pazienti con diarrea o colite immuno-correlate, il tempo mediano all’esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 15 giorni a 6,0 mesi) e la durata mediana della diarrea o colite immuno- correlate è stata di 30 giorni (intervallo: da 4 giorni a 8,6 mesi). Quattro pazienti (0,7%) con diarrea o colite immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 29 giorni (intervallo: da 19 giorni a 2,0 mesi). La risoluzione della diarrea o colite immuno-correlate si è verificata in 4 (57,1%) dei 7 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Epatite immuno-correlata

Casi di epatite immuno-correlata si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 1 (0,2%) paziente con epatite immuno-correlata di Grado 5, 1 (0,2%) paziente con Grado 4 e 9 (1,5%) pazienti con Grado 3. L’epatite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 5 (0,8%) dei 591 pazienti. Tra gli 11 pazienti con epatite immuno- correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,0 mese (intervallo: da 7 giorni a 4,2 mesi) e la durata mediana dell’epatite è stata di 15 giorni (intervallo: da 8 giorni a 2,7 mesi). Dieci (1,7%) pazienti con epatite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 10,5 giorni (intervallo: da 2 giorni a 1,9 mesi). L’epatite si è risolta in 8 (72,7%) degli

11 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Endocrinopatie immuno-correlate

Casi di ipotiroidismo si sono verificati in 42 (7,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipotiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipotiroidismo. Tra i 42 pazienti con ipotiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 15 giorni a 18,9 mesi).

Casi di ipertiroidismo si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipertiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento

con cemiplimab a causa dell’ipertiroidismo. Tra gli 11 pazienti con ipertiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 28 giorni a 14,8 mesi).

Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con insufficienza surrenalica di Grado 3. L’insufficienza surrenalica non ha portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in alcun paziente. Tra i

3 pazienti con insufficienza surrenalica, il tempo mediano all’esordio è stato di 11,5 mesi (intervallo: da 10,4 mesi a 12,3 mesi). Uno dei 3 pazienti è stato trattato con corticosteroidi sistemici.

Casi di ipofisite immuno-correlata si sono verificati in 1 (0,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab. Si è trattato di un evento di ipofisite di Grado 3.

Casi di diabete mellito di tipo 1 senza un’eziologia alternativa si sono verificati in 4 (0,7%) dei

591 pazienti, compresi 3 (0,5%) pazienti con diabete mellito di tipo 1 di Grado 4 e 1 (0,2%) paziente con Grado 3. Il diabete mellito di tipo 1 ha portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 1 (0.2%) dei 591 pazienti. Tra i 4 pazienti con diabete mellito di tipo 1, il tempo mediano all’esordio è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 28 giorni a 6,2 mesi).

Reazioni cutanee avverse immuno-correlate

Casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate si sono verificati in 12 (2,0%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 6 (1,0%) pazienti con reazioni avverse cutanee di Grado 3. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 2 (0,3%) dei 591 pazienti. Tra i 12 pazienti con reazioni avverse cutanee immuno- correlate, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,5 mesi (intervallo: da 2 giorni a 10,9 mesi) e la durata mediana è stata di 4,4 mesi (intervallo: da 14 giorni a 9,6 mesi). Nove pazienti (1,5%) con reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 16 giorni (intervallo: da 7 giorni a 2,6 mesi). La risoluzione si è verificata in 6 (50%) dei 12 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nefrite immuno-correlata

Casi di nefrite immuno-correlata si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con nefrite immuno-correlata di Grado 3. La nefrite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 3 pazienti con nefrite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,8 mesi (intervallo: da 29 giorni a 4,1 mesi) e la durata mediana della nefrite è stata di 18 giorni (intervallo: da 9 giorni a 29 giorni). Due pazienti (0,3%) con nefrite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 1,5 mesi (intervallo: da 16 giorni a 2,6 mesi). La nefrite si è risolta in tutti i pazienti al momento del cut-off dei dati.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative si sono verificate con un’incidenza inferiore all’1% nei 591 pazienti trattati con cemiplimab (se non diversamente specificato). Gli eventi sono stati di Grado ≤3, salvo diversamente specificato:

Patologie del sistema nervoso: meningitea (Grado 4), encefalomielite paraneoplastica (Grado 5), sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefaliteb, miastenia gravis, neuropatia perifericac.

Patologie cardiache: miocardited, pericarditee

Disturbi del sistema immunitario: porpora trombocitopenica immune

Patologie vascolari: vasculite

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Artralgia (1,4%), artritef, debolezza muscolare, mialgia, polimialgia reumatica, sindrome di Sjogren

Patologie dell’occhio: cheratite Patologie gastrointestinali: stomatite Patologie endocrine: tiroidite

a Sono comprese meningite e meningite asettica

b Sono comprese encefalite ed encefalite non infettiva

c. Sono comprese neurite e neuropatia periferica

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d Sono comprese miocardite autoimmune e miocardite e Sono comprese pericardite autoimmune e pericardite f Sono comprese artrite e poliartrite

Reazioni correlate a infusione

Casi di reazioni correlate a infusione si sono verificati in 54 (9,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con reazione correlata a infusione di Grado 3. La reazione correlata a infusione ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 2 (0,3%) pazienti. I sintomi più comuni della reazione correlata a infusione sono stati nausea, piressia, vomito, dolore addominale, brividi e rossore. Tutti i pazienti si sono ripresi dalla reazione correlata a infusione.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, anche con cemiplimab esiste il rischio di immunogenicità. Circa 1,1% dei pazienti che hanno ricevuto cemiplimab hanno sviluppato anticorpi contro cemiplimab, derivanti dal trattamento, circa lo 0,2% ha presentato risposte anticorpali persistenti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non vi è evidenza di un’alterazione della PK o del profilo di sicurezza con sviluppo di anticorpi anti-cemiplimab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere predisposto un trattamento sintomatico adeguato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC33. Meccanismo d’azione

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale interamente umano appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega al recettore PD-1 (Programmed Cell Death-1, PD-1) bloccandone l’interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2. Il coinvolgimento di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali e/o altre cellule nel microambiente tumorale, determina l’inibizione della funzione delle cellule T, come la proliferazione, la secrezione di citochine e l’attività citotossica.

Cemiplimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di cemiplimab sono state studiate in una sperimentazione clinica,

R2810-ONC-1540 (Studio 1540), in pazienti con mCSCC (nodale o distante) o con laCSCC che non erano candidati ad intervento chirurgico curativo o a radioterapia curativa. Lo Studio 1540 era uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2 che ha arruolato 193 pazienti con mCSCC o laCSCC con un follow-up mediano combinato della durata totale di 9,4 mesi. La durata mediana del follow-up era di 16,5 mesi per il gruppo con mCSCC trattato con 3 mg/kg ogni 2 settimane (Q2W), 9,3 mesi per il gruppo laCSCC trattato con 3 mg/kg Q2W e 8,1 mesi per il gruppo mCSCC trattato con 350 mg Q3W.

Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presentano una qualsiasi delle seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i

5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, anamnesi di polmonite negli ultimi 5 anni, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione attiva che richiede una terapia, inclusa infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana, oppure infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C, leucemia linfocitica cronica (LLC), metastasi cerebrali o Performance Status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group,) (PS) ≤2.

Nello Studio 1540, i pazienti hanno ricevuto cemiplimab fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento programmato (3 mg/kg Q2Wper 96 settimane o 350 mg Q3Wper 54 settimane). Qualora i pazienti con malattia localmente avanzata avessero mostrato una risposta sufficiente al trattamento, sarebbe stato consentito l’intervento chirurgico con intento curativo. Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 8 o 9 settimane (rispettivamente per i pazienti trattati con 3 mg/kg Q2Wo 350 mg Q3W). L’endpoint primario dello Studio 1540 era il tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) confermato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Per i pazienti con mCSCC senza lesioni target visibili esternamente, l’ORR è stato determinato mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (laCSCC e mCSCC), l’ORR è stato determinato in base ad un endpoint composito che integrava le valutazioni dei dati radiologici da parte dell’ICR (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]). L’endpoint secondario era rappresentato dalla durata della risposta (Duration Of Response, DOR) secondo ICR. Altri endpoint secondari includevano ORR e DOR secondo la valutazione dello sperimentatore (Investigator Assessment, IA), sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo ICR e IA, sopravvivenza assoluta (Overall Survival, OS), tasso di risposta completa (Complete Response Rate, CR) secondo ICR e variazione nei punteggi degli esiti riferiti dal paziente valutati mediante il Questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori (European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality of Life Questionnaire [QLQ-C30]).

Sono riportati i risultati dei 193 pazienti dello Studio 1540. Di questi 193 pazienti, 115 presentavano mCSCC e 78 presentavano laCSCC. L’età mediana era di 72 anni (intervallo: 38–96). Settantotto (40,4%) pazienti avevano un’età ≤75 anni, 66 pazienti (34,2%) avevano un’età compresa tra 65 e <75 anni e 49 pazienti (25,4%) avevano meno di 65 anni. In totale, 161 (83,4%) pazienti erano uomini e 187 (96,90%) pazienti erano di razza bianca; il PS ECOG era 0 (44,6%) e 1 (55,4%). Il 33,7% dei pazienti aveva ricevuto almeno 1 precedente terapia antitumorale sistemica, il 90,2% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a un intervento chirurgico correlato al tumore e il 67,9% dei pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia. Tra i pazienti con mCSCC, il 76,5% presentava metastasi a distanza e il 22,6% presentava solo metastasi linfonodali.

I risultati di efficacia per lo Studio 1540 sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia – Studio 1540 – CSCC metastatico per gruppo di somministrazione, CSCC
localmente avanzato
mCSCC
Cemiplimab:

3 mg/kg ogni due settimane (Q2W)
(Gruppo 1)
(N = 59)
Revisione centrale indipendente (Independent Central Review, ICR)

laCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W
(Gruppo 2)
(N = 78)
ICR
mCSCC
Cemiplimab: 350 mg Q3W
(Gruppo 3)
(N = 56)
ICR
Tasso di risposta obiettiva (Objective
Response Rate, ORR) confermato a
ORR 49,2% 43,6% 41,1%
IC al 95% per
ORR
(35,9, 62,5) (32,4, 55,3) (28,1, 55,0)
Risposta completa (Complete
Response, CR)b
16,9% 12,8% 5,4%
Risposta parziale (Partial Response,
PR)
32,2% 30,8% 35,7%
Stabilità di malattia
(Stable Disease, SD)
15,3% 35,9% 14,3%
Progressione di malattia
(Progressive Disease, PD)
16,9% 11,5% 25,0%
Durata della risposta (Duration Of
Response, DOR)a
Mediana
(mesi)
NR NR NR
Intervallo (mesi) 2,8-21,6+ 1,9-24,2+ 2,1-11,1+
Pazienti con DOR
≤6 mesi, %
93,1% 67,6% 65,2%
Tempo alla risposta
Mediana (mesi)
intervallo (min:max)
1,9
(1,7 : 9,1)
1,9
(1,8 : 8,8)
2,1
(2,0 : 8,3)
Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free
Survival, PFS)a, c
6 mesi
(IC 95%)
65,8%
(51,8, 76,7)
71,5%
(58,9, 80,9)
59,3%
(45,0, 71,0)
12 mesi
(IC 95%)
52,9%
(39,0, 65,0)
58,1%
(43,7, 70,0)
47,4%
(29,6, 63,3)
Sopravvivenza
assolutaa, c,
12 mesi
(IC 95%)
81,3%
(68,7, 89,2)
93,2%
(84,4, 97,1)
76,1%
(56,9; 87,6)
Tabella 3: Risultati di efficacia – Studio 1540 – CSCC metastatico per gruppo di somministrazione, CSCC
localmente avanzato
mCSCC
Cemiplimab:

3 mg/kg ogni due settimane (Q2W)
(Gruppo 1)
(N = 59)
Revisione centrale indipendente (Independent Central Review, ICR)

laCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W
(Gruppo 2)
(N = 78)
ICR
mCSCC
Cemiplimab: 350 mg Q3W
(Gruppo 3)
(N = 56)
ICR

Il cut-off dei dati è stato il 20 settembre 2018 per i pazienti dei Gruppi 1 e 3 e il 10 ottobre 2018 per i pazienti del Gruppo 2.

IC: intervallo di confidenza; ICR: Revisione centralizzata indipendente; NR: non raggiunta; +: in corso all’ultima valutazione; Q2W: ogni 2 settimane; Q3W: ogni 3 settimane

a. Nei Gruppi 1, 2 e 3, la durata mediana del follow-up era di 16,5, 9,3 e 8,1 mesi, rispettivamente.

b. Include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con laCSCC nello Studio 1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la CR.

c. In base alla stima di Kaplan Meier.

Efficacia e stato PD-L1

È stata osservata un’attività clinica indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. La relazione fra stato PD-L1 ed efficacia è stata valutata in un’analisi post-hoc nei pazienti per i quali erano disponibili i campioni tissutali. Complessivamente negli Studi 1423 e 1540, i risultati PD-L1 IHC erano disponibili per 75 pazienti con CSCC avanzato. Fra i 22 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 <1%, la ORR secondo ICR è stata il 40,9% (9/22). Fra i 53 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 Š1%, la ORR è stata il 54,7% (29/53). Fra i 21 pazienti con mCSCC, la ORR è stata del 60% (3/5) nei pazienti con PD-L1 <1% e del 56,3% (9/16) nei pazienti con PD-L1 Š1%. Fra i 54 pazienti con laCSCC, la ORR è stata del 35,3% (6/17) nei pazienti con PD-L1 <1% e del 54,1% (20/37) fra i pazienti con PD-L1 Š1%.

Popolazione anziana

Dei 219 pazienti con mCSCC e laCSCC trattati con cemiplimab, il 25,1% (55/219) aveva meno di 65 anni, il 34,2% (75/219) aveva da 65 a meno di 75 anni e il 40,6% (89/219) aveva ≤75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di tollerabilità o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani.

Nell’analisi di efficacia di 193 pazienti, la ORR secondo ICR (IC al 95%) era 40,8% (27,0%, 55,8%) nei pazienti di età inferiore a 65 anni, 48,5% (36,0%, 61,1%) nei pazienti di età compresa tra 65 e <75 anni, e 43,6% (32,4%, 55,3%) nei pazienti di età ≤75 anni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cemiplimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le condizioni incluse nella categoria dei tumori maligni, eccetto quelli a carico del tessuto ematopoietico e linfoide (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I dati sulla concentrazione sono stati raccolti in 548 pazienti con vari tumori solidi, compresi

178 pazienti con CSCC, trattati con cemiplimab. Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg

Q2W e 350 mg Q3W, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target nell’intervallo di dosaggio.

Nei pazienti con CSCC, allo stato stazionario, l’esposizione a cemiplimab con 350 mg Q3W (N = 53) e con 3 mg / kg Q2W (N = 135), è simile. Con 350 mg Q3W, allo stato stazionario, le concentrazioni medie di cemiplimab variano tra un Ctrough di 63 mg/l e una concentrazione alla fine dell’infusione (Cmax) di 151 mg/l.

L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi di trattamento.

Assorbimento

Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa e, pertanto, è completamente biodisponibile.

Distribuzione

Cemiplimab si distribuisce prevalentemente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario (Volume of Distribution at Steady-State, Vss) di 5,2 litri.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo in quanto cemiplimab è una proteina. Si prevede una degradazione di cemiplimab in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

La clearance di cemiplimab è lineare a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane. La clearance di cemiplimab dopo la prima dose è pari a circa 0,33 l/giorno. La clearance totale sembra diminuire nel tempo di circa il 35%, risultando in una clearance allo stato stazionario (Steady State Clearance, CLss) di 0,21 l/giorno; la riduzione nella CL non è considerata clinicamente rilevante. L’emivita allo stato stazionario all’interno dell’intervallo di dosaggio è di 19,4 giorni.

Linearità/Non linearità

Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target.

Popolazioni speciali

Un’analisi farmacocinetica (Pharmacokinetic, PK) di popolazione suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di cemiplimab: età, sesso, peso corporeo, razza, tipo di tumore, livello di albumina, insufficienza epatica lieve e insufficienza renale.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [Creatinine Clearance, CLcr] da 60 a 89 ml/min; n = 197), moderata (CLcr da 30 a 59 ml/min; n = 90) o grave (CLcr da 15 a 29 ml/min; n = 4). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab tra i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con funzionalità renale nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con CLcr <25 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’effetto della cmpromissione epatica sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (n = 5) (bilirubina totale [BT] superiore a 1,0–1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]), non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata o grave per poter effettuare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 4.2).

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05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di carcinogenicità o genotossicità associato a cemiplimab. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con cemiplimab (vedere paragrafo 4.6). Come riportato in letteratura, il pathway del segnale PD-1/PD-L1 riveste un ruolo nel sostenere la gravidanza mantenendo una tolleranza immunologica e studi hanno evidenziato come il blocco del recettore PD-1 determini l’interruzione precoce della gravidanza. L’aumento di aborti spontanei e/o del riassorbimento negli animali con espressione ridotta di PD-L1 (knock-out o anticorpi monoclonali anti-PD1/PD-L1) è stato evidenziato sia nei topi che nelle scimmie. Queste specie animali presentano un’interfaccia materno-fetale simile a quella degli esseri umani.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio

L-prolina Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, fatta eccezione per quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non aperto 30 mesi

Dopo l’apertura

Una volta aperto, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. (per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6).

Dopo la preparazione dell’infusione

Una volta preparata, somministrare immediatamente la soluzione diluita. Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata temporaneamente:

a temperatura ambiente fino a 25°C per non più di 8 ore dal momento della preparazione dell’infusione fino alla fine della stessa.

Oppure

in frigorifero a una temperatura di 2–8°C per non più di 24 ore dal momento della preparazione dell’infusione fino alla fine della stessa. Non congelare. Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima di somministrarla.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flaconcino non aperto Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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LIBTAYO è fornito in un flaconcino di vetro trasparente di Tipo 1 da 10 ml, con tappo grigio in clorobutile rivestito di FluroTec e cappuccio con sigillo a strappo.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Preparazione e somministrazione

Eseguire un’ispezione visiva per individuare materiale particolato e cambiamento del colore prima della somministrazione. LIBTAYO è una soluzione da incolore a giallo pallido, da trasparente a leggermente opalescente, che può contenere tracce di particelle da traslucide a bianche.

Gettare il flaconcino se la soluzione appare torbida, ha cambiato colore o contiene materiale particolato estraneo differente da poche particelle traslucide/bianche.

Non agitare il flaconcino.

Prelevare 7 ml (350 mg) dal flaconcino di LIBTAYO e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%). Mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente. Non agitare la soluzione. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 20 mg/ml.

LIBTAYO va somministrato attraverso infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a bassa affinità proteica (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

Evitare la somministrazione concomitante di altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

LIBTAYO è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) Europa House

Harcourt Centre Harcourt Street Dublin 2 Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/19/1376/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 Giugno 2019 Data dell’ultimo rinnovo: 20 Maggio 2020

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 08/08/2020

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