Livial 2,5 mg compresse (Tibolone): sicurezza e modo d’azione
Livial 2,5 mg compresse (Tibolone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
Per tutte le donne, la decisione di prescrivere Livial deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Livial 2,5 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Livial 2,5 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Livial 2,5 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: altri estrogeni, codice ATC: G03 CX01
Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di Livial. Due di questi metaboliti (3?-OH-tibolone e 3?- OH-tibolone) possiedono un’attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero-?4 del tibolone) possiede un’attività progestinica ed androgenica.
Livial sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in post menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Livial previene la perdita di tessuto osseo conseguente a menopausa ed ovariectomia.
Studi in vitro:
Studi in vitro suggeriscono che il tibolone esercita effetti tessuto-selettivi, dovuti al metabolismo locale e ad effetti locali su sistemi enzimatici. L’isomero ?4 si forma principalmente nel tessuto endometriale e nella mammella; il tibolone inibisce l’enzima solfatasi riducendo così i livelli di metaboliti 3-idrossi-tibolone di questo tessuto. La rilevanza clinica di questi studi non è nota (vedere paragrafo 4.8).
Informazioni sugli studi clinici con Livial:
Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico:
Sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento.
Effetti sull’endometrio e sul profilo di sanguinamento:
Ci sono state segnalazioni di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio in pazienti trattate con Livial (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Amenorrea è stata riportata nell’88% delle donne che usano 2,5 mg di Livial dopo 12 mesi di trattamento. Emorragia da rottura e/o spotting è stata riportata nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell’11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di uso.
Prevenzione dell’osteoporosi:
Il deficit estrogenico in menopausa è associato ad un aumentato turnover del metabolismo osseo e ad una riduzione della massa ossea. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo interruzione della TOS la massa ossea si riduce con una velocità simile a quella osservata nelle donne non trattate.
Nello studio LIFT, Livial ha ridotto il numero delle donne (età media 68 anni) con nuove fratture vertebrali rispetto al placebo, durante i tre anni di trattamento (ITT: Livial verso placebo odds ratio 0,57; 95% CI [0,42, 0,78]).
Dopo 2 anni di trattamento con Livial 2,5 mg, l’aumento della densità minerale ossea nella colonna lombare (BMD) è stata del 2,6+3,8%. La percentuale delle donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 76%. Un secondo studio ha confermato questi risultati.
Livial (2,5 mg) ha mostrato anche effetti sulla BMD dell’anca. In uno studio, l’incremento dopo 2 anni è stato dello 0,7+3,9% al collo del femore e 1,7+3,0% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata del 72,5%. Un secondo studio ha mostrato che l’incremento dopo 2 anni era di 1,3+5,1% al collo del femore e 2,9+3,4% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata dell’84,7%.
Effetti sul seno:
Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con Livial rispetto a placebo.
Livial 2,5 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Livial 2,5 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Livial 2,5 mg compresse
Dopo somministrazione orale, il tibolone è rapidamente e ampiamente assorbito. A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici del ?4- isomero sono molto bassi. Pertanto, non è possibile determinare alcuni dei parametri di farmacocinetica. I livelli del picco plasmatico dei 3-alfa-OH e 3-beta-OH metaboliti sono più alti ma non vi è accumulo.
Tabella 4 – Parametri farmacocinetici di Livial (2,5 mg)
| tibolone | 3?-OH metabolita | 3?-OH metabolita | ?4-isomero | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DS | DM | DS | DM | DS | DM | DS | DM | |
| Cmax (ng/ml) | 1,37 | 1,72 | 14,23 | 14,15 | 3,43 | 3,75 | 0,47 | 0,43 |
| Caverage | 1,88 | |||||||
| Tmax (h) | 1,08 | 1,19 | 1,21 | 1,15 | 1,37 | 1,35 | 1,64 | 1,65 |
| T½ (h) | 5,78 | 7,71 | 5,87 | |||||
| Cmin (ng/ml) | 0,23 | |||||||
| AUC0-24 (ng (ml.h) | 53,23 | 44,73 | 16,23 | 9,20 | ||||
DS = dose singola; DM = dose multipla
L’escrezione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte solfati). Parte del composto somministrato è escreto con le urine, ma la maggior parte viene eliminato attraverso le feci.
Il cibo non ha effetti significativi sull’entità dell’assorbimento.
I parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono risultati indipendenti dalla funzionalità renale.
Livial 2,5 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Livial 2,5 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Livial 2,5 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Livial 2,5 mg compresse: dati sulla sicurezza
Negli studi sugli animali il tibolone ha mostrato attività anti-fertilità ed embriotossica, in virtù delle proprie caratteristiche ormonali. Il tibolone non è risultato teratogenico nel topo e nel ratto; esso ha mostrato un potenziale teratogenico nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo il tibolone non si è mostrato genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della cistifellea), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Livial 2,5 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Livial 2,5 mg compresse
Livial 2,5 mg compresse: interazioni
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, Livial deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e Livial deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.
Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere dì seguìto e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità.
L’evidenza riguardante il rischio associato con TOS o con tibolone nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS o tibolone deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al
singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere dì seguìto “Cancro della mammella”).
Indagini cliniche, inclusa un’appropriata diagnostica per immagini, ad es. la mammografia, devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Livial:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere dì seguìto)
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella
Epatopatie (es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
Colelitiasi
Emicrania o cefalea (grave)
Lupus eritematoso sistemico
Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere dì seguìto)
Epilessia
Asma bronchiale
Otosclerosi
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzione epatica
Aumento significativo della pressione arteriosa
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico
Iperplasia dell’endometrio e carcinoma
I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto Livial nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere anche paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della durata d’uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio.
L’evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall’uso ed è aumentato con la durata dell’assunzione, tornando invece ai valori di base nell’arco di qualche anno (al massimo cinque), dopo l’interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.8. Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practice Research Database (GPRD).
Cancro dell’ovaio
Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici, che diventa manifesto entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa.
Alcuni altri studi, incluso lo studio “Women’s Health Initiative” (WHI), suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio “Million Women Study”, il rischio relativo di cancro dell’ovaio con l’uso di tibolone era simile al rischio associato ad altri tipi di TOS.
Tromboembolia venosa
La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.
Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI>30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un’immobilizzazione prolungata deve seguire gli interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.
In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è ‘grave’ (ad es., carenze di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o tibolone sono controindicati.
Le donne che sono già in terapia anticoagulante richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o tibolone.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (CAD)
Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone.
Ictus ischemico
Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età.
Altre condizioni
Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Non è previsto l’uso di Livial a scopo contraccettivo.
Il trattamento con Livial mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL- C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni.
Il trattamento con Livial provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Livial riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.
L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Livial 2,5 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Livial 2,5 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Livial non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco