Persantin (Dipiridamolo): sicurezza e modo d’azione
Persantin (Dipiridamolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Persantin 75 mg – compresse rivestite è indicato:
come terapia aggiuntiva nel trattamento orale anticoagulante per la prevenzione della embolia da trombi associata alle protesi meccaniche valvolari cardiache.
Persantin 200 mg – capsule rigide a rilascio modificato è indicato:
come terapia aggiuntiva nel trattamento orale anticoagulante per la prevenzione della embolia da trombi associata alle protesi meccaniche valvolari cardiache;
nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico e degli attacchi ischemici transitori, da solo o in associazione con acido acetilsalicilico.
Persantin: come funziona?
Ma come funziona Persantin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Persantin
Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC07.
Il dipiridamolo inibisce la captazione di adenosina da parte degli eritrociti, delle piastrine e delle cellule endoteliali in vivo e in vitro; l’inibizione raggiunge al massimo l’80% e si verifica alle concentrazioni terapeutiche (0,5-2 mcg/ml), in modo dose-dipendente. Come conseguenza, aumenta la concentrazione locale di adenosina che può agire sul recettore A2 delle piastrine, stimolando l’adenilatociclasi piastrinica e quindi aumentando i livelli di cAMP delle piastrine. In tal modo viene inibita l’aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, quali PAF, collagene, ADP. La ridotta aggregazione piastrinica riporta il consumo di piastrine ai livelli normali; inoltre l’adenosina ha un effetto vasodilatatore e questo è uno dei meccanismi mediante i quali il dipiridamolo causa vasodilatazione. Il dipiridamolo inibisce le fosfodiesterasi (PDE) in diversi tessuti. Livelli terapeutici inibiscono la cGMP-PDE, incrementando l’aumento in cGMP indotto dall’EDRF (fattore rilasciante di origine endoteliale, identificato con l’ossido di azoto), mentre l’inibizione di cAMP-PDE è debole.
Il dipiridamolo stimola inoltre la biosintesi e il rilascio di prostaciclina da parte dell’endotelio.
Il dipiridamolo riduce la trombogenicità delle strutture subendoteliali aumentando la concentrazione del mediatore protettivo 13-HODE (acido idrossiottadecadienico).
Persantin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Persantin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Persantin
Assorbimento
Persantin 75 mg – compresse rivestite
Dopo somministrazione delle compresse rivestite si osserva un tempo di latenza di 10 -15 min associato alla disgregazione della compressa e allo svuotamento gastrico. In seguito il medicinale è assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono dopo 1 ora. La media geometrica (intervallo) delle concentrazioni plasmatiche di picco in condizioni di stato stazionario con 75 mg tre volte al giorno sono state pari a 1,86 µg/ml
(1,23-3,27 µg/ml), e le concentrazioni di valle sono state pari a 0,13 µg/ml (0,06-0,26 µg/ml). Con 75 mg quattro volte al giorno le concentrazioni di picco corrispondenti sono state pari a 1,54 µg/ml (0,975-2,17 ?g/ml), le concentrazioni di valle sono state pari a 0,269 µg/ml (0,168-0,547 µg/ml). Con 100 mg quattro volte al giorno le concentrazioni di picco corrispondenti sono state pari a 2,36 µg/ml (1,13 -3,81 µg/ml), le concentrazioni di valle sono state pari a 0,432 µg/ml (0,186-1,38 µg/ml). E’ stata dimostrata la linearità della dose di dipiridamolo dopo somministrazione di una singola dose nell’intervallo 25-150 mg.
Le valutazioni farmacocinetiche e i risultati sperimentali nelle condizioni di stato stazionario indicano che schemi posologici con somministrazioni tre o quattro volte al giorno sono adeguati. Il trattamento con le compresse di dipiridamolo allo stato stazionario fornisce una biodisponibilità assoluta di circa il 60% e una biodisponibilità relativa di circa il 95% rispetto ad una soluzione somministrata per via orale. Ciò è dovuto in parte ad un effetto di primo passaggio dal fegato che rimuove circa 1/3 della dose somministrata ed in parte ad un assorbimento incompleto.
Persantin 200 mg – capsule rigide a rilascio modificato
Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono circa 2-3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni di picco medie in condizioni di stato stazionario con 150 mg due volte al giorno sono pari a 1,43 ?g/ml (intervallo 0,705-2,75 ?g/ml), i livelli di valle sono pari a 0,351 ?g/ml (intervallo 0,200-0,741 ?g/ml). Con una dose giornaliera di 400 mg, le corrispondenti concentrazioni di picco sono pari a 1,98 ?g/ml (intervallo 1,01-3,99 ?g/ml), le concentrazioni di valle sono pari a 0,53 ?g/ml (intervallo 0,18-l,01
?g/ml). Non è presente un effetto clinicamente rilevante del cibo sulla farmacocinetica di Persantin 200 mg capsule rigide a rilascio modificato. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 70%. E’ stata dimostrata la linearità della dose di dipiridamolo dopo somministrazione orale due volte al giorno delle capsule a rilascio modificato.
Si può presumere un assorbimento quasi completo di Persantin capsule rigide a rilascio modificato in quanto il primo passaggio rimuove circa 1/3 della dose somministrata.
Vari studi cinetici allo stato stazionario hanno mostrato che tutti i parametri farmacocinetici che sono adeguati per caratterizzare le proprietà farmacocinetiche delle preparazioni a rilascio modificato sono equivalenti o un po’ migliorati con le capsule a rilascio modificato di dipiridamolo somministrate due volte al giorno rispetto alle compresse di dipiridamolo somministrate tre/quattro volte al giorno. La biodisponibilità è leggermente superiore, le concentrazioni di picco sono simili, le concentrazioni di valle sono notevolmente più elevate e l’oscillazione picco/valle è ridotta.
Distribuzione
A causa della sua elevata lipofilia, log P 3,92 (n-ottanolo/0,1 N, NaOH), il dipiridamolo si distribuisce in vari organi. Gli studi non clinici indicano che il dipiridamolo si distribuisce preferenzialmente nel fegato, quindi nei polmoni, nei reni, nella milza e nel cuore, non attraversa in quantità rilevanti la barriera emato-encefalica e il passaggio attraverso la placenta è minimo. I dati non clinici hanno anche mostrato che il dipiridamolo può essere eliminato nel latte materno.
Il legame del dipiridamolo con le proteine è di circa il 97-99% e avviene principalmente con la glicoproteina alfa 1-acida e con l’albumina.
Metabolismo
Il metabolismo del dipiridamolo è epatico, mediante coniugazione con acido glucuronico, con formazione principalmente del monoglucuronide e di piccole frazioni del diglucuronide. Nel plasma, dopo somministrazione orale, ca. l’80% della quantità totale è presente come composto inalterato, il 20% come monoglucuronide.
Eliminazione
Sono state calcolate emivite dominanti nell’intervallo 2,2–3 ore dopo somministrazione di Persantin. Si osserva un’emivita di eliminazione terminale prolungata di circa 15 ore. Questa fase di eliminazione terminale è di importanza relativamente minore in quanto rappresenta una piccola parte della AUC totale, come evidenziato dal fatto che lo stato stazionario si raggiunge entro 2 giorni sia con somministrazioni tre volte al giorno, sia quattro volte al giorno. Non è presente un accumulo significativo di medicinale con dosi ripetute. L’eliminazione renale del dipiridamolo tal quale è trascurabile (< 0,5%) e anche quella del metabolita coniugato con acido glucuronico è modesta (5%); i metaboliti vengono escreti principalmente (circa il 95%) attraverso le vie biliari e quindi con le feci e vi sono alcune evidenze di ricircolo entero-epatico. La clearance totale è circa 250 ml/min e il tempo medio di residenza è circa 8 ore (risultante da un MRT intrinseco di circa 6,4 ore e un tempo medio di assorbimento di 1,4 ore).
Farmacocinetica nei pazienti anziani
Le concentrazioni plasmatiche negli anziani (> 65 anni), determinate in base all’AUC, sono risultate del 30% e del 50% circa superiori a quelle misurate nei soggetti giovani (< 55 anni) per le capsule a rilascio modificato e per le compresse convenzionali, rispettivamente. La differenza con le capsule a rilascio controllato è principalmente dovuta alla riduzione della clearance, mentre l’assorbimento appare invariato. Un simile aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti anziani è stato osservato nello studio clinico ESPS2.
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni epatiche
Nei pazienti con insufficienza epatica non si osservano variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di dipiridamolo, mentre si ha un aumento dei metaboliti glucuronidi (farmacologicamente inattivi). Si consiglia di impiegare le normali dosi di dipiridamolo, a meno che vi siano evidenze cliniche di insufficienza epatica.
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni renali
Poiché l’eliminazione renale è minima (5%) non si attendono variazioni nella farmacocinetica in caso di insufficienza renale.
Nello studio ESPS2 nei pazienti con clearance di creatinina compresa tra circa 15 ml/min e > 100 ml/min non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di dipiridamolo o del suo metabolita glucoronide se i dati vengono rapportati all’età dei pazienti.
Persantin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Persantin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Persantin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Persantin: dati sulla sicurezza
Il dipiridamolo ha una tossicità acuta orale molto bassa con una LD50 ? 6 g/kg nei roditori e 300-400 mg/kg nei cani. La tossicità nettamente superiore dopo somministrazione endovenosa tra 60 e 200 mg/kg nei cani e nei ratti, rispettivamente, suggerisce uno scarso assorbimento dopo somministrazione orale di alti dosaggi. Le uniche lesioni riscontrate agli organi nei cani sono state delle ulcere gastriche. Si ritiene che la causa del decesso sia l’insufficienza cardiovascolare acuta.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute il dipiridamolo è risultato ben tollerato in tutte le specie studiate. I NOEL ottenuti negli studi orali sono stati 10 mg/kg/die nei cani, 50 mg/kg/die nei ratti e 60 mg/kg/die nei babbuini. Nei ratti anche dosi maggiori fino a 600 mg/kg non hanno rivelato effetti tossici gravi ma solo un ridotto incremento del peso corporeo ed un leggero aumento del peso del fegato, anche dopo 18 mesi di somministrazione giornaliera. Nello studio sulle scimmie non è stato raggiunto l’intervallo di tossicità. Negli studi sui cani sono state osservate alterazioni tossiche dipendenti dalla dose a carico di cuore, vasi e reni a dosaggi ? 20 mg/kg/die. Le alterazioni nel cuore e nei vasi sotto forma di lesioni da getto e panarterite sono stati descritti per gli inibitori della fosfodiesterasi e i vasodilatatori e si ritiene che riflettano una particolare sensibilità del cane in seguito al disturbo prolungato dei meccanismi omeostatici, dovuto ad effetti farmacodinamici esagerati. Non si attendono effetti comparabili nell’uomo come mostrato negli studi con minoxidil. La
tossicità renale si è manifestata clinicamente con creatinina plasmatica aumentata e albuminuria e si ritiene essa sia secondaria a modifiche nei parametri emodinamici.
Gli studi orali sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato alcun effetto embrio/fetotossico durante l’organogenesi o nella fase perinatale. I NOEL per l’embrio/fetotossicità sono stati 40 mg/kg/die nei conigli, 125 mg/kg/die nei topi e 1000 mg/kg/die nei ratti. Nello studio perinatale nei ratti dosi superiori a 100 mg/kg/die hanno mostrato un aumento della mortalità perinatale e un ridotto sviluppo del peso corporeo della progenie. La fertilità dei ratti non è stata compromessa fino a 1250 mg/kg/die. Le indagini autoradiografiche nei ratti hanno mostrato che la progenie era esposta alla sostanza in esame in una bassa proporzione della dose. E’ stato stimato che circa lo 0,032% di una dose complessiva di dipiridamolo di 25 mg viene eliminata nel latte materno di femmine di coniglio.
Gli studi di genotossicità in-vitro e in-vivo non hanno rivelato alcun effetto mutageno o clastogenico fino alle massime concentrazioni possibili. Gli studi di cancerogenesi nei ratti e topi fino a 75 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna indicazione di potenziale tumorigenico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Persantin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Persantin
Persantin: interazioni
Il dipiridamolo determina un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti cardiovascolari dell’adenosina: occorre pertanto considerare l’opportunità di una modifica dei dosaggi di adenosina.
Quando il dipiridamolo viene impiegato in associazione con qualsiasi sostanza che abbia un effetto sulla coagulazione come anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici, occorre tener conto del profilo di sicurezza di questi medicinali.
L’aggiunta di dipiridamolo all’acido acetilsalicilico non ha comportato un aumento nell’incidenza dei casi di sanguinamento; inoltre, con la somministrazione concomitante di dipiridamolo e warfarin non sono stati osservati aumenti nella frequenza o nella gravità degli episodi di sanguinamento rispetto alla monoterapia con warfarin.
Il dipiridamolo può accentuare l’effetto ipotensivo dei medicinali antiipertensivi ed ostacolare l’effetto terapeutico degli inibitori delle colinesterasi, aggravando quindi, potenzialmente, la miastenia grave (vedere anche paragrafo 4.4).
Persantin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Persantin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di effetti indesiderati quali vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) ed invitati ad usare cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini devono evitare attività potenzialmente rischiose quali la guida e l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco