Onkotrone (Mitoxantrone Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Onkotrone (Mitoxantrone Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Mitoxantrone è indicato nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. Mitoxantrone è indicato nel trattamento del linfoma non-Hodgkin.
Mitoxantrone è indicato per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) negli adulti. Mitoxantrone nei regimi di associazione è indicato come trattamento per l’induzione della remissione della crisi blastica nella leucemia mieloide cronica.
Mitoxantrone è indicato in associazione con corticosteroidi come cura palliativa (ad es. sollievo dal dolore) correlata al carcinoma prostatico resistente alla castrazione.
Onkotrone: come funziona?
Ma come funziona Onkotrone? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Onkotrone
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antracicline e sostanze correlate Codice ATC: L01DB07
Meccanismo d’azione
Mitoxantrone, un agente reattivo al DNA che si inserisce nell’acido desossiribonucleico (DNA) tramite legami idrogeno, causa legami incrociati e punti di rottura dei filamenti. Mitoxantrone interferisce anche con l’acido ribonucleico (RNA) ed è un potente inibitore della topoisomerasi II, un enzima responsabile dell’apertura e della riparazione del DNA danneggiato. Ha un effetto citocida sulle cellule umane in coltura proliferanti e non proliferanti, suggerendo una mancanza di specificità nelle fasi del ciclo cellulare e un’attività contro le neoplasie a rapida proliferazione e a lenta crescita. Mitoxantrone blocca il ciclo cellulare alla fase G2, causando un aumento dell’RNA cellulare e poliploidia.
È stato mostrato in vitro che mitoxantrone inibisce la proliferazione delle cellule B, delle cellule T e dei macrofagi e che compromette la presentazione degli antigeni e la secrezione dell’interferone gamma, del fattore di necrosi tumorale alfa e dell’interleuchina-2.
Effetti farmacodinamici
Mitoxantrone, un derivato antracenedione sintetico, è un agente antineoplastico citotossico accertato. La sua efficacia terapeutica è stata riscontrata in numerose situazioni maligne.
Efficacia e sicurezza clinica
La terapia con mitoxantrone da 12 a 14 mg/m2 è stata efficace nel trattamento di vari tipi di cancro. Il dosaggio viene somministrato in cicli di 21 giorni, per la terapia di induzione in LMA per tre giorni consecutivi, per la terapia di consolidamento per due giorni. Mitoxantrone è attivo quando somministrato da solo o in associazione con altri agenti anticancro o corticosteroidi.
Mitoxantrone in associazione con altri principi attivi citostatici è efficace nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, anche nei pazienti in cui la terapia adiuvante con un regime contenente antracicline non è stata efficace.
Mitoxantrone in associazione con corticosteroidi migliora il controllo del dolore e la qualità della vita in pazienti con carcinoma prostatico avanzato resistente alla castrazione, senza aumenti della sopravvivenza totale. Mitoxantrone in associazione con citarabina come trattamento di induzione iniziale è efficace nell’indurre la remissione almeno quanto le associazioni con daunorubicina nei pazienti adulti con LMA non trattata in precedenza. Mitoxantrone da solo o in associazione con altri medicinali citostatici mostra una risposta obiettiva nei pazienti con diversi tipi di LNH. L’utilità a lungo termine di mitoxantrone è limitata dall’insorgenza di resistenza del cancro, che può portare ad esiti letali se usata come terapia di ultima linea.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono ancora state stabilite.
Onkotrone: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Onkotrone, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Onkotrone
Assorbimento
La farmacocinetica di mitoxantrone nei pazienti in seguito alla somministrazione endovenosa di una singola dose può essere caratterizzata con un modello a tre comparti. Nei pazienti che hanno ricevuto 15-90 mg/m2, c’è una relazione lineare fra dose e area sotto la curva di concentrazione (AUC). Non vi era accumulo plasmatico di principio attivo quando mitoxantrone veniva somministrato ogni giorno per cinque giorni o come dose singola ogni tre settimane.
Distribuzione
La distribuzione nei tessuti è estesa: il volume di distribuzione allo stato stazionario supera i 1.000 L/m2. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente in seguito. Mitoxantrone si lega per il 78 % alle proteine plasmatiche. La frazione legata è indipendente dalla concentrazione e non è modificata dalla presenza di fenitoina, doxorubicina, metotrexato, prednisone, prednisolone, eparina o aspirina. Mitoxantrone non attraversa la barriera ematoencefalica. La distribuzione nei testicoli è relativamente bassa.
Biotrasformazione ed eliminazione
Le vie che portano al metabolismo di mitoxantrone non sono state individuate. Mitoxantrone viene escreto lentamente nell’urina e nelle feci, come principio attivo intatto o come metaboliti inattivi. Negli studi sull’uomo, solo il 10% e il 18% della dose è stata ritrovata nell’urina e nelle feci rispettivamente, come principio attivo o come metabolita, nei 5 giorni successivi alla somministrazione del medicinale. Del materiale rinvenuto nell’urina, il 65% era principio attivo non modificato. Il rimanente 35% era composto da acido monocarbossilico e derivati dell’acido dicarbossilico e loro coniugati glucuronici.
Molti dei valori segnalati per l’emivita di eliminazione sono compresi tra 10 e 40 ore, ma diversi altri autori hanno segnalato valori molto maggiori, fra 7 e 12 giorni. Le differenze di stima possono essere dovute alla disponibilità di dati raccolti diverso tempo dopo le dosi, alla ponderazione dei dati e alla sensibilità dell’analisi.
Popolazioni speciali
La clearance di mitoxantrone può essere ridotta dalla compromissione epatica.
Apparentemente non vi sono differenze rilevanti nella farmacocinetica di mitoxantrone fra pazienti anziani e giovani adulti. L’effetto di genere, razza e compromissione renale sulla farmacocinetica di mitoxantrone non è noto.
La farmacocinetica di mitoxantrone nella popolazione pediatrica non è nota.
Onkotrone: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Onkotrone agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Onkotrone è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Onkotrone: dati sulla sicurezza
Sono stati condotti studi di tossicità singola e ripetuta sul topo, sul ratto, sul cane, sul coniglio e sulla scimmia. Il sistema ematopoietico era l’organo bersaglio principale della tossicità con
mielosoppressione. I target aggiuntivi erano il cuore, i reni, il tratto gastrointestinale e i testicoli. Sono stati osservati danni ai testicoli e riduzione del numero di spermatozoi.
Mitoxantrone è risultato mutagenico e clastogenico in tutti i sistemi di test in vitro e nei ratti in vivo. Sono stati notati effetti carcinogenici sul ratto e sul topo maschio. Il trattamento dei ratti in gravidanza durante l’epoca gestazionale di organogenesi è stato associato a ritardo della crescita fetale a dosi > 0,01 volte la dose raccomandata nell’uomo su base mg/m2. Quando i conigli in gravidanza sono stati trattati durante l’organogenesi, è stata osservata un’aumentata incidenza di parti prematuri a dosi > 0,01 volte la dose raccomandata nell’uomo su base mg/m 2. Non sono stati osservati effetti teratogeni in questi studi, ma le dosi massime testate erano molto inferiori alla dose raccomandata nell’uomo (0,02 e 0,05 volte nel ratto e nel coniglio, rispettivamente, su base mg/m2). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dei cuccioli o sulla fertilità nello studio di due generazioni sui ratti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Onkotrone: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Onkotrone
Onkotrone: interazioni
Mitoxantrone può causare una colorazione blu-verde delle urine per 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti devono essere informati di questa eventualità durante la terapia. Può verificarsi anche una colorazione bluastra della sclera, della pelle e delle unghie.
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
L’associazione di mitoxantrone con principi attivi potenzialmente cardiotossici (ad es. antracicline) aumenta il rischio di tossicità cardiaca.
Gli inibitori della topoisomerasi II, incluso mitoxantrone, quando usati in concomitanza con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (MDS) (vedere paragrafo 4.8).
Mitoxantrone causa mielosoppressione come estensione della propria azione farmacologica. La mielosoppressione può aumentare quando è usato in chemioterapia di associazione con un altro agente mielosoppressivo come nel trattamento del carcinoma mammario.
L’associazione di mitoxantrone con altri agenti immunosoppressivi può aumentare il rischio di immunodepressione eccessiva e di sindrome linfoproliferativa.
L’immunizzazione con vaccini di virus vivi (ad es. vaccinazione contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezioni e di altre reazioni avverse come vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con immunocompetenza ridotta, ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto non si devono somministrare vaccini di virus vivi durante la terapia. Si consiglia di usare i vaccini con virus vivi con cautela dopo l’interruzione della chemioterapia, e di vaccinare non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).
L’associazione di antagonisti della vitamina K e agenti citotossici può determinare un aumentato rischio di sanguinamento. Nei pazienti che ricevono terapia anticoagulante orale, il rapporto del tempo di protrombina o INR deve essere attentamente monitorato con l’aggiunta e la rimozione del trattamento con mitoxantrone e deve essere rivalutato frequentemente durante la terapia concomitante. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante per mantenere il livello di anticoagulazione desiderato.
È stato dimostrato che mitoxantrone è un substrato della proteina trasportatore BCRP in vitro. Gli inibitori del trasportatore BCRP (ad es. eltrombopag, gefitinib) possono determinare un aumento della biodisponibilità. In uno studio di farmacocinetica condotto su bambini con leucemia mieloide acuta de novo, la co-medicazione con ciclosporine ha determinato una riduzione della clearance di mitoxantrone del 42%. Gli induttori del trasportatore BCRP possono ridurre l’esposizione a mitoxantrone.
Mitoxantrone e i suoi metaboliti sono escreti nella bile e nell’urina, ma non è noto se i percorsi metabolici o escretori siano saturabili, possano essere inibiti o indotti, o se mitoxantrone e i suoi metaboliti siano sottoposti al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2).
Onkotrone: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Onkotrone: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Mitoxantrone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di mitoxantrone possono manifestarsi confusione ed affaticamento (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco