Lodine (Etodolac): sicurezza e modo d’azione
Lodine (Etodolac) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
LODINE è indicato nel trattamento acuto e cronico della sintomatologia di:
Artrosi (malattia articolare degenerativa)
Artrite reumatoide
Lodine: come funziona?
Ma come funziona Lodine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lodine
Categoria farmacoterapeutica: Farmaco antinfiammatorio ed antireumatico, non steroideo
Codice ATC: M01AB08
Etodolac (LODINE) è un acido piranocarbossilico, definito chimicamente come (? ) acido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetraidropirano-[3,4-b]indol-1-acetico. LODINE è una miscela racemica di R ed S-etodolac e si distingue chimicamente dagli altri farmaci antinfiammatori non steroidei in quanto contiene un nucleo tetraidropiranoindolico.
Ha un pKa di 4,65 e un coefficiente di partizione n-ottanolo/acqua di 11,4 a pH 7,4. Etodolac è un composto bianco, cristallino, insolubile in acqua e solubile negli alcooli, cloroformio, dimetilsulfossido e nel glicole polietilenico acquoso.
La sua formula di struttura è:
Formula chimica: C17H21NO3 Peso molecolare: 287,37 Punto di fusione: 145-148 °C
LODINE è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche ed antipiretiche. Le proprietà antinfiammatorie, antipiretiche ed analgesiche dell’etodolac sono state dimostrate con i classici sistemi di test su animali ed in vitro.
Sebbene l’esatto meccanismo d’azione dei FANS non sia completamente chiarito, si ritiene che essi inibiscano la produzione delle prostaglandine bloccando l’attività della cicloossigenasi, un enzima che converte l’acido arachidonico in prostaglandine. Due forme di cicloossigenasi sono state identificate. Cicloossigenasi-1 (COX-1) appare essere la forma essenziale responsabile delle prostaglandine di protezione rilasciate nel tratto gastrointestinale e nei reni. Cicloossigenasi-2 (COX-2) è inducibile e responsabile della sintesi delle prostaglandine in caso di ferite tissutali.
In vitro, etodolac ha mostrato di inibire la COX-2 ricombinante umana a concentrazioni 10 volte più basse della COX-1 ricombinante umana utilizzando preparazioni microsomiali da cellule Sf9 contenenti l’enzima COX clonato. Il significato clinico di questi risultati non è stato stabilito.
LODINE è costituito da una miscela racemica di R- e S-etodolac. Come con altri FANS è stato dimostrato negli animali che l’enantiomero S è biologicamente attivo, mentre l’enantiomero R non lo è. Tutti e due gli enantiomeri sono stabili e non c’è conversione in vivo dalla forma R alla forma S.
In una varietà di modelli analgesici negli animali, è stato visto che l’etodolac esercita i suoi effetti analgesici attraverso un meccanismo periferico non- narcotico, piuttosto che attraverso un meccanismo centrale narcotico. Diversi studi animali predittivi hanno indicato che l’etodolac non dovrebbe indurre farmacodipendenza nell’uomo.
Etodolac è stato studiato nel corso di studi clinici multicentrici in doppio cieco, randomizzati, per gruppi paralleli, nel trattamento dell’artrite reumatoide e osteoartrosi.
I risultati di questi studi hanno mostrato che l’etodolac è paragonabile al naprossene, piroxicam e diclofenac. I parametri chiave dell’efficacia migliorarono in modo significativo (p ? 0,05) in tutti i gruppi di trattamento senza alcuna differenza significativa fra le terapie.
Lodine: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lodine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lodine
Etodolac è ben assorbito dopo somministrazione orale. La disponibilità sistemica di etodolac è dell’80% o maggiore e il farmaco non è sottoposto a un significativo metabolismo nel primo passaggio. La biodisponibilità è proporzionale al dosaggio così come dimostrato dall’AUC (area sotto la
curva della concentrazione plasmatica/tempo) per dosi fino a 600 mg ogni 12 ore. Più del 99% di etodolac si lega alle proteine plasmatiche.
La frazione libera è meno dell’1% ed è indipendente dalla concentrazione totale di etodolac al di sopra del range di dose studiata. Somministrato oralmente l’etodolac mostra caratteristiche che sono ben descritte da un modello bicompartimentale con assorbimento di primo ordine.
Le concentrazioni plasmatiche massime variano approssimativamente da 14? 4 a 37? 9 µg/ml dopo 200-600 mg in dosi singole e vengono raggiunte in 80? 30 minuti (tmax). La clearance plasmatica media di etodolac è 47 (? 16) ml/h/kg e l’emivita di distribuzione è 7,3 (? 4,0) ore.
Come per molti farmaci che sono metabolizzati a livello epatico e non dosati in base al peso corporeo, la variabilità intersoggetti dei livelli plasmatici dell’etodolac è sostanziale. In particolare una variabilità più elevata è attesa nei pazienti con problemi gastrointestinali (GI) e in quelli che assumono altri farmaci riguardanti il tratto GI, il legame proteico, o la funzione epatica o renale.
TABELLA ALLO STEADY-STATE DI ETODOLAC
Parametri Farmacocinetici (n=267)
| Parametri cinetici |
Notazione Scientifica (unità) |
Media? SD |
|---|---|---|
|
Biodisponibilità F (%) ? 80 Tempo del picco di concentrazione t max(h) 1,7? 1,3 Dose orale clearance CL/F(mL/h/Kg) 47? 16 Volume centrale 132? 47 compartimentale Vc/F(mL/Kg) Volume di steady-state V ss/F(mL/Kg) 362? 129 Emivita di 0,71? 0,50 distribuzione t1/2?(h) |
||
| Emivita terminale | t1/2?(h) | 7,3? 4,0 |
Etodolac è ampiamente metabolizzato nel fegato, e l’eliminazione renale di etodolac e dei suoi metaboliti rappresenta la via primaria di escrezione.
Circa il 72% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine, come indicato di seguito, indicata come % della dose somministrata:
| – etodolac, non modificato | 1% | |
|---|---|---|
| – etodolac glucuronide | 13% | |
| – metaboliti idrossilati (6-, 7- e 8-OH) | 5% |
glucuronidi dei metaboliti idrossilati 20%
metaboliti non identificati 33%
Il 16% della dose viene escreto nelle feci. Perciò, la circolazione enteroepatica, se presente, non è estesa.
Il grado di assorbimento di etodolac non viene alterato se LODINE viene somministrato dopo un pasto o con un antiacido. L’assunzione di cibo, comunque, riduce la concentrazione massima raggiunta all’incirca entro mezz’ora ed aumenta il tempo di concentrazione massima di 1,4-3,8 ore.
La somministrazione concomitante con un antiacido diminuisce di circa il 15-20% la concentrazione massima raggiunta, senza alcun effetto apprezzabile sul tempo di raggiungimento del picco di concentrazione.
In studi condotti su soggetti anziani, è stato rilevato che l’età non ha alcun effetto sull’emivita o il legame proteico e non si è riscontrato alcun effetto di accumulo di farmaco. La clearance dell’etodolac è risultata ridotta di circa il 15%.
Poiché la riduzione della clearance è bassa, in base alla farmacocinetica, non è necessaria, in linea generale, alcuna riduzione di dosaggio nell’anziano. Tuttavia, negli anziani può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio, sulla base del peso corporeo; inoltre essi possono essere più sensibili agli effetti anti-prostaglandinici rispetto ai pazienti più giovani.
In studi riguardanti gli effetti dell’insufficienza renale da leggera a moderata non sono state osservate differenze significative nella distribuzione dell’etodolac totale e di quello libero. In pazienti sottoposti ad emodialisi vi è stata una clearance dell’etodolac totale apparentemente maggiore del 50%, dovuta ad una frazione libera maggiore del 50%. La clearance dell’etodolac libero non è stata alterata, indicando l’importanza del legame proteico nella distribuzione dell’etodolac. Tuttavia, etodolac non è dializzabile. Nessun aggiustamento di dosaggio di LODINE è generalmente richiesto in pazienti con danno renale da leggero a moderato; comunque, etodolac dovrebbe essere usato con cautela in tali pazienti poiché, come con altri FANS, esso può ulteriormente diminuire la funzione renale in alcuni pazienti con funzione renale ridotta.
Nei pazienti con cirrosi epatica compensata, la disposizione dell’etodolac totale e libero non viene alterata. Sebbene nessun aggiustamento di dosaggio è generalmente richiesto in questo tipo di pazienti, la clearance di etodolac dipende dalla funzione epatica e può essere ridotta in pazienti con grave insufficienza epatica.
Lodine: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lodine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lodine è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lodine: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
Specie animale DL50 mg/Kg
per somministrazione
| orale | endoperitoneale | ||
|---|---|---|---|
| Topo maschio | 883 | 333 | |
| " femmina | 1141 | 379 | |
| ratto maschio | 78 | 116 | |
| " femmina | 191 | 151 | |
| Cavia maschio | 1000 | 437 | |
| " femmina | 1012 | 412 |
Tossicità subacuta e cronica
In studi di tossicità subacuta e cronica della durata di 2-18 mesi in diverse specie animali (ratto, cane), Etodolac è stato generalmente bel tollerato con dosaggi fino a 10 mg/Kg nel ratto e 15 mg/Kg nel cane. Dosaggi superiori possono indurre lesioni gastrointestinali, aumento del tempo di protrombina, aumento del rapporto medio rene/peso corporeo e modeste variazioni di parametri ematochimici ed ematologici.
LODINE non induce effetti embriotossici o teratogeni in topi, ratti e conigli, mentre influenza la capacità riproduttiva dei ratti femmine ed aumenta il numero delle gestanti con gestazione prolungata e dei nati morti per nidiata nei ratti trattati con 9-15 mg/kg. LODINE non è mutageno e non dimostra effetti cancerogeni.
Carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità
Nessun effetto di carcinogenesi è stato osservato in topi e ratti che ricevevano dosi orali di 15 mg/Kg/giorno (45-89 mg/m2 rispettivamente) o meno per periodi di 2 anni o 18 mesi, rispettivamente. Etodolac non si è dimostrato mutageno in test effettuati in vitro con S.typhimurium e cellule di linfoma del topo come pure in test in vivo su micronuclei del topo. Comunque, i dati derivanti dal test in vitro su linfociti periferici umani hanno mostrato un aumento (p=0,06) nel numero delle aperture (3,0-5,3% delle regioni non colorate nel cromatide senza dislocazione) fra le colture trattate con LODINE (da 50 a 200 µg/ml) paragonate ai controlli negativi (2,0%); nessun’altra differenza è stata notata fra i controlli e i gruppi trattati con il farmaco. Inoltre Etodolac non ha mostrato effetti di riduzione della fertilità in ratti maschi e femmine fino a dosaggi di 16 mg/Kg (94 mg/m2). Comunque, si è verificata una riduzione degli impianti delle uova fecondate nel gruppo trattato con 8 mg/Kg.
Effetti renali – Come per gli altri FANS, la somministrazione dell’etodolac nei ratti ha provocato una necrosi renale papillare e altre modificazioni renali midollari. L’iperplasia epiteliale renale pielica transizionale, un evento spontaneo che si verifica con frequenza variabile, è stata osservata con
aumentata frequenza nei ratti maschi trattati in modo cronico in uno studio di due anni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lodine: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lodine
Lodine: interazioni
Antiacidi – La somministrazione concomitante di antiacidi apparentemente non influenza il grado di assorbimento di LODINE. Tuttavia, gli antiacidi possono diminuire del 15-20% la concentrazione massima raggiunta ma non hanno un effetto tangibile sul tempo di raggiungimento del picco.
Aspirina – Come con altri FANS, la somministrazione concomitante di etodolac e acido acetilsalicilico non è in genere consigliata a causa del rischio potenziale di aumentare gli effetti secondari.
Quando i FANS sono somministrati con l’acido acetilsalicilico, viene ridotto il suo legame con le proteine anche se la clearance dei metabolici liberi non è alterata.
Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedì sezìone 4.4)
Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedì sezìone 4.4)
Anticoagulanti – I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedì sezìone 4.4.) – Gli effetti del Warfarin e dei FANS come LODINE sul sanguinamento gastrointestinale sono sinergici. La somministrazione concomitante di questi due farmaci presenta un più alto rischio di sanguinamento gastrointestinale rispetto a quello di utilizzatori di uno solo di uno dei due farmaci.
E’ pertanto consigliato un attento monitoraggio di questi pazienti.
Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II –
I FANS, incluso l’etodolac, possono ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE Inibitori e dei diuretici con possibilità di mancato controllo della pressione arteriosa. Nei pazienti anziani, nei pazienti disidratati ,inclusi quelli in terapia diuretica, ed in pazienti con funzione renale ridotta o compromessa, la somministrazione concomitante di FANS con ACE Inibitori, con antagonisti dell’angiotensina II o con agenti che inibiscono il sistema della ciclo- ossigenasi , può determinare un deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. I pazienti, durante la terapia concomitante, devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di insufficienza o danno renale.
Questi effetti devono anche essere presi in considerazione in pazienti che assumono LODINE in concomitanza con antagonisti dell’angiotensina II. Quindi tali combinazioni devono essere somministrate con cautela, specialmente nei pazienti anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.
La somministrazione simultanea di FANS come LODINE e di diuretici senza effetti sul potassio può comportare un aumento dei livelli di potassio nel plasma.
Iperpotassiemia -L’etodolac, come tutti i FANS, se assunto insieme a diuretici risparmiatori di potassio può comportare un aumento del livello di potassio nel plasma.
Metotressato e Ticlopidina – Etodolac può aumentare i livelli di metotressato e ticlopidina causando tossicità, per cui se ne sconsiglia l’associazione.
L’etodolac , come tutti i FANS, non deve essere somministrato prima o in concomitanza con alte dosi di metotressato, come ad esempio quelle usate nel trattamento dell’osteosarcoma. In generale, si dovrebbe usare cautela quando FANS, come LODINE, sono somministrati insieme a metotressato.
Ciclosporina – L’etodolac, come altri FANS, a causa degli effetti sulle prostaglandine renali può causare alterazioni nell’eliminazione di ciclosporina portando all’innalzamento dei livelli sierici di ciclosporina all’aumento della tossicità. La nefrotossicità associata alla ciclosporina può essere aumentata. I pazienti che assumono ciclosporina e a cui viene prescritto LODINE, o qualsiasi altro FANS, e in particolare quei pazienti con una funzione renale alterata, devo essere tenuti sotto osservazione per lo sviluppo di tossicità specifiche di questi farmaci.
Litio – FANS, come l’etodolac, possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione nella clearance renale del litio. Quando somministrati concomitantemente, i pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità del litio. E’ consigliato un attento monitoraggio dei livelli del litio nel caso sia richiesto un aggiustamento del dosaggio.
Glicosidi cardiaci – LODINE, come altri FANS, a causa degli effetti sulle prostaglandine renali può causare alterazioni nell’eliminazione dei glicosidi cardiaci come la digitale e la digossina, portando all’innalzamento dei livelli sierici dei glicosidi e all’aumento della loro tossicità. Bisogna avere cautela con i pazienti trattati con i glicosidi cardiaci.
Fenitoina – I FANS possono aumentare la fenitoina libera farmacologicamente attiva. La somministrazione concomitante di etodolac e fenitoina non modifica la farmacocinetica di nessuno dei due farmaci. Pertanto, è possibile somministrare etodolac ai pazienti che ricevono la fenitoina. E’ consigliato un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina nell’eventualità fosse necessario un aggiustamento del dosaggio.
Legame proteico – A causa dell’elevato legame proteico di LODINE, i pazienti in terapia concomitante con anticoagulanti, sulfonamidi, antimicomiziali (difenilidantoina), vanno attentamente controllati. Il fenilbutazone provoca un aumento (di circa l’80%) della frazione libera di etodolac. Anche se non sono stati fatti studi in vivo per verificare eventuali modificazioni nella clearance di etodolac provocate dalla concomitante somministrazione di fenilbutazone, si raccomanda di non somministrare insieme i due farmaci.
Interazioni nei test di laboratorio
Per la presenza di metaboliti fenolici di etodolac, l’urina di pazienti che assumono LODINE può dare una reazione falso-positiva per la ricerca della bilirubina urinaria (urobilina).
La metodologia diagnostica che utilizza stick ad immersione per la ricerca di corpi chetonici nelle urine ha dato risultati falsamente-positivi in alcuni pazienti trattati con LODINE. In genere, questo fenomeno non è stato associato con altri eventi clinicamente significativi. Non è stata osservata alcuna correlazione con la dose.
Lodine: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lodine: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Data la possibilità di insorgenza di effetti che possono interferire con la vigilanza e la capacità di attenzione, l’assunzione di LODINE richiede particolare cautela nella guida e nell’utilizzo di mezzi meccanici in genere.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco