Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil (Aldesleuchina): sicurezza e modo d’azione
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil (Aldesleuchina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento del carcinoma renale metastatico.
I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono:
performance status secondo ECOG* uguale o maggiore a 1
interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica
un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.
*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status: 0 = attività normale, 1 = presenza di sintomi ma il paziente è in grado di camminare; 2 = allettato per meno del 50% del tempo; 3= allettato per più del 50% del tempo, limitata cura di se; 4 = completamente disabile, totale mancanza di cura di se.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l’incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Proleukin.
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: come funziona?
Ma come funziona Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, citochine ed immunomodulatori, interleuchine, aldesleuchina.
ATC: L03A C01
Proleukin agisce da regolatore della risposta immunitaria. Le attività biologiche dell’aldesleuchina e dell’IL-2 umana endogena, una linfochina presente naturalmente, sono paragonabili. La somministrazione in-vivo di Proleukin in animali e negli uomini produce molteplici effetti immunologici in modo dose-dipendente. E’ stato dimostrato che la somministrazione di aldesleuchina in modelli di tumore nel topo riduce sia la crescita sia la diffusione del tumore. Il meccanismo esatto mediante il quale l’immunostimolazione mediata dall’aldesleuchina determina l’attività antitumorale non è ancora noto.
Pazienti anziani
Negli studi clinici con Proleukin c’è stato un numero molto basso di pazienti con età pari o superiore a 65 anni. La frequenza delle risposte è stata simile in pazienti con 65 o più anni rispetto a quelli con meno di 65 anni di età. Il numero mediano di cicli e il numero mediano di dosi per ciclo sono risultati simili tra i pazienti più anziani e più giovani (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil
I parametri di farmacocinetica di IL-2, a seguito della somministrazione endovenosa o sottocutanea di aldesleuchina in pazienti con carcinoma renale metastatico e melanoma maligno metastatico, sono i seguenti:
Assorbimento e distribuzione
Il profilo farmacocinetico di aldesleuchina è caratterizzato da elevate concentrazioni plasmatiche dopo breve infusione endovenosa seguita da una rapida distribuzione nello spazio extravascolare. Dopo somministrazione sottocutanea, i livelli di picco plasmatico sono raggiunti da 2 a 6 ore dopo l’iniezione. La biodisponibilità assoluta di aldesleuchina sottocutanea oscilla tra 31-47%.
A seguito di una somministrazione di aldesleuchina in infusione endovenosa continua fissa e infusione endovenosa continua decrescente, la tmax media di IL2 era rispettivamente di 11 ore e di 4,4 ore. Rispetto ai livelli sierici raggiunti dopo somministrazione sottocutanea, i livelli sierici osservati dopo somministrazione di aldesleuchina in infusione endovenosa continua fissa e infusione continua decrescente sono 3,20 e 1,95 volte più alti.
I livelli sierici di aldesleuchina dopo somministrazione endovenosa sono proporzionali alla dose di Proleukin.
Biotrasformazione e eliminazione
Le curve dell’emivita sierica dell’aldesleuchina nell’uomo dopo somministrazione in infusione endovenosa breve (bolo) possono essere descritte come biesponenziali. L’emivita in fase ? è di 13 minuti e l’emivita in fase ? è di 85 minuti. La fase alfa è responsabile della clearance dell’87% di un’iniezione in bolo. Il tasso di
clearance media di Proleukin aldesleuchina nei pazienti con cancro è da 155 a 420 mL/min. I parametri farmacocinetici basati su un recente studio, dove Proleukin è stato somministrato endovena a pazienti con carcinoma renale metastatico e melanoma metastatico (n=4 MRCC, 16 melanomi metastatici) è stato confrontabile con i risultati di studi precedenti, con una clearance media da 243,2 a 346,3 mL/min e un’emivita terminale (t1/2) da 100,4 a 123,9 min.
La cinetica per via sottocutanea può essere descritta con un modello a un compartimento. L’emivita di assorbimento di IL-2 è di 45 minuti, mentre l’emivita di eliminazione è di 3-5 ore. La più lunga emivita stimata, in confronto ai valori per via endovenosa, è verosimilmente dovuta al continuo assorbimento di IL-2 dal sito di iniezione sottocutanea, durante la fase di eliminazione plasmatica.
Il rene è la principale via di clearance della IL-2 ricombinante (rIL-2) negli animali e la maggior parte della dose iniettata viene metabolizzata nel rene, senza che appaia nell’urina aldesleuchina biologicamente attiva. Un percorso secondario di eliminazione è rappresentato dalla captazione recettore-IL-2 mediata. Questo processo attivo è indotto dal dosaggio cronico. Dopo un periodo senza somministrazione di aldesleuchina tra un ciclo posologico e l’altro (9-16 giorni), la clearance di IL-2 si ripristina al valore originario.
Immunogenicità
Cinquantasette dei 77 (74%) pazienti con carcinoma renale metastatico (MRCC) trattati con un regime di Proleukin ogni 8 ore e 33 di 50 (66%) pazienti con melanoma metastatico trattati con una varietà di regimi
e.v. hanno sviluppato un basso titolo di anticorpi anti-aldesleuchina non neutralizzanti. Anticorpi neutralizzanti non sono stati rinvenuti in questo gruppo di pazienti ma sono stati trovati in 1/106 ( <1%) pazienti trattati con Proleukin e.v. usando una vasta gamma di schedule e dosi. Il significato clinico degli anticorpi anti-aldesleuchina è sconosciuto.
Uno studio recente ha preso in esame l’influenza di anticorpi anti-IL2 dopo un ciclo di terapia sulla farmacocinetica di Proleukin somministrato in infusione e.v. di 15 minuti in pazienti con MRCC o melanoma metastatico. In questo studio, l’84,2 dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-IL2. La formazione di anticorpi anti-IL2 dopo un ciclo di terapia non ha comportato una diminuzione dell’esposizione di aldesleuchina in MRCC o MM. In generale, la concentrazione allo stato stazionario (Css) e l’emivita di eliminazione (t1/2) erano confrontabili tra il ciclo 1 e il ciclo 2 in pazienti con presenza di anticorpi anti-aldesleuchina.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi specifici per i pazienti con una preesistente insufficienza renale.
La farmacocinetica di aldesleuchina dopo una somministrazione in bolo endovenoso di IL2 è stata valutata in una ridotta popolazione di 15 pazienti con cancro che stavano sviluppando tossicità renale. La clearance della creatinina (CLcr) è diminuita dopo dosi ripetute di IL-2. La diminuzione della CLcr non era associata con un decremento della clearance della IL-2.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi clinici specifici per confrontare la farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza di Proleukin in pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani; dal momento che la funzione renale ed epatica può peggiorare con l’età, si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: dati sulla sicurezza
I dati nell’animale sulla tossicità dose ripetuta e tollerabilità locale non aggiungono nessuna informazione a quanto è già stato riportato in altri paragrafi della Scheda Tecnica. L’aldesleuchina non è stata valutata per gli effetti sulla fertilità, sulle prime fasi dello sviluppo embrionale e sullo sviluppo prenatale e post natale. Studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti hanno dimostrato embrioletalità in presenza di tossicità materna. Non è stata osservata teratogenicità nei ratti. L’aldesleuchina non è stata valutata per mutagenicità o carcinogenicità. Il potenziale per mutagenicità o carcinogenicità è considerato basso, date le similitudini nella struttura e funzione tra l’aldesleuchina e l’IL-2 endogena.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: interazioni
In combinazione con un trattamento con cisplatino, vinblastina e dacarbazina è stata riportata la sindrome fatale da lisi tumorale. L’uso concomitante di questi farmaci quindi non è raccomandato.
Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin (endovena) e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente.
A seguito dell’uso di Proleukin associato a interferone-alfa sono state osservate esacerbazione o presentazione iniziale di patologie autoimmuni o infiammatorie, incluse glomerulonefriti “a semiluna” da immunoglobulina A (IgA), miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso e sindrome di Stevens-Johnson. Si raccomanda di non trattare con Proleukin i pazienti con malattia autoimmune preesistente (vedere paragrafo 4.3).
I glucocorticoidi, somministrati contemporaneamente a Proleukin, possono ridurre l’attività dello stesso e perciò devono essere evitati . Tuttavia i pazienti che sviluppino segni o sintomi che facciano temere pericolo di vita possono essere ugualmente trattati con desametasone fino a quando il grado di tossicità si attesti ad
un livello accettabile.
La somministrazione contemporanea di farmaci con effetti epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici può aumentare la tossicità di Proleukin in questi apparati.
Farmaci antiipertensivi, come i betabloccanti, possono potenziare l’ipotensione osservata con Proleukin e perciò si deve monitorare la pressione sanguigna.
Proleukin può alterare il metabolismo renale o epatico o l’escrezione di farmaci somministrati in concomitanza, dal momento che la somministrazione di Proleukin determina un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubina sierica, dell’azotemia e della creatinina sierica. Altri farmaci con potenziale nefrotossicità o epatotossicità nota devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.4.).
Proleukin può influenzare la funzione del sistema nervoso centrale. Pertanto possono verificarsi interazioni dopo somministrazione concomitante con farmaci ad azione centrale. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi e per questo i pazienti devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4.).
L’uso di mezzi di contrasto dopo la somministrazione di Proleukin può determinare una ricomparsa della tossicità osservata durante la somministrazione di Proleukin. La maggior parte degli eventi sono stati riportati entro due settimane dall’ultima dose di Proleukin, ma altri anche dopo mesi. Per questo motivo si raccomanda di non utilizzare mezzi di contrasto nelle 2 settimane successive al trattamento con Proleukin.
Reazioni di ipersensibilità sono state riscontrate in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con alte dosi di Proleukin in sequenza con agenti antineoplastici, in particolare, dacarbazina, cisplatino, tamoxifene e interferone-alfa. Queste reazioni sono costituite da eritema, prurito e ipotensione e intervengono entro poche ore dalla somministrazione della chemioterapia. In alcuni pazienti questi eventi hanno richiesto l’intervento medico.
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Proleukin può influenzare le funzioni del sistema nervoso centrale. Durante il trattamento con Proleukin si possono manifestare allucinazioni, sonnolenza, sincope, convulsioni che possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di azionare macchinari.
I pazienti non devono guidare veicoli nè azionare macchinari prima di essersi ripresi dalle reazioni avverse
al farmaco.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco