Portrazza (Necitumumab): sicurezza e modo d’azione
Portrazza (Necitumumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Portrazza in associazione con gemcitabina e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad istologia squamosa e con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), non trattati con precedente chemioterapia per tale condizione.
Portrazza: come funziona?
Ma come funziona Portrazza? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Portrazza
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC22 Meccanismo d’azione
Necitumumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante che si lega con altà affinità e specificità al recettore 1 per il fattore di crescita epidermico umano (EGFR) e blocca il sito di legame del ligando, impedendo l’attivazione da parte di tutti i ligandi noti ed inibendo in vitro le relative conseguenze biologiche.
L’attivazione del EGFR è stata correlata con la progressione maligna, l’induzione dell’angiogenesi e l’inibizione dell’apoptosi o morte cellulare. Inoltre, necitumumab induce in vitro l’internalizzazione e la degradazione del EGFR. Studi in vivo su modelli di xenotrapianto derivati da linee cellulari di tumori umani, tra cui il carcinoma del polmone non a piccole cellule, dimostrano che necitumumab ha attività antitumorale sia in monoterapia che in associazione con gemcitabina e cisplatino.
ImmunogenicitÃ
Come con tutte le proteine ad azione terapeutica, esiste una potenziale immunogenicità .
Nel complesso, nei pazienti trattati con necitumumab c’è stata una bassa incidenza sia di anticorpi anti- farmaco prodotti durante il trattamento che di anticorpi neutralizzanti, e nessuna correlazione con i risultati di sicurezza in questi pazienti. Non è stato evidenziato alcun rapporto tra l’immunogenicità e le IRR o gli eventi avversi verificatisi durante il trattamento.
Efficacia clinica
SQUIRE, uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato a due bracci di trattamento, è stato effettuato in 1.093 pazienti affetti da NSCLC ad istologia squamosa allo stadio IV (American Joint Committee on Cancer, vers. 7), inclusi i pazienti con ECOG PS2, che non avevano ricevuto in precedenza una terapia antitumorale per la malattia metastatica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere come prima linea di trattamento Portrazza 800 mg in associazione a chemioterapia costituita da gemcitabina 1.250 mg/m2 e cisplatino 75 mg/m2 (braccio Portrazza+GC), oppure la sola chemioterapia con gemcitabina-cisplatino (braccio GC). Portrazza e gemcitabina sono stati somministrati nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni, e cisplatino è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Lo studio non ha richiesto una premedicazione per Portrazza e non è stato consentito un trattamento preventivo per le reazioni cutanee prima dell’inizio del secondo ciclo. I pazienti hanno ricevuto un massimo di sei cicli di chemioterapia in ciascuno dei due bracci di trattamento; i pazienti inclusi nel braccio Portrazza+GC, che non hanno avuto una progressione, hanno continuato a ricevere Portrazza in monoterapia fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o alla revoca del consenso. La principale misura dell’efficacia era la sopravvivenza globale (OS) e a supporto è stata valutata la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I pazienti sono stati sottoposti a valutazione radiografica dello stato di malattia ogni sei settimane, fino alla documentazione radiografica della progressione di malattia (PD).
Le caratteristiche demografiche e le valutazioni basali iniziali erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età mediana era 62 anni (32-86), 83% dei pazienti erano di sesso maschile, 83,5% erano Caucasici e il 91% erano fumatori. L’ECOG PS era 0 per il 31,5% dei pazienti, 1 per il 59,7% e 2 per il 9%; oltre il 50% presentava più di 2 siti metastatici. Nel braccio di trattamento Portrazza+GC, il 51% dei pazienti ha continuato con Portrazza in monoterapia dopo il completamento della chemioterapia. L’uso di una terapia sistemica successiva è stato simile nei 2 bracci di trattamento (47,3% nel braccio Portrazza+GC e 44,7% nel braccio GC).
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 4.
Tabella 4. Riepilogo dei dati di efficacia (Popolazione ITT)
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Portrazza+GC N=545 |
GC N=548 |
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|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di eventi (n) | 418 | 442 |
| Mediana – mesi (95 % CIa) | 11.5 (10.4, 12.6) | 9.9 (8.9, 11.1) |
| Hazard ratio (95 % CI)b, c | 0.84 (0.74, 0.96) | |
| Valore p Log-rank a due code c | 0.012 | |
| Percentuale di sopravvivenza globale a 1 anno (%) | 47.7 | 42.8 |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Numero di eventi (n) | 431 | 417 |
| Mediana – mesi (95 % CI) | 5.7 (5.6, 6.0) | 5.5 (4.8, 5.6) |
| Hazard ratio (95 % CI) b, c | 0.85 (0.74, 0.98) | |
| Valore p Log-rank a due code c | 0.020 | |
Abbreviazioni: CI= Intervallo di Confidenza
Hazard ratio è espresso come trattamento/controllo e stimato mediante modello di Cox
Stratificato per strati di randomizzazione [ECOG PS (0-1 vs. 2), e per area geografica (Nord America, Europa, e Australia vs. Sud America, Sud Africa, e India vs. Asia orientale)]
Figura 1. Kaplan Meier della sopravvivenza globale (Popolazione ITT)
Abbreviazioni: C = cisplatino; G = gemcitabina.
Un miglioramento in OS e PFS è stato osservato nei sottogruppi inclusi i fattori pre-specificati di stratificazione [ECOG PS (0-1 vs. 2) e area geografica (Nord America, Europa, e Australia vs. Sud America, Sud Africa, e India vs. Asia orientale)]; nei pazienti di 70 anni di età ed oltre, l’hazard ratio per la sopravvivenza globale era 1.03 (0.75, 1.42) (vedere Fìgura 2).
Figura 2. Forest plot con l’analisi di sottogruppo della sopravvivenza globale (Popolazione ITT)
Abbreviazioni: C = cisplatino; G = gemcitabina; ITT = Intent-To-Treat.
Un’analisi esploratoria pre-pianificata eseguita dopo l’analisi primaria, ha determinato l’efficacia clinica in funzione del livello di espressione della proteina EGFR nel tumore. Nell’ambito della popolazione ITT, 982 pazienti (89,8%) erano valutabili per l’espressione di EGFR mediante analisi immunoistochimica (IHC) effettuata utilizzando il Kit Dako pharmDx. Il tumore veniva considerato esprimente l’EGFR se poteva essere identificata almeno una cellula colorata. La vasta maggioranza dei pazienti (95,2% dei pazienti valutabili; n = 935) presentava campioni tumorali con espressione della proteina EGFR; nel 4,8% dei pazienti (n=47) l’epressione della proteina EGFR non risultava rilevabile. Non vi erano differenze significative nella distribuzione dei pazienti tra il sottogruppo in cui era stata rilevata l’espressione di EGFR e la popolazione ITT per quanto riguarda i dati demografici, le caratteristiche della malattia, o l’uso di una successiva terapia sistemica.
Nei pazienti in cui l’espressione della proteina EGFR è stata rilevata (popolazione per la quale il trattamento è indicato), si è ottenuto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nel braccio Portrazza+GC rispetto al braccio GC con una riduzione stimata del rischio di morte del 21% [hazard ratio (HR) = 0.79 (0.69, 0.92); p = 0.002] e una OS mediana di 11,7 mesi nel braccio Portrazza+GC e di 10,0 mesi nel braccio GC.
È stato osservato anche un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione [HR = 0.84 (0.72, 0.97); p = 0.018], con una PFS mediana di 5,7 mesi nel braccio Portrazza+GC e di 5,5 mesi nel braccio GC.
Nei pazienti con espressione della proteina EGFR rilevabile, non è stata osservato alcun trend di maggiore efficacia con l’aumentare dei livelli di espressione di EGFR.
Nei pazienti in cui l’espressione della proteina EGFR non era rilevabile, non è stato osservato alcun miglioramento della sopravvivenza globale [hazard ratio (HR) = 1.52 (0.74, 3.12)] e della sopravvivenza libera da progressione [hazard ratio (HR) = 1.33 (0.65, 2.70)].
In uno studio clinico di fase 2 di confronto tra necitumumab in associazione con paclitaxel e carboplatino verso la sola combinazione di paclitaxel e carboplatino (106 pazienti rispetto a 55 pazienti, secondo una randomizzazione 2:1) come prima linea di terapia nei pazienti affetti da NSCLC metastatico (stadio IV) ad istologia squamosa, una percentuale più alta di decessi, inclusi casi fatali dovuti ad infezione, è stata osservata nel braccio di trattamento con necitumumab in associazione con paclitaxel/carboplatino durante i primi 4 mesi (vedere anche al paragrafo 4.4), con un trend successivo verso un miglioramento della sopravvivenza dopo 4 mesi. L’hazard ratio [HR] della sopravvivenza globale è stato di 0.83 (0.55, 1.52).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Portrazza in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Portrazza: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Portrazza, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Portrazza
Con il regime posologico di 800 mg di necitumumab somministrato il giorno 1 ed il giorno 8 di un ciclo di 21 giorni, la media geometrica della Cmin è stata di 98.5 ?g/mL (Coefficiente di variazione 80%) nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC ad istologia squamosa dopo cinque cicli di trattamento in associazione con gemcitabina e cisplatino.
Assorbimento
Portrazza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi con altre modalità di somministrazione.
Distribuzione
La distribuzione di Portrazza segue un declino bifasico. Secondo un approccio basato sulla farmacocinetica di popolazione (PopPK), il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) per necitumumab è stato 6,97 L (CV 31 %).
Eliminazione
La clearance di necitumumab dipende dalla sua concentrazione. Dopo la somministrazione di 800 mg al giorno 1 ed al giorno 8 di un ciclo di 21 giorni, la clearance totale sistemica media (CLtot) allo stato stazionario è stata di 0,014L/ora (CV 39%). Questo corrisponde ad una emivita di circa 14 giorni. Il tempo previsto per raggiungere lo stato stazionario è stato di circa 70 giorni.
Popolazioni speciali
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha suggerito che l’età , il genere e la razza non hanno effetto sulle caratteristiche farmacocinetiche di necitumumab, mentre per la CL ed il volume di distribuzione esiste una correlazione positiva meno che proporzionale con il peso corporeo. Anche se in base ai modelli, la disponibilità di necitumumab è risultata statisticamente dipendente dal peso corporeo, le simulazioni hanno indicato che la dose basata sul peso non riduce significativamente la variabilità dei dati PK. Nessuna modifica della dose è necessaria per queste sottopopolazioni.
Pazienti anziani
In base ai risultati dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto impatto sull’esposizione a necitumumab.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di necitumumab. In base ai risultati dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, la funzionalità renale, valutata mediante clearance della creatinina [CrCl], non ha influenzato la farmacocinetica di necitumumab.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di necitumumab. In base ai risultati dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, la funzionalità epatica (valutata mediante alanina aminotrasferasi, aspartato transaminasi e bilirubina totale) non ha avuto un significativo effetto sulla farmacocinetica di necitumumab.
Portrazza: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Portrazza agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Portrazza è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Portrazza: dati sulla sicurezza
Una tossicità cutanea dipendente dalla dose e reversibile è stata osservata in uno studio sulla scimmia a 26 settimane. Gli effetti sulla cute sono stati in linea con gli effetti di classe noti degli inibitori del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).
Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per testare la potenziale carcinogenicità o la potenziale compromissione della fertilità da parte di necitumumab. Il rischio di una compromissione della fertilità è sconosciuto.
Tuttavia, non sono stati osservati effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili o femminili nelle scimmie trattate per 26 settimane con necitumumab.
E’ noto che la IgG1 umana attraversa la placenta; pertanto, necitumumab ha la possibilità di essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Non sono stati specificatamente condotti studi sugli animali per valutare l’effetto di necitumumab sulla riproduzione e sullo sviluppo del feto; tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione e a modelli animali in cui l’espressione del EGFR è bloccata, necitumumab può causare danno fetale o anomalie dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Portrazza: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Portrazza
Portrazza: interazioni
Si verificano frequentemente (81,3%) riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero che possono portare ad una grave ipomagnesemia (18,7%) (vedere anche paragrafo 4.8). Dopo un ritardo della somministrazione della dose, l’ipomagnesemia può ripresentarsi con lo stesso grado o con un grado peggiore di tossicità . I pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli elettroliti nel siero, tra cui magnesio, potassio e calcio, prima di ogni somministrazione di necitumumab ed al termine del trattamento, fino a quando i livelli rientrano nei limiti della norma. Si raccomanda una tempestiva terapia di ripristino degli elettroliti, se necessario.
In uno studio clinico di fase 2 di confronto tra necitumumab in associazione con paclitaxel e carboplatino verso la sola combinazione di paclitaxel e carboplatino come prima linea di terapia nei pazienti affetti da NSCLC metastatico (stadio IV) ad istologia squamosa, subito dopo l’inizio del trattamento è stato osservato un aumento della frequenza di infezioni, che ha portato alla successiva comparsa di complicanze infettive come la polmonite e/o la sepsi. Un dato simile è stato osservato in uno studio clinico di confronto tra necitumumab in associazione con pemetrexed e cisplatino verso la sola combinazione di pemetrexed e cisplatino come prima linea di terapia nei pazienti con NSCLC avanzato ad istologia non squamosa.
Particolare cautela deve essere prestata in caso di pazienti con evidenza clinica di manifestazioni infettive concomitanti, inclusi i primi segni di infezioni in fase attiva. Il trattamento di eventuali infezioni deve essere iniziato secondo gli standard locali.
Pazienti anziani
Nei pazienti con oltre 70 anni di età non sono state trovate differenze di efficacia nei bracci di trattamento. Comorbidità cardiovascolari, performance status e la presumibile tollerabilità della chemioterapia con l’aggiunta di necitumumab devono pertanto essere accuratamente valutati prima di iniziare il trattamento nei pazienti con oltre 70 anni di età .
Donne in età fertile/contraccezione nelle donne
In base al suo meccanismo d’azione e a modelli animali in cui l’espressione di EGFR è bloccata, necitumumab può causare danno fetale o anomalie dello sviluppo. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre stanno assumendo necitumumab. Durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose di necitumumab deve essere usata una contraccezione efficace. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza (vedere paragrafo 4.6).
Dieta povera di sodio
Questo medicinale contiene 76 mg di sodio ogni dose. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta controllata di sodio.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Nessuna interazione farmacologica è stata osservata tra Portrazza e gemcitabina/cisplatino. La farmacocinetica di gemcitabina/cisplatino non è stata influenzata quando somministrati in associazione con necitumumab e la farmacocinetica di necitumumab non è stata influenzata quando somministrato in associazione a gemcitabina/cisplatino.
Nessun altro studio formale di interazione con necitumumab è stato condotto nell’uomo.
Portrazza: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Portrazza: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Portrazza non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi correlati al trattamento che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare o di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco