Prevymis (Letermovir): sicurezza e modo d’azione
Prevymis (Letermovir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PREVYMIS è indicato per la profilassi della riattivazione e della malattia da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antivirali.
Prevymis: come funziona?
Ma come funziona Prevymis? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Prevymis
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AX18
Meccanismo d’azione
Letermovir inibisce il complesso terminasi del DNA del CMV, che è necessario per il clivaggio e impacchettamento del DNA della progenie virale. Letermovir influenza la formazione di unità genomiche di lunghezza adeguata e interferisce con la maturazione del virione.
Attività antivirale
Il valore mediano della concentrazione efficace (EC50) di letermovir nei confronti di una raccolta di isolati clinici di CMV, in un modello di coltura cellulare dell’infezione, corrispondeva a 2,1 nM (intervallo = da 0,7 nM a 6,1 nM; n=74).
Resistenza virale
In coltura cellulare
1,6 a < 10 volte superiori a quelli relativi al virus wild-type di riferimento; è improbabile che tali sostituzioni siano clinicamente rilevanti. I valori della EC50 dei mutanti ricombinanti del CMV che esprimono in pUL56 le sostituzioni N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S e R369T erano da 10 a 9.300 volte superiori a quelli relativi al virus wild-type di riferimento; alcune di queste sostituzioni sono state osservate in pazienti che hanno manifestato fallimento della profilassi negli studi clinici (vedere sotto).
Negli studi clinici
In uno studio di fase 2b per la valutazione di dosi di letermovir da 60, 120 o 240 mg/die o placebo per un periodo massimo di 84 giorni in 131 riceventi HSCT, è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di una regione selezionata del gene UL56 (amminoacidi da 231 a 369) su campioni ottenuti da 12 soggetti trattati con letermovir, che avevano manifestato insuccesso della profilassi e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. In un soggetto (che riceveva la dose di 60 mg/die) era presente una variante genotipica (GV) resistente a letermovir (V236M).
Resistenza crociata
È improbabile che si manifesti resistenza crociata con medicinali che possiedono un meccanismo d’azione differente. Letermovir è completamente attivo nei confronti di popolazioni virali con sostituzioni che conferiscono resistenza agli inibitori della DNA polimerasi del CMV (ganciclovir, cidofovir e foscarnet). Un gruppo di ceppi di CMV ricombinante con sostituzioni che conferiscono resistenza a letermovir era completamente sensibile a cidofovir, foscarnet e ganciclovir, ad eccezione di un ceppo ricombinante con la sostituzione E237G in pUL56 che conferisce una riduzione di
2,1 volte della sensibilità a ganciclovir rispetto al wild-type.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, monodose, controllato con placebo e con controllo attivo (400 mg di moxifloxacina orale) con 4 periodi di crossover, è stato valutato l’effetto di letermovir sull’intervallo QTc in 38 soggetti sani, con dosi fino a 960 mg somministrate per e.v.. Alla dose di 960 mg per e.v., letermovir non prolunga il QTc in alcuna misura clinicamente rilevante, con concentrazioni plasmatiche circa 2 volte superiori rispetto alla dose di 480 mg per e.v..
Efficacia e sicurezza clinica
I soggetti sono stati monitorati settimanalmente per il DNA del CMV, fino alla settimana 14 post trapianto e poi bisettimanalmente fino alla settimana 24 post trapianto, con l’inizio della terapia pre- emptive standard per il CMV se la DNAemia da CMV era considerata clinicamente significativa. I soggetti hanno proseguito il follow-up fino alla settimana 48 post trapianto.
Dei 565 soggetti trattati, 373 hanno ricevuto letermovir (di cui 99 hanno ricevuto almeno una dose per e.v.) e 192 hanno ricevuto il placebo (di cui 48 hanno ricevuto almeno una dose per e.v.). Il tempo mediano dell’inizio del trattamento con letermovir corrispondeva a 9 giorni dopo il trapianto. Nel trentasette per cento (37%) dei soggetti il trapianto ha attecchito al basale. L’età mediana era pari a
54 anni (intervallo: 18-78 anni); 56 (15,0%) soggetti erano di età pari o superiore a 65 anni; il 58% dei soggetti era di sesso maschile; l’82% era di razza bianca, il 10% di razza asiatica, il 2% di razza nera o africana e il 7% di razza ispanica o latina. Al basale, il 50% dei soggetti ha ricevuto un regime mieloablativo, il 52% assumeva ciclosporina e il 42% assumeva tacrolimus. Le motivazioni principali del trapianto più comuni erano la leucemia mieloide acuta (38%), la sindrome mieloblastica (15%) e il linfoma (13%). Il dodici per cento (12%) dei soggetti era positivo per DNA del CMV al basale.
Al basale, il 31% dei soggetti era ad alto rischio di riattivazione, come definito da uno o più dei seguenti criteri: antigene leucocitario umano (Human Leukocyte Antigen, HLA) da donatore consanguineo (fratello) con almeno un mismatch in uno dei seguenti tre loci del gene HLA: HLA-A, – B o -DR, donatore aploidentico; donatore non consanguineo con almeno un mismatch in uno dei seguenti quattro loci del gene HLA: HLA-A, -B, – C e -DRB1; impiego di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; impiego di innesti ex vivo con deplezione di cellule T; malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) di grado 2 o superiore che richiede la somministrazione di corticosteroidi sistemici.
Endpoint di efficacia primario
Nell’analisi dell’endpoint primario, letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 3. La differenza tra i trattamenti stimata del -23,5% era statisticamente significativa (valore p unilaterale < 0,0001).
| Parametro |
Letermovir (N = 325) n (%) |
Placebo (N = 170) n (%) |
|---|---|---|
| Endpoint di efficacia primario | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| (Percentuale di soggetti in cui si è verificato | ||
| insuccesso della profilassi entro la settimana 24) | ||
| Motivi dell’insuccesso† | ||
| Infezione da CMV clinicamente significativa | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| DNAemia da CMV che richiedeva la PET | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Malattia da CMV con localizzazione d’organo | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Interruzione dello studio | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Assenza di esito | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Differenza tra i trattamenti rettificata per strato | ||
| (letermovir-placebo)§ | ||
| Differenza (IC 95%) | -23,5 (-32,5; -14,6) | |
| valore p | < 0,0001 | |
|
† Le categorie di insuccesso sono reciprocamente esclusive e basate sulla gerarchia delle categorie nell’ordine elencato. § Gli IC al 95% e il valore p per le differenze tra i trattamenti nella percentuale di risposta sono stati calcolati usando il metodo di Mantel-Haenszel rettificato per strati, con la differenza ponderata mediante la media armonica della dimensione del campione per braccio per ogni strato (alto o basso rischio). Per dichiarare la significatività statistica è stato utilizzato un valore p unilaterale ? 0,0249. FAS = Full analysis set (serie completa di analisi); la popolazione FAS include soggetti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio ed esclude soggetti con DNA del CMV rilevabile al basale. Approccio per la gestione di valori mancanti: approccio non completamento = insuccesso (NC = I). Con l’approccio NC = I, l’insuccesso è stato determinato da tutti i soggetti con un’infezione da CMV clinicamente significativa o che hanno interrotto prematuramente lo studio, o che non hanno presentato un esito nel corso della finestra temporale per la visita della settimana 24 post trapianto. N = numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento. n (%) = numero (percentuale) di soggetti in ciascuna sottocategoria. Nota: la percentuale dei soggetti con DNA del CMV rilevabile al giorno 1 che ha sviluppato infezione da CMV clinicamente significativa alla settimana 24 post trapianto nel gruppo letermovir è stata del 64,6% (31/48) rispetto al 90,9% (20/22) nel gruppo placebo. La differenza stimata (IC 95% per la differenza) è stata -26,1% (-45.9%; -6.3%), con un valore p nominale unilaterale <0,0048. |
||
I fattori associati alla DNAemia da CMV dopo la settimana 14 post trapianto tra i soggetti trattati con letermovir includevano l’alto rischio di riattivazione del CMV al basale, GVHD, l’uso di corticosteroidi e lo stato sierologico del donatore negativo per CMV.
Letermovir vs. Placebo
Test dei ranghi logaritmici stratificato, valore p bilaterale < 0,0001
44,3%
41,3%
Placebo
18,9%
Letermovir
6,8%
Settimana 0
Settimana 14
Settimana 24
Settimane post trapianto
60
Letermovir vs Placebo
Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001
41.3%
Placebo
44.3%
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Percentuale cumulativa dei
soggetti con DNAemia o malattia da CMV (%)
50
40
30
18.9%
Letermovir
20
6.8%
10
Week 0
Weeks Post-Transplant
Week 24
Week 14
Number of Subjects at Risk
0
| 325 | 270 | 212 |
|---|---|---|
| 170 | 85 | 70 |
Letermovir
Placebo
Numero di soggetti a rischio Letermovir
Placebo
Non vi sono state differenze in termini di incidenza o di tempo dell’attecchimento tra il gruppo di PREVYMIS e quello placebo.
L’efficacia è risultata coerentemente a favore di letermovir in tutti i sottogruppi, compresi quelli a basso e ad alto rischio di riattivazione del CMV, in regime di condizionamento e in regime immunosoppressivo concomitante (vedere Fìgura 2).
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Globale (N = 325; 170)
Strato di rischio
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Ad alto rischio (n = 102; 45)
A basso rischio (n = 223; 125)
Fonte delle cellule staminali
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Sangue periferico (n = 241; 117)
Midollo osseo (n = 72; 43)
Mismatch dei donatori Consanguineo identico (n = 108; 58)
Consanguineo non identico (n = 52; 18)
Non consanguineo identico (n = 122; 70) Non consanguineo non identico (n = 43; 24)
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Donatore aploidentico Sì (n = 49; 17)
No (n = 276; 153)
Regime di condizionamento Mieloablativo (n = 154; 85)
Condizionamento a intensità ridotta (n = 86; 48)
Non mieloablativo (n = 85; 37)
Regime immunosoppressivo Ciclosporina A (n = 162; 90)
Tacrolimus (n = 145; 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
A favore di letermovir A favore del placebo
Differenza letermovir – placebo (%) e IC 95%
NC = I, non completamento = insuccesso. Con l’approccio non completamento = insuccesso (NC = I), i soggetti che interrompevano lo studio prima della settimana 24 post trapianto o che non presentavano un esito alla settimana 24 post trapianto sono stati considerati come insuccessi terapeutici.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con PREVYMIS in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Prevymis: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Prevymis, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Prevymis
Nei soggetti sani, la media geometrica dei valori AUC e Cmax allo stato stazionario era pari a
71.500 ng•hr/mL e 13.000 ng/mL, rispettivamente, con letermovir 480 mg assunto per via orale una volta al giorno.
Letermovir ha raggiunto lo stato stazionario in 9-10 giorni, con un tasso di accumulo di 1,2 per l’AUC e di 1,0 per la Cmax.
Nei riceventi HSCT, l’AUC di letermovir è stata stimata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati dello studio di fase 3 (vedere Tabella 4). Le differenze nell’esposizione tra i
Tabella 4: Valori dell’AUC di letermovir (ng•hr/mL) nei riceventi HSCT
| Regime di trattamento | Mediana (intervallo di previsione 90%)* |
|---|---|
| 480 mg per via orale, senza ciclosporina | 34.400 (16.900; 73.700) |
| 480 mg per via e.v., senza ciclosporina | 100.000 (65.300; 148.000) |
| 240 mg per via orale, con ciclosporina | 60.800 (28.700; 122.000) |
| 240 mg per via e.v., con ciclosporina | 70.300 (46.200; 106.000) |
|
* Previsioni a posteriori per la popolazione ottenute dall’analisi farmacocinetica (Pharmacokinetics, PK) di popolazione usando i dati della fase 3 |
|
Assorbimento
Letermovir è stato assorbito rapidamente con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (Tmax) da 1,5 a 3,0 ore e diminuiva con un andamento bifasico. Nei riceventi HSCT, si stima che la biodisponibilità di letermovir sia circa del 35%, con letermovir alla dose di 480 mg per via orale una volta al giorno, somministrato senza ciclosporina. Si stima che la variabilità interindividuale della biodisponibilità sia circa del 37%.
Effetto della ciclosporina
Se letermovir viene co-somministrato con ciclosporina, la dose raccomandata di letermovir è di 240 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Effetto del cibo
In soggetti sani, la somministrazione orale di una dose singola di letermovir da 480 mg durante un pasto standard ad alto contenuto lipidico e calorico non ha avuto alcun effetto sull’esposizione complessiva (AUC) e ha determinato un aumento dei livelli di picco (Cmax) di letermovir di circa il 30%. Letermovir può essere somministrato per via orale con o senza cibo, secondo quanto effettuato negli studi clinici (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, in seguito alla somministrazione endovenosa nei riceventi HSCT, si stima che il volume di distribuzione medio allo stato stazionario sia 45,5 L.
In vitro letermovir è ampiamente legato (98,2%) alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dall’intervallo di concentrazione (da 3 a 100 mg/L) valutato. Una certa saturazione è stata osservata a concentrazioni inferiori. La ripartizione sangue-plasma di letermovir corrisponde a 0,56 ed è indipendente dall’intervallo delle concentrazioni (da 0,1 a 10 mg/L) valutato in vitro.
Negli studi preclinici sulla distribuzione, letermovir viene distribuito a organi e tessuti, con le concentrazioni più alte osservate nell’apparato gastrointestinale, nei dotti biliari e nel fegato e con concentrazioni basse nell’encefalo.
Biotrasformazione
Nel plasma, la maggior parte dei componenti correlati a letermovir è costituita da precursori immodificati (96,6%). Non sono stati identificati metaboliti rilevanti nel plasma. Letermovir viene parzialmente eliminato tramite glucuronidazione mediata da UGT1A1/1A3.
Eliminazione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, si stima che la CL apparente di letermovir allo stato stazionario in seguito alla somministrazione endovenosa di 480 mg nei riceventi HSCT sia di 4,84 L/h. Si stima che la variabilità interindividuale della CL sia del 24,6%.
Escrezione
Dopo somministrazione per via orale di letermovir radiomarcato, il 93,3% della radioattività è stata riscontrata nelle feci. La maggior parte di letermovir è stata escreta a livello biliare come precursore immodificato, con una quantità minore (6% della dose) sotto forma del metabolita acilglucuronide nelle feci. L’acilglucuronide è instabile nelle feci. L’escrezione urinaria di letermovir è stata trascurabile (< 2% della dose).
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh classe B [CP-B],
punteggio 7-9) e severo (Child-Pugh classe C [CP-C], punteggio 10-15), l’AUC di letermovir libero è risultata rispettivamente di circa l’81% e 4 volte maggiore rispetto ai soggetti sani. Le variazioni nell’esposizione a letermovir nei soggetti con compromissione epatica moderata non sono clinicamente rilevanti.
Sono previsti aumenti marcati nell’esposizione a letermovir libero nei pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Nei soggetti con compromissione renale di grado moderato (eGFR pari a 31,0-56,8 mL/min/1,73m2) e severo (eGFR pari a 11,9-28,1 mL/min/1,73m2), l’AUC di letermovir libero è risultata rispettivamente di circa il 115 e l’81% maggiore rispetto ai soggetti sani. Le variazioni nell’esposizione a letermovir dovute alla compromissione renale da moderata a severa non sono clinicamente rilevanti. I soggetti con ESRD non sono stati studiati.
Peso
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, si stima che l’AUC di letermovir sia inferiore del 18,7% nei soggetti con peso corporeo pari a 80-100 kg rispetto a quelli con peso pari a 67 kg.
Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Razza
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, si stima che l’AUC di letermovir sia più elevata nella misura del 33,2% nei soggetti di razza asiatica rispetto a quelli di razza bianca. Questa variazione non è clinicamente rilevante.
Sesso
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica di letermovir nelle donne rispetto agli uomini.
Anziani
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di letermovir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età.
Prevymis: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Prevymis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Prevymis è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Prevymis: dati sulla sicurezza
Tossicità generale
È stata osservata tossicità testicolare irreversibile soltanto nei ratti per esposizioni sistemiche (AUC)
? 3 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata per l’uomo (Recommended Human Dose, RHD). Tale tossicità è stata caratterizzata da degenerazione dei tubuli seminali e oligospermia e presenza di detriti cellulari negli epididimi, con riduzione del peso testicolare ed epididimario. Non è emersa tossicità testicolare nei ratti a esposizioni (AUC) simili a quelle dell’uomo alla RHD. Nei topi e nelle scimmie non è stata osservata tossicità testicolare alle dosi più alte studiate, con esposizioni rispettivamente fino a 4 e 2 volte quelle dell’uomo alla RHD. La rilevanza per l’uomo non è nota.
È noto che, quando somministrata per via endovenosa a dosi superiori a 50 mg/kg/die, l’idrossipropilbetadex può causare vacuolizzazione renale nei ratti. È stata osservata vacuolizzazione a livello renale nei ratti a cui è stato somministrato letermovir per e.v. in una formulazione contenente
1.500 mg/kg/die dell’eccipiente della ciclodestrina idrossipropilbetadex.
Carcinogenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con letermovir.
Mutagenesi
Letermovir non si è dimostrato genotossico in una batteria di test in vitro o in vivo, tra cui analisi di mutagenesi microbica e aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese, e in uno studio del micronucleo murino in vivo.
Riproduzione
Fertilità
Negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale nel ratto, non vi è stato alcun effetto di letermovir sulla fertilità femminile. Nei maschi di ratto, sono state osservate riduzioni della concentrazione di spermatozoi, della loro motilità e della fertilità per esposizioni sistemiche ? 3 volte l’AUC nell’uomo alla RHD (vedere Tossìcìtà generale).
Nelle scimmie a cui veniva somministrato letermovir, in base alla valutazione istopatologica, la misurazione della dimensione testicolare, l’analisi ematica ormonale (ormone follicolo-stimolante, inibina B e testosterone) e la valutazione degli spermatozoi (conta spermatica, motilità e morfologia), non è stata rilevata alcuna evidenza di tossicità testicolare per esposizioni sistemiche pari a circa
2 volte l’AUC nell’uomo alla RHD.
Sviluppo
Nei ratti, è stata osservata una tossicità materna (compresa la diminuzione nel peso corporeo) alla dose di 250 mg/kg/die (circa 11 volte la AUC alla RHD); nella prole sono stati osservati una riduzione del peso fetale con ossificazione ritardata, leggero edema fetale e un aumento dell’incidenza di brevità del cordone ombelicale e di variazioni e malformazioni a livello vertebrale, costale e pelvico. Alla dose di 50 mg/kg/die (circa 2,5 volte l’AUC alla RHD) non è stato osservato alcun effetto sulla madre o sullo sviluppo fetale.
Nei conigli è stata osservata una tossicità materna (tra cui mortalità e aborti) alla dose di 225 mg/kg/die (circa 2 volte la AUC alla RHD); nella prole è stato osservato un aumento dell’incidenza di malformazioni e variazioni a livello vertebrale e costale.
Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale, letermovir è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide. Non è stata osservata alcuna tossicità sullo sviluppo fino alla massima esposizione studiata (2 volte l’AUC alla RHD).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Prevymis: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Prevymis
Prevymis: interazioni
In generale si raccomanda un monitoraggio più intenso per ciclosporina, tacrolimus, sirolimus durante le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.5) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir.
Letermovir è un induttore moderato di enzimi e trasportatori. L’induzione può dare origine a ridotte concentrazioni plasmatiche di alcuni medicinali metabolizzati e trasportati (vedere paragrafo 4.5). È pertanto raccomandato un monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) per voriconazolo. L’uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’efficacia di dabigatran.
Somministrazione attraverso un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron in PES
PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione può contenere alcune piccole particelle traslucide o bianche correlate al prodotto. La somministrazione di PREVYMIS soluzione diluita richiede sempre l’utilizzo di un filtro in linea sterile da 0,2 micron o 0,22 micron in PES, indipendentemente dal fatto che queste particelle correlate al prodotto siano visibili nel flaconcino o nella soluzione diluita (vedere paragrafì 4.2 e 6.6).
Eccipienti
PREVYMIS 240 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 23 mg (o 1,0 mmol) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. PREVYMIS 480 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 46 mg (o 2,0 mmol) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Informazioni generali sulle differenze nell’esposizione tra diversi regimi di trattamento di letermovir
-L’esposizione plasmatica stimata di letermovir è diversa a seconda del regime posologico utilizzato (vedere tabella al paragrafo 5.2). Pertanto, le conseguenze cliniche delle interazioni farmacologiche di letermovir dipenderanno dal tipo di regime di letermovir utilizzato e se letermovir viene associato o meno a ciclosporina.
-L’associazione di ciclosporina e letermovir può determinare effetti più marcati o aggiuntivi sui medicinali concomitanti rispetto a letermovir da solo (vedere Tabella 1).
Effetto di altri medicinali su letermovir
glucuronidazione di letermovir è mediata da UGT1A1 e 3. Sembra che letermovir sia anche soggetto all’efflusso mediato dalla P-gp e BCRP nel fegato e nell’intestino (vedere paragrafo 5.2).
Induttori di farmaci che metabolizzano enzimi o trasportatori
La co-somministrazione di PREVYMIS (con o senza ciclosporina) con induttori potenti e moderati dei trasportatori (ad es., P-gp) e/o degli enzimi (ad es., UGT) non è raccomandata, in quanto può determinare un’esposizione subterapeutica di letermovir (vedere Tabella 1).
-Esempi di induttori potenti includono rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), rifabutina e fenobarbital.
-Esempi di induttori moderati includono tioridazina, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina.
Effetti aggiuntivi di altri medicinali su letermovir rilevanti quando associato a ciclosporina
Inibitori della P-gp/BCRP
I risultati in vitro indicano che letermovir è un substrato della P-gp/BCRP. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir a causa dell’inibizione della P-gp/BCRP da itraconazolo non sono state clinicamente rilevanti.
Effetto di letermovir su altri medicinali
Medicinali principalmente eliminati attraverso metabolismo o influenzati da trasporto attivo
In vivo letermovir è un induttore generale di enzimi e trasportatori. A meno che un particolare enzima o trasportatore non venga anche inibito (vedere sotto) si prevede che ci sia induzione. Pertanto, letermovir può potenzialmente determinare una ridotta esposizione plasmatica e probabilmente una ridotta efficacia dei medicinali co-somministrati che sono principalmente eliminati attraverso metabolismo o trasporto attivo.
L’entità dell’effetto induttivo dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se la ciclosporina viene usata in concomitanza.
Si può prevedere che l’effetto della totale induzione avvenga dopo 10-14 giorni di trattamento con letermovir. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche.
Non è noto se letermovir possa influenzare l’esposizione di piperacillina/tazobactam, amfotericina B e micafungina. La potenziale interazione tra letermovir e questi medicinali non è stata studiata. Esiste un rischio teorico di ridotta esposizione a causa dell’induzione ma l’entità dell’effetto e quindi la rilevanza clinica non è al momento nota.
-Esempi di medicinali di questo tipo includono alcuni immunosoppressori (ad es., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedere Tabella 1). Pimozide e alcaloidi derivati dalla segale cornuta sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
A causa dell’inibizione tempo-dipendente e della simultanea induzione, l’effetto netto inibitorio dell’enzima può non essere raggiunto prima di 10-14 giorni. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo la fine del trattamento, occorreranno 10-
14 giorni prima che l’effetto inibitorio svanisca. Se si ricorre a monitoraggio, questo è raccomandato le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.4) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir.
-Esempi di medicinali di questo tipo includono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vedere Tabella 1). Confrontando regimi di letermovir somministrati senza ciclosporina, l’effetto è più marcato dopo la somministrazione per e.v. rispetto alla somministrazione orale di letermovir.
-Esempi di medicinali di questo tipo includono warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidina e tolbutamide (vedere Tabella 1).
Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino
Letermovir è un induttore della P-gp intestinale. La somministrazione di PREVYMIS può determinare una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-
somministrati che sono trasportati in maniera significativa dalla P-gp nell’intestino come dabigatran e sofosbuvir.
Esempi di medicinali metabolizzati da UGT1A1 sono raltegravir e dolutegravir.
Esempi di medicinali trasportati da BCRP includono rosuvastatina e sulfasalazina.
Medicinali trasportati dal trasportatore renale OAT3
I dati in vitro indicano che letermovir è un inibitore di OAT3; pertanto, letermovir può essere un inibitore di OAT3 in vivo. Le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3 possono essere aumentate.
-Esempi di medicinali trasportati da OAT3 includono ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina.
Informazioni generali
Se l’aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti viene effettuato a causa del trattamento con PREVYMIS, le dosi devono essere riaggiustate una volta che il trattamento con PREVYMIS è stato completato. Può anche essere necessario un aggiustamento della dose se si modifica la via di somministrazione o l’immunosoppressore.
La Tabella 1 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente significative da un punto di vista clinico. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con PREVYMIS o rappresentano interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con PREVYMIS (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 5.1 e 5.2).
Tabella 1: Interazioni e raccomandazioni sul dosaggio con altri medicinali. Notare che la tabella non è esaustiva ma fornisce esempi di interazioni clinicamente rilevanti. Vedere anche sopra il testo generale sulle interazioni farmacologiche.
Salvo diversa indicazione, gli studi di interazione sono stati effettuati con letermovir per via orale senza ciclosporina. Notare che la potenziale interazione e le conseguenze cliniche possono essere differenti qualora letermovir sia somministrato per via orale o per e.v. e se ciclosporina sia usata in concomitanza. Se si modifica la via di somministrazione o se si modifica l’immunosoppressore, la raccomandazione relativa alla co-somministrazione deve essere riconsiderata.
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Antibiotici | ||
| nafcillina |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Nafcillina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e nafcillina non è raccomandata. |
| Antifungini | ||
| fluconazolo | ? fluconazolo | Non è necessario alcun aggiustamento della |
| (400 mg in dose | AUC 1,03 (0,99; 1,08) | dose. |
|
singola)/ letermovir (480 mg in dose |
Cmax 0,95 (0,92; 0,99) | |
| singola) | ? letermovir | |
| AUC 1,11 (1,01; 1,23) | ||
| Cmax 1,06 (0,93; 1,21) | ||
| Interazione allo stato | ||
| stazionario non studiata. | ||
| Previsto: | ||
| ? fluconazolo | ||
| ? letermovir | ||
| itraconazolo | ? itraconazolo | Non è necessario alcun aggiustamento della |
| (200 mg una volta al | AUC 0,76 (0,71; 0,81) | dose. |
| giorno PO)/ letermovir | Cmax 0,84 (0,76; 0,92) | |
| (480 mg una volta al | ||
| giorno PO) | ? letermovir | |
| AUC 1,33 (1,17; 1,51) | ||
| Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | ||
| posaconazolo‡ | ? posaconazolo | Non è necessario alcun aggiustamento della |
| (300 mg in dose | AUC 0,98 (0,82; 1,17) | dose. |
| singola)/ letermovir (480 mg una volta al | Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | |
| giorno) | ||
|
voriconazolo‡ (200 mg due volte al giorno)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? voriconazolo AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) /19) |
Se è necessaria la somministrazione concomitante, un TDM per voriconazolo è raccomandato le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir o l’immunosoppressore. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Antimicobatterici | ||
| rifabutina |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifabutina non è raccomandata. |
| rifampicina | ||
| (600 mg in dose singola PO)/ letermovir (480 mg in dose singola PO) |
? letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) /3 e/o della P-gp) |
Rifampicina in dose multipla diminuisce le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifampicina non è raccomandata. |
| (600 mg in dose singola e.v.)/ letermovir (480 mg in dose singola PO) |
? letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) /3 e/o della P-gp) |
|
| (600 mg una volta al giorno PO)/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO) |
? letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) dell’induzione della P- gp/UGT) |
|
|
(600 mg una volta al giorno PO (24 ore dopo rifampicina))§/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO) |
? letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (Induzione della P-gp/UGT) |
|
| Antipsicotici | ||
| tioridazina |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Tioridazina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e tioridazina non è raccomandata. |
| Antagonisti dell’endotelina | ||
| bosentan |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e bosentan non è raccomandata. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Antivirali | ||
|
aciclovir‡ (400 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| valaciclovir |
Interazione non studiata. Previsto: ? valaciclovir |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Prodotti a base di erbe | ||
|
erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
L’erba di S. Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed erba di S. Giovanni è controindicata. |
| Medicinali per l’HIV | ||
| efavirenz |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) ) |
Efavirenz può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed efavirenz non è raccomandata. |
| etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Questi antivirali possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS con questi antivirali non è raccomandata. |
| Inibitori della HMG-CoA reduttasi | ||
|
atorvastatina‡ (20 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? atorvastatina AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) /3) |
Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando co- somministrata con PREVYMIS, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno#. Benché non sia stato studiato, si prevede che, quando PREVYMIS è co- somministrato con ciclosporina, l’entità dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sia maggiore rispetto alla terapia con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è co- somministrato con ciclosporina, l’impiego di atorvastatina è controindicato. |
| simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina |
Interazione non studiata. Previsto: ? inibitori della HMG-CoA reduttasi /3) |
Letermovir può aumentare sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di queste statine. L’uso concomitante non è raccomandato con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l’impiego di queste statine è controindicato. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| fluvastatina, pravastatina |
Interazione non studiata. Previsto: ? inibitori della HMG-CoA reduttasi /3 e/o di BCRP) |
Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di statina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con queste statine, può essere necessaria una riduzione della dose della statina#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, pravastatina non è raccomandata mentre per fluvastatina può essere necessaria una riduzione della dose#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. |
| Immunosoppressori | ||
|
ciclosporina (50 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno) |
? ciclosporina AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (Inibizione di CYP3A) |
In caso di co-somministrazione di PREVYMIS con ciclosporina, il dosaggio di PREVYMIS deve essere ridotto a 240 mg una volta al giorno (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata di conseguenza#. |
|
ciclosporina (200 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno) |
? letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) /3) |
|
| micofenolato mofetile (1 g in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? acido micofenolico AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ? letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
|
sirolimus‡ (2 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir |
Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di sirolimus nel sangue intero e la dose di sirolimus deve essere aggiustata di conseguenza#. Un monitoraggio frequente delle concentrazioni di sirolimus è raccomandato al momento dell’inizio o dell’interruzione della co-somministrazione di ciclosporina con PREVYMIS. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di sirolimus per specifiche raccomandazioni sul dosaggio per l’uso di sirolimus con ciclosporina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l’entità dell’aumento delle concentrazioni di sirolimus può essere maggiore rispetto a PREVYMIS da solo. |
|
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (Inibizione di CYP3A) |
Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata di conseguenza#. |
|
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (80 mg due volte al giorno) |
? letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00) |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Contraccettivi orali | ||
| etinilestradiolo (EE) (0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) in dose singola/ letermovir (480 mg una volta al giorno) |
? EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ? LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Altri steroidi contraccettivi orali con effetto sistemico | Rischio di ? steroidi contraccettivi |
Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri steroidi contraccettivi orali influenzando in tal modo la loro efficacia. Per assicurare un adeguato effetto contraccettivo con un contraccettivo orale, devono essere scelti prodotti contenenti EE e LNG. |
| Medicinali antidiabetici | ||
| repaglinide |
Interazione non studiata. Previsto: ? o ? repaglinide e OATP1B) |
Letermovir può aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di repaglinide. (L’effetto netto non è noto). L’uso concomitante non è raccomandato. L’uso concomitante non è raccomandato#. |
| gliburide |
Interazione non studiata. Previsto: ? gliburide ) |
Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di gliburide. Si raccomanda un monitoraggio frequente delle concentrazioni di glucosio le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di gliburide per specifiche raccomandazioni sul dosaggio. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Medicinali antiepilettici (vedere anche testo generale) | ||
| carbamazepina, fenobarbital |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Carbamazepina o fenobarbital possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e carbamazepina o fenobarbital non è raccomandata. |
| fenitoina |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) ? fenitoina /19) |
Fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La co-somministrazione di PREVYMIS e fenitoina non è raccomandata. |
| Anticoagulanti orali | ||
| warfarin |
Interazione non studiata. Previsto: ? warfarin ) |
Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Quando warfarin viene co-somministrato con PREVYMIS deve essere eseguito un monitoraggio frequente del rapporto internazionale normalizzato (INR)#. Si raccomanda un monitoraggio le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si |
| dabigatran |
Interazione non studiata. Previsto: ? dabigatran (Induzione della P-gp intestinale) |
Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di dabigatran e può diminuire l’efficacia di dabigatran. L’uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’efficacia di dabigatran. Quando PREVYMIS viene co- somministrato con ciclosporina, l’uso di dabigatran è controindicato. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| Sedativi | ||
|
midazolam (1 mg in dose singola e.v.)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO) midazolam (2 mg in dose singola PO)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO) |
? midazolam e.v.: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) PO: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (Inibizione di CYP3A) |
Durante la somministrazione di PREVYMIS in concomitanza con midazolam si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam#. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam può essere maggiore quando midazolam per via orale viene somministrato con letermovir alla dose clinica rispetto alla dose studiata. |
| Agonisti oppioidi | ||
| Esempi: alfentanil, fentanil |
Interazione non studiata. Previsto: (Inibizione di CYP3A) |
Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate a questi medicinali. Si raccomanda un monitoraggio se si modifica la via di somministrazione. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata durante la co-somministrazione di PREVYMIS in associazione a ciclosporina e alfentanil o fentanil. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione (vedere paragrafo 4.4). |
| Medicinali antiaritmici | ||
| amiodarone |
Interazione non studiata. Previsto: ? amiodarone ) |
Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amiodarone. Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate ad amiodarone. Quando amiodarone viene co- somministrato con PREVYMIS deve essere eseguito regolarmente un monitoraggio delle concentrazioni di amiodarone#. |
| Medicinale concomitante |
Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS |
|---|---|---|
| chinidina |
Interazione non studiata. Previsto: ? chinidina (Inibizione di CYP3A) |
Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di chinidina. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico durante la somministrazione di PREVYMIS con chinidina. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione#. |
| Medicinali cardiovascolari | ||
|
digossina‡ (0,5 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg due volte al giorno) |
? digossina AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (Induzione della P-gp) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori della pompa protonica | ||
| omeprazolo |
Interazione non studiata. Previsto: ?omeprazolo Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir |
Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose. |
| pantoprazolo |
Interazione non studiata. Previsto: ? pantoprazolo Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir |
Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose. |
| Agenti promotori dello stato di veglia | ||
| modafinil |
Interazione non studiata. Previsto: ? letermovir (Induzione della P-gp/UGT) |
Modafinil può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e modafinil non è raccomandata. |
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*Questa tabella non include tutti i dati. † ? = diminuzione, ? = aumento ? = nessuna variazione clinicamente rilevante ‡ Studio di interazione unidirezionale per la valutazione dell’effetto di letermovir sul medicinale concomitante. § Questi dati sono l’effetto di rifampicina su letermovir 24 ore dopo la dose finale di rifampicina. # Fare riferimento alle rispettive informazioni sulla prescrizione. |
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Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Prevymis: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Prevymis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
PREVYMIS può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con PREVYMIS sono stati riportati affaticamento e vertigini in alcuni pazienti. Ciò può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco