Lojuxta 30 mg (Lomitapide Mesilato): sicurezza e modo d’azione
Lojuxta 30 mg (Lomitapide Mesilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lojuxta è indicato come adiuvante di una dieta a basso tenore di grassi e di altri medicinali ipolipemizzanti con o senza aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) in pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).
Quando possibile, deve essere ottenuta una conferma genetica di HoFH. È necessario escludere altre forme di iperlipoproteinemia e cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. sindrome nefrosica, ipotiroidismo).
Lojuxta 30 mg: come funziona?
Ma come funziona Lojuxta 30 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lojuxta 30 mg
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, con un unico principio attivo.
Codice ATC: C10AX12.
Meccanismo d’azione
Lomitapide è un inibitore selettivo della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTP), una proteina intracellulare di trasporto dei lipidi che si trova nel lume del reticolo endoplasmatico ed è responsabile del legame e del movimento di molecole singole di lipidi attraverso le membrane. L’MTP svolge un ruolo nell’assemblaggio dell’apo B contenente lipoproteine nel fegato e nell’intestino. L’inibizione dell’MTP riduce la secrezione di lipoproteine e le concentrazioni circolanti di lipidi trasportati da lipoproteine, inclusi colesterolo e trigliceridi.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati arruolati 29 pazienti, 23 dei quali hanno completato lo studio alla settimana 78. Sono stati inclusi 16 maschi (55%) e 13 femmine (45%), con un’età media di 30,7 anni e un intervallo compreso tra 18 e 55 anni. La dose media di lomitapide era di 45 mg alla settimana 26 e di 40 mg alla settimana 78. Alla settimana 26, la variazione media percentuale di colesterolo LDL dal basale era pari a -40% (p<0,001) nella popolazione intent-to-treat (ITT).
Le variazioni dei lipidi e delle liproproteine alla settimana 26 e alla settimana 78 di trattamento con lomitapide sono presentate nella Tabella 5.
| Parametro (unità) | Basale | Settimana 26/LOCF (n=29) | Settimana 78 (n=23) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Medi a (DS) | Medi a (D S) | Variazione% | valore pb | Media(DS) | Variazione % | valore pb | |
| Colesterolo LDL, diretto (mg/dL) | 336 (114) | 19 0 (10 4) | -40 | <0,0 01 | 21 0 (13 2) | -38 | <0,00 1 |
| Colesterolo totale (TC) (mg/dL) | 430 (135) | 25 8 (11 8) | -36 | <0,0 01 | 28 1 (14 9) | -35 | <0,00 1 |
| Apolipoproteina B (apo B) (mg/dL) | 259 (80) | 14 8 (74 ) | -39 | <0,0 01 | 15 1 (89 ) | -43 | <0,00 1 |
| Trigliceridi (TG) (mg/dL)a | 92 | 57 | -45 | 0,00 9 | 59 | -42 | 0,012 |
| Colesterolo non- HDL (lipoproteine non ad alta densità) (mg/dL) | 386 (132) | 21 7 (11 3) | -40 | <0,0 01 | 23 9 (14 6) | -39 | <0,00 1 |
| Colesterolo VLDL (lipoproteine a bassissima densità) (mg/dL) | 21 (10) | 13 (9) | -29 | 0,01 2 | 16 (15 ) | -31 | 0,013 |
| Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/L)a | 66 | 61 | -13 | 0,09 4 | 72 | -4 | <0,84 2 |
| Colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità) (mg/dL) | 44 (11) | 41 (13 ) | -7 | 0,07 2 | 43 (12 ) | -4,6 | 0,246 |
a Mediana presentata per TG e Lp(a). Il valore p si basa sulla variazione percentuale media b valore p sulla variazione percentuale media rispetto al basale, basata sul t-test accoppiato
In entrambe le settimane 26 e 78 vi sono state riduzioni significative di colesterolo LDL, TC, apo B, TG, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL e le variazioni del colesterolo HDL hanno mostrato un andamento verso il basso alla settimana 26 mentre sono tornate ai valori basali alla settimana 78.
L’effetto di Lojuxta sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare non è stato determinato.
Al basale, il 93% dei pazienti assumeva una statina, il 76% ezetimibe, il 10% niacina, il 3% un sequestrante degli acidi biliari e il 62% riceveva aferesi. Quindici pazienti su 23 (65%) avevano ridotto il proprio trattamento ipolipemizzante entro la settimana 78, incluse riduzioni/interruzioni programmate e non programmate. L’aferesi è stata interrotta in 3 pazienti su 13 che la stavano effettuando alla settimana 26 e la frequenza è stata ridotta in 3 pazienti pur mantenendo livelli bassi di colesterolo LDL alla settimana 78. Il beneficio clinico delle riduzioni della terapia ipolipemizzante di fondo, inclusa l’aferesi, non è certo.
Dei 23 pazienti che hanno completato la settimana 26 di trattamento, 19 (83%) hanno avuto riduzioni ≥25% del colesterolo LDL, per 8 dei quali (35%) il colesterolo LDL è sceso sotto i 100 mg/dL e per 1 sotto i 70 mg/dL.
In questo studio, 10 pazienti hanno presentato aumenti dell’AST e/o dell’ALT >3 x ULN (vedere Tabella 6).
| Parametro/Anomalia | n (%) |
|---|---|
| ALT | |
| Numero di pazienti sottoposti a valutazioni | 29 |
| >3, ≤5 x ULN | 6 (20,7) |
| >5, ≤10 x ULN | 3 (10,3) |
| >10, ≤20 x ULN | 1 (3,4) |
| >20 x ULN | 0 |
| AST | |
| Numero di pazienti sottoposti a valutazioni | 29 |
| >3, ≤5 x ULN | 5 (17,2) |
| >5, ≤10 x ULN | 1 (3,4) |
| >10, ≤20 x ULN | 0 |
| >20 x ULN | 0 |
Gli aumenti di ALT e/o AST >5x ULN sono stati gestiti con una riduzione della dose o una sospensione temporanea della somministrazione di lomitapide e tutti i pazienti sono stati in grado di continuare il trattamento con il farmaco in studio. Non è stato osservato alcun aumento clinicamente significativo della bilirubina totale o della fosfatasi alcalina. Il grasso epatico è stato misurato in modo prospettico mediante MRS in tutti i pazienti idonei durante lo studio clinico (Tabella 7). I dati dei soggetti sui cui sono state ripetute le misurazioni dopo aver interrotto l’assunzione di lomitapide mostrano che l’accumulo di grasso epatico è reversibile ma non è noto se restino sequele istologiche.
| Aumento massimo assoluto della % di grasso epatico | Fase di studio dell’efficacia settimane 0-26n (%) | Fase di studio della sicurezza settimane 26-78n (%) | Intero studio settimane 0-78n (%) |
|---|---|---|---|
| Numero di pazienti valutabili | 22 | 22 | 23 |
| ≤5% | 9 (41) | 6 (27) | 5 (22) |
| >5%, ≤10% | 6 (27) | 8 (36) | 8 (35) |
| >10%, ≤15% | 4 (18) | 3 (14) | 4 (17) |
| >15%, ≤20% | 1 (5) | 4 (18) | 3 (13) |
| >20%, ≤25% | 1 (5) | 0 | 1 (4) |
| >25% | 1 (5) | 1 (5) | 2 (9) |
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lojuxta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’HoFH (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Lojuxta 30 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lojuxta 30 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lojuxta 30 mg
Assorbimento
La biodisponibilità orale assoluta di lomitapide è del 7%. L’assorbimento non è limitato dalla penetrazione del medicinale attraverso la barriera intestinale ma è influenzato principalmente da un esteso effetto di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di picco di lomitapide sono state raggiunte 4-8 ore dopo la somministrazione orale. La farmacocinetica di lomitapide è all’incirca proporzionale alla dose per dosi orali singole comprese nell’intervallo terapeutico. Dosi superiori a 60 mg suggeriscono un andamento verso la non linearità e non sono raccomandate.
Dopo diverse somministrazioni, la Cmax e l’AUC sono aumentate in modo approssimativamente proporzionale alla dose di lomitapide. La Cmax e l’AUC sono aumentate in seguito a un pasto ad alto contenuto di grassi (rispettivamente del 77% e del 58%) o a un pasto a basso contenuto di grassi (rispettivamente del 70% e del 28%). L’accumulo di lomitapide nel plasma è stato coerente con quello previsto dopo una dose singola in seguito a somministrazione una volta al giorno di dosi superiori a
25 mg per un massimo di 4 settimane. La variabilità interpersonale dell’AUC di lomitapide è stata all’incirca del 50%.
Allo stato stazionario, l’accumulo di lomitapide è stato di 2,7 a 25 mg e di 3,9 a 50 mg. Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di lomitapide era elevato (media=1200 litri) nonostante il grado elevato (>99,8%) di legame alle proteine plasmatiche. Negli studi sugli animali, lomitapide è risultato altamente concentrato (200 volte) nel fegato.
Biotrasformazione
Eliminazione
In seguito a somministrazione a soggetti sani di una soluzione orale radiomarcata, il 93% della dose somministrata è stata recuperata nelle urine e nelle feci. Il 33% circa della radioattività è stata escreta nelle urine come metaboliti. Il rimanente è stato escreto nelle feci, principalmente come metaboliti ossidati. L’emivita di eliminazione di lomitapide è stata approssimativamente di 29 ore.
Popolazioni particolari
I dati dello studio clinico registrativo sono stati analizzati in termini di impatto delle potenziali covariate sull’esposizione a lomitapide. Dei parametri esaminati (razza, indice di massa corporea (IMC), sesso, peso, età), è stato possibile classificare come potenziale covariata solo l’IMC.
Età e sesso
Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età (18-64 anni) o del sesso sulla farmacocinetica di lomitapide.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per pazienti caucasici o latino-americani. Vi sono informazioni insufficienti per determinare se Lojuxta richieda aggiustamenti della dose in altre razze. Poiché tuttavia il medicinale è dosato in modo scalare in base alla sicurezza e alla tollerabilità del singolo paziente, non è raccomandato alcun aggiustamento del regime posologico in base alla razza.
Nella popolazione con insufficienza renale, lomitapide è stato studiato solo in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Uno studio di farmacocinetica su pazienti con ESDR sottoposti a emodialisi ha dimostrato un aumento del 36% della concentrazione plasmatica media di lomitapide rispetto a controlli sani accoppiati. L’emivita terminale di lomitapide non è stata influenzata.
Insufficienza epatica
È stato condotto uno studio in aperto a dose singola per valutare la farmacocinetica di lomitapide
60 mg in volontari sani con funzione epatica normale rispetto a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e moderata (Child-Pugh B). In pazienti con compromissione epatica moderata, l’AUC e la Cmax di lomitapide sono state superiori rispettivamente del 164% e del 361% rispetto ai volontari sani. In pazienti con compromissione epatica lieve, l’AUC e la Cmax di lomitapide sono state superiori rispettivamente del 47% e del 4% rispetto ai volontari sani. Lojuxta non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (punteggio 10-15 di Child-Pugh).
Popolazione pediatrica
Lojuxta non è stato studiato in bambini di età inferiore a 18 anni.
Popolazione anziana
Lojuxta non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Lojuxta 30 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lojuxta 30 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lojuxta 30 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lojuxta 30 mg: dati sulla sicurezza
In studi di tossicità a dosi ripetute condotti su roditori e cani, i principali effetti correlati al farmaco sono stati accumulo di lipidi nell’intestino tenue e/o nel fegato associati a riduzioni dei livelli di colesterolo e/o di trigliceridi nel siero. Queste variazioni sono secondarie al meccanismo d’azione di lomitapide. Altre variazioni relative al fegato osservate in studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e cani hanno incluso aumento delle aminotransferasi sieriche, infiammazione subacuta (solo nei ratti) e necrosi di singoli epatociti. In uno studio a dosi ripetute della durata di 1 anno sui cani non si sono
verificate variazioni microscopiche nel fegato, anche se l’AST sierica era leggermente aumentata nelle femmine.
Nei roditori è stata osservata istiocitosi polmonare. Nei cani sono state osservate riduzioni dei parametri eritrocitari e poichilocitosi e/o anisocitosi. Tossicità testicolare è stata osservata in cani a esposizioni 205 volte superiori a quella umana (AUC) a 60 mg in uno studio della durata di 6 mesi. Nessun effetto avverso sui testicoli è stato osservato in uno studio della durata di 1 anno in cani a livelli di esposizione 64 volte superiori a quelli umani a 60 mg.
In uno studio di cancerogenicità alimentare sul topo, lomitapide è stato somministrato per un massimo di 104 settimane a dosi comprese tra 0,3 e 45 mg/kg/giorno. Si sono registrati aumenti statisticamente significativi delle incidenze di adenomi e carcinomi epatici a dosi ?1,5 mg/kg/giorno nei maschi
(?2 volte l’esposizione umana a 60 mg al giorno in base all’AUC) e ?7,5 mg/kg/giorno nelle femmine (?9 volte l’esposizione umana a 60 mg in base all’AUC). L’incidenza di carcinomi e/o adenomi e carcinomi combinati dell’intestino tenue (tumori rari nel topo) è risultata aumentata in modo significativo con dosi ?15 mg/kg/giorno nei maschi (?26 volte l’esposizione umana a 60 mg in base all’AUC) e pari a 15 mg/kg/giorno nelle femmine (22 volte l’esposizione umana a 60 mg in base all’AUC).
In uno studio di cancerogenicità orale nei ratti, lomitapide è stato somministrato per un massimo di 99 settimane a dosi fino a 7,5 mg/kg/giorno nei maschi e fino a 2,0 mg/kg/giorno nelle femmine.
Fibrosi epatica focale è stata osservata nei maschi e nelle femmine e degenerazione cistica epatica è stata osservata solo nei maschi. Nei maschi trattati con alte dosi è stata osservata una maggiore
incidenza di adenomi pancreatici a cellule acinari a un’esposizione 6 volte superiore a quella umana a 60 mg in base all’AUC.
Lomitapide non è risultato mutageno né genotossico in una batteria di studi in vitro e in vivo.
Lomitapide non ha presentato effetti sulla funzione riproduttiva in ratti femmine a dosi fino a 1 mg/kg o in ratti maschi a dosi fino a 5 mg/kg. Si è stimato che le esposizioni sistemiche a lomitapide a queste dosi fossero 4 volte (femmine) e 5 volte (maschi) superiori all’esposizione umana a 60 mg in base all’AUC.
Lomitapide è risultato teratogeno nei ratti in assenza di tossicità materna a un’esposizione (AUC) stimata doppia rispetto a quella raggiunta negli esseri umani alla dose di 60 mg. Non vi sono state prove di tossicità embriofetale in conigli a 3 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) pari a 60 mg in base alla superficie corporea. Tossicità embriofetale è stata osservata nei conigli in assenza di tossicità materna a ?6,5 volte la MRHD. Nel furetto, lomitapide è stata sia tossica per la madre sia teratogena a <1 volta la MRHD.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lojuxta 30 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lojuxta 30 mg
Lojuxta 30 mg: interazioni
Effetti di altri medicinali su Lojuxta e altre forme d’interazione
Tabella 2: Interazioni tra Lojuxta e altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di lomitapide su altri medicinali
Inibitori della HMG-CoA reduttasi ("statine"): Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine. Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di simvastatina 40 mg, l’AUC e la Cmax della simvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 68% e del 57%. Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di atorvastatina 20 mg, l’AUC e la Cmax dell’atorvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 52% e del 63%. Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di rosuvastatina 20 mg, la Tmax di rosuvastatina è aumentata da 1 a 4 ore, l’AUC è aumentata del 32% e la sua Cmax è rimasta invariata. Il rischio di miopatia associato a simvastatina è dipendente dalla dose. L’uso di Lojuxta è controindicato in pazienti trattati con dosi elevate di simvastatina (>40 mg) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anticoagulanti cumarinici: Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario 6 giorni dopo warfarin 10 mg, l’INR è aumentato di 1,26 volte. Le AUC di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 25% e del 30%. Le Cmax di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 14% e del 15%. Nei pazienti che assumono cumarine (come il warfarin) e Lojuxta contemporaneamente, l’INR deve essere determinato prima di iniziare la terapia con Lojuxta e monitorato regolarmente aggiustando il dosaggio delle cumarine secondo l’indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Fenofibrato, niacina ed ezetimibe: Quando lomitapide è stato somministrato allo stato stazionario prima di fenofibrato micronizzato 145 mg, niacina a rilascio prolungato 1.000 mg o ezetimibe 10 mg, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull’esposizione ad alcuno di questi medicinali. In caso di co-somministrazione con Lojuxta non sono necessari aggiustamenti della dose.
Contraccettivi orali: Quando lomitapide 50 mg è stato somministrato allo stato stazionario insieme a un contraccettivo orale a base di estrogeni, non è stato osservato alcun impatto clinicamente o statisticamente significativo sulla farmacocinetica dei componenti del contraccettivo orale (etinilestradiolo e 17-deacetil norgestimato, il metabolita del norgestimato). Lomitapide non dovrebbe influenzare direttamente l’efficacia dei contraccettivi orali a base di estrogeni, anche se diarrea e/o vomito possono ridurre l’assorbimento ormonale. In caso di diarrea e/o vomito protratto o grave di durata superiore a 2 giorni, devono essere utilizzate misure contraccettive supplementari per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.
Substrati della P-gp: Lomitapide inibisce la P-gp in vitro e può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp. La co-somministrazione di Lojuxta con substrati della P-gp (come aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinololo, tolvaptan, topotecan) può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp. In caso di uso concomitante a Lojuxta, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del substrato della P-gp.
Lojuxta 30 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lojuxta 30 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lojuxta può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco