Qtrilmet (Metformin, Saxagliptin And Dapagliflozin): sicurezza e modo d’azione

Qtrilmet (Metformin, Saxagliptin And Dapagliflozin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Qtrilmet è indicato negli adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2:

per migliorare il controllo glicemico quando la metformina con o senza sulfanilurea (SU) e sia con saxagliptin o con dapagliflozin non forniscono un controllo adeguato della glicemia.

quando già in trattamento con metformina, saxagliptin e dapagliflozin.

Qtrilmet: come funziona?

Ma come funziona Qtrilmet? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Qtrilmet

Categoria farmacoterapeutica: farmaci utilizzati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD25.

Meccanismo d’azione

Qtrilmet associa tre medicinali anti-iperglicemici con meccanismi d’azione diversi e complementari allo scopo di migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi, saxagliptin, un inibitore della DPP-4, e dapagliflozin, un inibitore di SGLT2.

La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici, che riduce i livelli di glucosio plasmatico sia basali che post-prandiali. Non stimola la secrezione di insulina e, pertanto, non provoca ipoglicemia. La metformina può agire mediante tre meccanismi: riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi, aumentando moderatamente la sensibilità all’insulina, con conseguente miglioramento della captazione periferica di glucosio e del suo utilizzo nei muscoli, e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno-sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Saxagliptin è un inibitore selettivo, reversibile e competitivo, molto potente (Ki: 1,3 nM) della DPP-4, un enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretinici. Questo determina un aumento glucosio-dipendente della secrezione di insulina, riducendo le concentrazioni ematiche di glucosio a digiuno e post-prandiali.

Dapagliflozin è un potente (Ki: 0,55 nM) inibitore selettivo e reversibile del co-trasportatore sodio- glucosio di tipo 2 (SGLT2). Dapagliflozin blocca il riassorbimento del glucosio filtrato dal segmento S1 del tubulo renale, riducendo in modo efficace i livelli ematici di glucosio in maniera glucosio- dipendente e insulino-indipendente. Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio sia a digiuno sia post-prandiali riducendo il riassorbimento renale del glucosio, con conseguente escrezione urinaria del glucosio. L’aumentata escrezione urinaria di glucosio associata all’inibizione di SGLT2 produce una diuresi osmotica e può comportare una riduzione della pressione sanguigna (BP) sistolica.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione a dose fissa di metformina/saxagliptin/dapagliflozin è stata valutata in cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo/sostanza attiva in soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2. Sono stati condotti due studi di terapia aggiuntiva, in cui dapagliflozin è stato aggiunto a saxagliptin più metformina o saxagliptin a dapagliflozin più metformina, per 24 settimane seguite da un periodo di trattamento prolungato di 28 settimane.

In uno dei due studi di supporto, la terapia con saxagliptin e dapagliflozin è stata confrontata con glimepiride in pazienti non adeguatamente controllati con metformina. L’altro studio ha confrontato la terapia con saxagliptin e dapagliflozin rispetto a insulina glargine in pazienti non adeguatamente controllati con metformina con o senza sulfanilurea.

Controllo glicemico

Terapia aggiuntiva con dapagliflozin in pazienti non adeguatamente controllati in terapia con saxagliptin più metformina

Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un’estensione di 28 settimane ha confrontato l’aggiunta sequenziale di dapagliflozin 10 mg a saxagliptin 5 mg e metformina rispetto all’aggiunta di placebo a saxagliptin 5 mg (inibitore della DPP-4) e metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c ?7% e ?10,5%).

Trecentoventi (320) pazienti sono stati randomizzati in parti uguali al gruppo di trattamento con saxagliptin più dapagliflozin aggiunti a metformina o al gruppo di trattamento con placebo più saxagliptin aggiunti alla metformina. I gruppi di trattamento erano proporzionalmente ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche, caratteristiche dei soggetti, caratteristiche della malattia e anamnesi medica. L’età media era di 55,1 anni e il 54,4% dei pazienti era di sesso femminile. La

durata media del DMT2 al momento dell’ingresso nello studio era di 7,6 anni, con un valore medio di HbA1c basale di 8,2%. Tutti i pazienti avevano ricevuto una dose stabile di metformina

(?1.500 mg/giorno) per almeno 8 settimane prima della visita di screening. Centouno (101) pazienti avevano assunto la dose massima di inibitore della DPP-4 per almeno 8 settimane prima della visita di screening e successivamente erano passati a saxagliptin 5 mg per 8 settimane prima della data di inizio dello studio. I restanti 219 pazienti avevano iniziato ad assumere 5 mg di saxagliptin 16 settimane prima della data di inizio dello studio.

Il gruppo con dapagliflozin aggiunto in modo sequenziale a saxagliptin e metformina ha raggiunto riduzioni statisticamente significative (p <0,0001) nei livelli di HbA1c maggiori rispetto al gruppo con placebo aggiunto in modo sequenziale a saxagliptin più metformina a distanza di 24 settimane (vedere Tabella 2). L’effetto sui livelli di HbA1c osservati alla settimana 24 si era mantenuto fino alla settimana 52. Le variazioni medie corrette rispetto al basale nei livelli di HbA1c per il gruppo trattato con dapagliflozin e saxagliptin più metformina e quello trattato con placebo e saxagliptin più metformina erano rispettivamente pari a -0,74% (IC al 95%: -0,90; -0,57) e 0,07% (IC al 95%: –

0,13; 0,27). La differenza nella variazione media corretta, dal basale alla settimana 52, tra i gruppi di trattamento era di -0,81% (IC al 95%: -1,06; -0,55).

Terapia aggiuntiva con saxagliptin in pazienti non adeguatamente controllati in terapia con dapagliflozin più metformina

Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c ?7% e ?10,5%) in terapia con metformina e dapagliflozin da soli ha confrontato l’aggiunta sequenziale di saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg e metformina rispetto all’aggiunta di placebo a

dapagliflozin 10 mg e metformina. Centocinquantatre (153) pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con saxagliptin aggiunto a dapagliflozin più metformina e 162 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con placebo aggiunto a dapagliflozin più metformina. I gruppi di trattamento erano proporzionalmente ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche, caratteristiche dei soggetti, caratteristiche della malattia e anamnesi medica. L’età media era

di 54,6 anni e il 52,7% dei pazienti era di sesso femminile. La durata media del DMT2 al momento dell’ingresso nello studio era di 7,7 anni, con un valore medio di HbA1c basale di 7,9%. I pazienti avevano ricevuto una dose stabile di metformina (?1.500 mg/giorno) per almeno 8 settimane prima della visita di screening e successivamente erano stati trattati con metformina e dapagliflozin 10 mg per 10 settimane prima della data di inizio dello studio.

Il gruppo con saxagliptin 5 mg aggiunto in modo sequenziale a dapagliflozin 10 mg e metformina ha raggiunto riduzioni statisticamente significative (p <0,0001) dei livelli di HbA1c maggiori rispetto al gruppo con placebo aggiunto in modo sequenziale a dapagliflozin più metformina a distanza

di 24 settimane (vedere Tabella 2). L’effetto sui livelli di HbA1c osservato alla settimana 24 si era mantenuto fino alla settimana 52. Alla settimana 52, variazioni medie corrette rispetto al basale nei livelli di HbA1c nel gruppo trattato con saxagliptin e dapagliflozin più metformina e quello trattato con placebo e dapagliflozin più metformina erano rispettivamente pari a -0,38% (IC al 95%: -0,53; – 0,22) e 0,05% (IC al 95%: -0,11; 0,20). La differenza nella variazione media corretta al basale alla settimana 52 tra i gruppi di trattamento era di -0,42% (IC al 95%: -0,64; -0,20).

Tabella 2. Variazione dei livelli di HbA1c dal basale alla settimana 24 escludendo i dati acquisiti dopo la terapia di salvataggio per i soggetti randomizzati – studi MB102129 e CV181168

Parametro di efficacia Studi clinici con aggiunta sequenziale
Studio MB102129 Studio CV181168
Dapagliflozin 10 mg aggiunto a saxagliptin 5 mg +
metformina (N = 160)
Placebo + saxagliptin 5 mg + metformina
(N = 160)
Saxagliptin 5 mg aggiunto a dapagliflozin 1

0 mg +
metformina (N = 153)

Placebo + dapagliflozin 1

0 mg +
metformina (N = 162)

HbA1c (%) alla settimana 24*
Basale
(media)
8,24 8,16 7,95 7,85
Variazione rispetto al basale (media corretta)
(IC al 95%)
-0,82
(-0,96; 0,69)
-0,10
(-0,24; 0,04)
-0,51
(-0,63; -0,39)
-0,16
(-0,28; -0,04)
Differenza nell’effetto su HbA1c Media corretta
(IC al 95%)
Valore p
-0,72
(-0,91; -0,53)
<0,0001
-0,35
(-0,52; -0,18)
<0,0001

LRM = misure longitudinali ripetute (usando i valori precedenti alla terapia di salvataggio).

† N è il numero di pazienti randomizzati e trattati con misurazioni di efficacia al basale e almeno 1 post-basale.

‡ Media dei minimi quadrati corretta per il valore basale.

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto valori di HbA1c <7% negli studi MB102129 e CV181168 La percentuale di pazienti che hanno raggiunto livelli di HbA1c <7,0% alla settimana 24 nello studio di terapia aggiuntiva con dapagliflozin 10 mg e saxagliptin 5 mg più metformina era più alta nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e saxagliptin 5 mg più metformina, ovvero il 38,0% (IC

al 95% [30,9; 45,1]), rispetto al gruppo trattato con placebo e saxagliptin 5 mg più metformina, ovvero il 12,4% (CI al 95% [7,0; 17,9]). L’effetto sui livelli di HbA1c osservati alla settimana 24 si era protratto fino alla settimana 52. La percentuale corretta di soggetti con HbA1c <7% alla

settimana 52 era del 29,4% nel gruppo trattato con dapagliflozin e saxagliptin più metformina e del 12,6% nel gruppo trattato con placebo e saxagliptin più metformina. La differenza percentuale corretta alla settimana 52 tra i gruppi di trattamento era del 16,8%.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto livelli di HbA1c <7% alla settimana 24 nello studio di terapia aggiuntiva con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina era più alta nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina, ovvero il 35,3% (IC al 95% [28,2; 42,2]), rispetto al gruppo trattato con placebo e dapagliflozin 10 mg più metformina, ovvero

il 23,1% (CI al 95% [16,9; 29,3]). L’effetto sui livelli di HbA1c osservati alla settimana 24 si era protratto fino alla settimana 52. La percentuale corretta di soggetti con HbA1c <7% alla settimana 52 era del 29,3% nel gruppo trattato con saxagliptin e dapagliflozin più metformina e

del 13,1% nel gruppo trattato con placebo e dapagliflozin più metformina. La differenza percentuale corretta alla settimana 52 tra i gruppi di trattamento era del 16,2%.

Terapia con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in pazienti con controllo inadeguato con metformina

Un totale di 534 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina (HbA1c ?8% e ?12%) hanno partecipato a questo studio di superiorità, randomizzato, in doppio cieco, controllato con prodotto di confronto, della durata di 24 settimane, per confrontare l’associazionedi saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg aggiunti contemporaneamente a metformina, rispetto a saxagliptin 5 mg (inibitore della DPP-4) o dapagliflozin 10 mg (inibitore di SGLT2) in aggiunta alla metformina. I gruppi di trattamento erano proporzionalmente ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche, caratteristiche dei soggetti, caratteristiche della malattia e anamnesi medica. L’età media era di 53,8 anni e il 49,8% dei pazienti era di sesso femminile. La durata media del diabete mellito di tipo 2 (DMT2) al momento dell’ingresso nello studio era

di 7,6 anni, l’HbA1c media al basale era pari all’8,94% e i pazienti avevano ricevuto una dose stabile di metformina (?1.500 mg/giorno) per almeno 8 settimane prima della visita di screening. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco per ricevere

saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in aggiunta a metformina, saxagliptin 5 mg e placebo in aggiunta alla metformina, o dapagliflozin 10 mg e placebo più metformina.

Il gruppo trattato con saxagliptin e dapagliflozin ha raggiunto riduzioni significativamente maggiori nei valori di HbA1c rispetto al gruppo trattato con saxagliptin o dapagliflozin a 24 settimane (vedere Tabella 3).

Tabella 3. HbA1c alla Settimana 24 nello studio con controllo attivo che ha confrontato l’associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg aggiunti contemporaneamente a metformina con saxagliptin 5 mg o dapagliflozin 10 mg più metformina

Parametro di efficacia Saxagliptin 5 mg + dapagliflozin 10 mg
+
metformina N = 179
Saxagliptin 5 mg
+ metformina N = 176
Dapagliflozin 10 mg
+ metformina N = 179
HbA1c (%) alla settimana 24*
Basale (media) 8,93 9,03 8,87
Variazione rispetto al basale (media corretta) (intervallo di confidenza [IC]
al 95%)
-1,47
(-1,62; -1,31)
-0,88
(-1,03; -0,72)
-1,20
(-1,35; -1,04)
Differenza rispetto a saxagliptin + metformina (media corretta)
(IC al 95%)
-0,59§
(-0,81; -0,37)
Differenza rispetto a dapagliflozin + metformina (media corretta)
(IC al 95%)
-0,27
(-0,48; -0,05)
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* LRM = misure longitudinali ripetute usando i valori precedenti alla terapia di salvataggio.

† Pazienti randomizzati e trattati.

‡ Media dei minimi quadrati corretta per il valore basale.

§ Valore p <0,0001.

¶ Valore p = 0,0166.

La maggior parte dei pazienti in questo studio presentava un valore basale di HbA1c >8% (vedere Tabella 4). L‘associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in aggiunta a metformina ha dimostrato in maniera sistematica maggiori riduzioni nei livelli di HbA1c a prescindere dal livello basale di HbA1c rispetto a saxagliptin 5 mg o dapagliflozin 10 mg da soli aggiunti alla metformina. In

un’analisi di sottogruppo separata pre-specificata, le riduzioni medie nei livelli di HbA1c rispetto al valore basale erano generalmente maggiori nei pazienti con valori basali di HbA1c più alti.

Tabella 4. Analisi di sottogruppo dei livelli di HbA1c in base al valore basale di HbA1c alla settimana 24 nei soggetti randomizzati

Trattamenti Variazione media corretta rispetto al basale in base al valore basale di HbA1c
<8,0% da ?8% a <9,0% ?9,0%
Saxagliptin + Dapagliflozin +
Metformina
Variazione media corretta -0,80 -1,17 -2,03
rispetto al basale (n = 37) (n = 56) (n = 65)
(-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80)
(IC al 95%)
Saxagliptin + Metformina
Variazione media corretta -0,69 -0,51 -1,32
rispetto al basale (n = 29) (n = 51) (n = 63)
(-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09)
(IC al 95%)
Dapagliflozin + Metformina
Variazione media corretta -0,45 -0,84 -1,87
rispetto al basale (n = 37) (n = 52) (n = 62)
(-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63)
(IC al 95%)

n = numero di soggetti con basale non mancante e un valore alla settimana 24.

Percentuale di pazienti che raggiungono valori di HbA1c <7%

Il 41,4% (IC al 95% [34,5; 48,2]) dei pazienti nel gruppo di associazione con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg ha raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 7% rispetto al 18,3% (IC al 95% [13,0; 23,5]) dei pazienti nel gruppo con saxagliptin 5 mg e al 22,2% (IC al 95% [16,1; 28,3]) dei pazienti nel gruppo con dapagliflozin 10 mg alla settimana 24.

Terapia con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg rispetto a glimepiride in pazienti con controllo inadeguato in terapia con metformina

Uno studio di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con controllo attivo, a gruppi paralleli con un’estensione in cieco di 104 settimane ha confrontato saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina una volta al giorno rispetto a glimepiride (una sulfanilurea) titolato da 1 fino a 6 mg in aggiunta al placebo con metformina in pazienti affetti da DMT2 con

controllo glicemico inadeguato (HbA1c ?7,5% e ?10,5%) in monoterapia con metformina. La dose dei pazienti in terapia con glimepiride/placebo è stata aumentata a partire da almeno 1 mg al giorno nell’arco di 12 settimane fino al raggiungimento dell’effetto glicemico ottimale (FPG <6,1 mmol/l) o della massima dose tollerabile. Successivamente, la dose di glimepiride/placebo è stata mantenuta costante, esclusa una riduzione per prevenire l’ipoglicemia.

Alla settimana 52, la variazione media aggiustata di HbA1c rispetto al basale era -1,35% per saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più il gruppo metformina (N = 218), rispetto a -0,98% per il gruppo glimepiride più metformina (N = 212) (differenza -0,37%, IC 95% [-0,57; -0,18], p <0,001).

Terapia con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg rispetto a insulina glargine in pazienti con controllo inadeguato in terapia con metformina con o senza sulfanilurea

Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in aperto, controllato con controllo attivo, a gruppi paralleli con un’estensione di 28 settimane ha confrontato saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg somministrati per via orale una volta al giorno più metformina, con o senza una sulfanilurea, rispetto alla somministrazione sottocutanea di insulina glargine titolata in aggiunta alla metformina con o

senza una sulfanilurea in pazienti affetti da DMT2 con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ?8,0% e ?12,0%).

Alla settimana 24, la variazione media aggiustata di HbA1c rispetto al basale era -1,67% per saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina con o senza gruppo SU (N = 319), che non era inferiore alla variazione di -1,54% nell’insulina glargine più metformina con o senza gruppo SU (N = 312) (differenza -0,13%, IC al 95% [-0,30; 0,03]).

Peso corporeo

La terapia di associazione con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg rispetto a glimepiride in pazienti affetti da DMT2 con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina ha determinato una differenza significativa nella variazione media del peso corporeo alla settimana 52. La variazione media corretta rispetto al basale era di -3,11 kg (IC al 95% [-3,65; -2,57]) per il gruppo trattato con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina, e 0,95 kg (IC al 95% [0,38, 1,51]) per il gruppo trattato con glimepiride più metformina. La differenza nel peso corporeo medio tra i gruppi di trattamento era di -4,06 kg (IC al 95% [-4,84; -3,28]; p <0,001) alla settimana 52.

L’associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina, con o senza una sulfanilurea, rispetto al trattamento con insulina glargine e metformina, con o senza una SU, ha determinato una differenza significativa nella variazione del peso corporeo alla settimana 24. La variazione media rispetto al basale era di -1,50 kg (IC al 95% [-1,89; -1,11]) per il gruppo trattato con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina, rispetto a 2,14 kg (IC al 95% [1,75; 2,54]) per il gruppo trattato con insulina glargine più metformina. La differenza nel peso corporeo medio tra i gruppi di trattamento era di -3,64 kg (IC al 95% [-4,20; -3,09]; p <0,001).

Nello studio dell’aggiunta concomitante di saxagliptin e dapagliflozin, la variazione media corretta rispetto al basale nel peso corporeo alla settimana 24 (escludendo i dati acquisiti dopo la terapia di salvataggio) era di -2,05 kg (IC al 95% [-2,52; -1,58]) nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina e -2,39 kg (IC al 95% [-2,87; -1,91]) nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più metformina, mentre il gruppo trattato con saxagliptin 5 mg più metformina non presentava alcuna variazione (0,00 kg) (IC al 95% [-0,48; 0,49]).

Pressione sanguigna

Negli studi MB102129 e CV181168, il trattamento con Qtrilmet ha determinato una variazione rispetto al basale nella pressione sanguigna sistolica compresa tra -1,3 e -2,2 mmHg e nella pressione sanguigna diastolica compresa tra -0,5 e -1,2 mmHg, dovuta a un lieve effetto diuretico di Qtrilmet. I modesti effetti di riduzione della pressione sanguigna erano costanti nel tempo e un numero simile di pazienti presentava una BP sistolica <130 mmHg o BP diastolica <80 mmHg alla settimana 24 in tutti i gruppi di trattamento.

Nello studio che ha messo a confronto la terapia concomitante di saxagliptin e dapagliflozin con glimepiride in pazienti con controllo inadeguato in monoterapia con metformina, la riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 52 nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina (-2,6 mmHg; IC al 95% [-4,4; -0,8]) era maggiore rispetto al gruppo trattato con glimepiride più metformina (1,0 mmHg; IC al 95% [-0,9; 2,9]). La differenza nella pressione sanguigna sistolica (SBP) tra i gruppi di trattamento era di -3,6 mmHg (IC al 95% [-6,3; – 1,0]; p = 0,007).

Sicurezza cardiovascolare

Nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, eventi cardiovascolari (CV) che sono stati validati e confermati come eventi CV sono stati segnalati in un totale dell’1,0% dei soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin e dapagliflozin più metformina, 0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina e 0,9% nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina.

Metformina

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo glicemico intensivo nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati relativi a pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento della sola dieta ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) rispetto al gruppo con la sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di associazione con sulfaniluree e di monoterapia con insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p = 0,0034;

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete:

metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p = 0,017;

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: 13,5 eventi/1.000 anni- paziente per metformina rispetto 20,6 eventi/1.000 anni-paziente per il gruppo con la sola dieta

(p = 0,011), e rispetto 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p = 0,021) per i gruppi di associazione con sulfaniluree e di monoterapia con insulina;

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico:

metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p = 0,01).

Valutazione degli esiti vascolari con saxagliptin registrati in pazienti con diabete mellito – studio sulla trombolisi nell’infarto miocardico (SAVOR)

SAVOR era una sperimentazione sugli esiti CV condotta in 16.492 pazienti con HbA1c ?6,5%

e <12% (12.959 con malattia CV accertata; 3.533 solo con fattori di rischio multipli) che sono stati randomizzati a saxagliptin (n = 8.280) o placebo (n = 8.212) aggiunto agli standard di cura regionali per HbA1c e fattori di rischio CV. La popolazione di studio comprendeva soggetti di età ?65 anni

(n = 8.561) e ?75 anni (n = 2.330), con funzionalità renale normale o compromissione renale lieve (n

= 13.916) oltre che quelli con compromissione renale moderata (n = 2.240) o grave (n = 336).

L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) era un endpoint composito costituito da tempo alla prima insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi CV maggiori (MACE): decesso CV, infarto miocardico non fatale, oppure ictus ischemico non fatale.

Dopo un follow-up medio di 2 anni, la sperimentazione ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo quando aggiunto all’attuale terapia di base.

Non è stato osservato alcun beneficio per i MACE o la mortalità per qualsiasi causa.

Un componente dell’endpoint composito secondario, ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, si è verificato ad un tasso maggiore nel gruppo con saxagliptin (3,5%) rispetto al gruppo placebo (2,8%), con significatività statistica nominale in favore del placebo [rapporto di rischio (HR) = 1,27; (IC al 95% 1,07, 1,51); p = 0,007]. Non è stato possibile identificare in maniera definitiva fattori predittivi clinicamente rilevanti di un aumento del rischio relativo associato al trattamento con saxagliptin. È stato possibile identificare i soggetti a più alto rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, a prescindere dall’assegnazione del trattamento, in base a fattori di rischio noti per insufficienza cardiaca, come anamnesi basale di insufficienza cardiaca o compromissione della funzionalità renale. Tuttavia, i soggetti in terapia con saxagliptin con un’anamnesi di insufficienza cardiaca o compromissione della funzionalità renale al basale non presentavano un maggior rischio rispetto al placebo per gli endpoint compositi primario o secondario o la mortalità per qualsiasi causa.

Un altro endpoint secondario, la mortalità per qualsiasi causa, si è verificato ad un tasso del 5,1% nel gruppo con saxagliptin e del 4,6% nel gruppo placebo. I decessi CV erano bilanciati tra i gruppi di trattamento. È stato riscontrato uno squilibrio numerico nei casi di decesso non CV, con più eventi durante la terapia con saxagliptin (1,8%) rispetto al placebo (1,4%) [HR = 1,27; (IC

al 95%: 1,00; 1,62); p = 0,051].

Dapagliflozin

È stata condotta una metanalisi degli eventi cardiovascolari nel programma clinico. Nel programma di sviluppo clinico, il 34,4% dei soggetti presentava un’anamnesi di malattia cardiovascolare (esclusa ipertensione) al basale e il 67,9% presentava ipertensione. Il rapporto di rischio relativo al confronto tra dapagliflozin e il prodotto di confronto era dello 0,79 (IC

al 95%: 0,58; 1,07), il che indica che in questa analisi dapagliflozin non è associato a un aumento del rischio cardiovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Decesso cardiovascolare, infarto miocardico (IM) e ictus sono stati osservati con un rapporto di rischio dello 0,77 (IC al 95%: 0,54; 1,10).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Qtrilmet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete di

tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Qtrilmet: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Qtrilmet, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Qtrilmet

È stata confermata la bioequivalenza tra le compresse di Qtrilmet e i singoli componenti (metformina a rilascio modificato, saxagliptin e dapagliflozin) in soggetti sani quando somministrato a stomaco pieno.

Assorbimento

Metformina:

dopo una singola dose orale di metformina a rilascio prolungato sotto forma di compressa, la Cmax viene raggiunta con un valore mediano di 7 ore e un intervallo di 4-8 ore. Il grado di assorbimento della metformina (misurato mediante l’AUC) da compresse di metformina a rilascio prolungato aumenta di circa il 50% quando somministrato con cibo. Non è stato osservato alcun effetto del cibo sulla Cmax e Tmax della metformina.

Saxagliptin:

Saxagliptin veniva rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di saxagliptin e del suo principale metabolita raggiunte entro 2 e 4 ore (Tmax), rispettivamente. I valori di Cmax e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita aumentavano proporzionalmente con l’incremento della dose di saxagliptin, e tale dose- proporzionalità è stata osservata a dosi fino a 400 mg. Dopo un’unica dose orale di saxagliptin

da 5 mg somministrata a soggetti sani, i valori dell’AUC plasmatica media di saxagliptin e del suo principale metabolita erano rispettivamente pari a 78 ng h/ml e 214 ng h/ml. I corrispondenti valori della Cmax plasmatica erano rispettivamente pari a 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione intra-soggetto per la Cmax e l’AUC di saxagliptin erano inferiori al 12%.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin veniva assorbito in maniera rapida ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin venivano raggiunte generalmente entro 2 ore dopo la somministrazione a digiuno. I valori della media geometrica di Cmax e AUC? allo stato stazionario di dapagliflozin dopo dosi giornaliere di dapagliflozin da 10 mg erano rispettivamente pari a 158 ng/ml e 628 ng h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. Il cibo esercita effetti relativamente modesti sulla farmacocinetica di dapagliflozin nei soggetti sani. La somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi riduce la Cmax di dapagliflozin fino al 50% e prolunga il Tmax di circa 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto alla somministrazione a digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative.

Distribuzione

Metformina:

il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore a quello plasmatico e compare quasi contemporaneamente. I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione. Il volume di distribuzione (Vd) medio variava tra 63 e 276 L.

Saxagliptin: il legame proteico in vitro di saxagliptin e del suo principale metabolita nel siero umano è trascurabile. Pertanto, variazioni nei livelli delle proteine ematiche in vari stati della malattia (ad es. compromissione renale o epatica) non dovrebbero alterare la disponibilità di saxagliptin. Il volume di distribuzione di saxagliptin era di 205 L.

Dapagliflozin: dapagliflozin è per circa il 91% legato alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è risultato alterato in vari stati della malattia (ad es. compromissione renale o epatica). Il volume di distribuzione medio di dapagliflozin allo stato stazionario era di 118 L.

Biotrasformazione

Metformina: la metformina viene escreta immodificata nell’urina. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

anch’esso un inibitore competitivo, selettivo e reversibile della DPP-4, con una potenza pari alla metà di quella di saxagliptin.

Negli studi in vitro, saxagliptin e il suo metabolita principale non hanno né inibito

Dapagliflozin: dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, producendo prevalentemente dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o altri metaboliti non contribuiscono agli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di

dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata dalla UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il metabolismo mediato da CYP rappresenta una via di eliminazione secondaria negli esseri umani.

Pertanto, dapagliflozin non dovrebbe alterare la clearance metabolica di medicinali somministrati contemporaneamente che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Eliminazione

Metformina: la clearance renale della metformina è >400 mL/min, il che indica che la metformina viene eliminata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.

Saxagliptin: i valori relativi all’emivita terminale plasmatica media (t1/2) di saxagliptin e del suo metabolita principale sono rispettivamente pari a 2,5 e 3,1 ore, e il valore t1/2 medio per l’inibizione della DPP-4 nel plasma era di 26,9 ore. Saxagliptin viene eliminato sia per via renale che epatica. Dopo una singola dose di 50 mg di

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C-saxagliptin, il 24%, il 36% e il 75% della dose è stato escreto nelle urine come saxagliptin, il suo metabolita attivo e radioattività totale, rispettivamente. La clearance renale media di saxagliptin (~230 mL/min) è risultata maggiore rispetto alla velocità media di filtrazione glomerulare stimata (~120 mL/min), il che suggerisce una certa escrezione renale attiva.

Dapagliflozin: l’emivita terminale plasmatica media (t1/2) per dapagliflozin era di 12,9 ore dopo una singola dose orale di dapagliflozin 10 mg somministrata a soggetti sani. La clearance sistemica totale media di dapagliflozin somministrato per via endovenosa era di 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con una percentuale di dapagliflozin inalterato inferiore al 2%.

Linearità

Metformina: allo stato stazionario, l’AUC e la Cmax sono meno che proporzionali alla dose per la metformina a rilascio prolungato entro l’intervallo compreso tra 500 e 2.000 mg quando somministrata una volta al giorno.

Saxagliptin: la Cmax e l’AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita aumentavano proporzionalmente alla dose di saxagliptin. Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di saxagliptin o del suo principale metabolita dopo somministrazione giornaliera ripetuta a qualsiasi livello di dose. Non è stata osservata alcuna dipendenza dalla dose e dal tempo nella clearance di saxagliptin e del suo principale metabolita nell’arco di 14 giorni di somministrazione una volta al giorno con saxagliptin a dosi comprese tra 2,5 mg e 400 mg.

Dapagliflozin: l’esposizione di dapagliflozin aumentava proporzionalmente all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo compreso tra 0,1 e 500 mg e la sua farmacocinetica non ha subìto variazioni temporali dopo ripetute somministrazioni giornaliere per un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Metformina: i dati disponibili nei soggetti con compromissione renale moderata sono scarsi e non è stato possibile proporre alcuna stima affidabile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto a soggetti con funzionalità renale nella norma. In pazienti con funzionalità renale ridotta, l’emivita plasmatica ed ematica della metformina risulta prolungata e la clearance renale è ridotta, con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Saxagliptin:

dopo una dose singola di saxagliptin somministrata a soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave (o ESRD) classificati in base alla clearance della creatinina, i valori medi dell’AUC di saxagliptin erano rispettivamente 1,2 e fino a 2,1 e 4,5 volte più elevati rispetto ai valori dell’AUC osservati nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Anche i valori dell’AUC di 5-OH-saxagliptin risultavano aumentati. Il grado di compromissione renale non ha influenzato la Cmax di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Dapagliflozin: allo stato stazionario (dapagliflozin 20 mg una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave (come determinato in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) presentavano esposizioni sistemiche medie di dapagliflozin rispettivamente del 32%, 60% e 87% più alte rispetto a quelle di soggetti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale nella norma. L’escrezione urinaria di glucosio allo stato stazionario nelle 24 ore dipendeva significativamente dalla funzionalità renale e 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno venivano escreti rispettivamente da soggetti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale nella norma o compromissione renale lieve, moderata o grave. L’impatto dell’emodialisi sull’esposizione di dapagliflozin non è noto.

Compromissione epatica

Metformina cloridrato: non è stato condotto alcuno studio sulla farmacocinetica della metformina in pazienti con compromissione epatica.

Saxagliptin: nei soggetti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A), moderata (Classe Child-Pugh B) o grave (Classe Child-Pugh C), le esposizioni a saxagliptin erano rispettivamente 1,1-, 1,4- e 1,8-volte più elevate e le esposizioni a BMS-510849 (metabolita di saxagliptin) erano rispettivamente del 22%, 7% e 33% più basse di quelle osservate nei soggetti sani.

Dapagliflozin:

nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi Child-Pugh A e B), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% più alti di quelli

osservati nei corrispondenti soggetti di controllo sani. Tali differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave (Classe Child-Pugh C), i valori medi della Cmax e dell’AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40% e 67% più alti di quelli osservati nei corrispondenti controlli sani.

Anziani

Metformina cloridrato:

pochi dati acquisiti da studi controllati sulla farmacocinetica di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, l’emivita è prolungata e la Cmax aumentata rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che la variazione nella farmacocinetica della metformina con l’invecchiamento possa essere spiegata principalmente con una variazione nella funzionalità renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Saxagliptin: i pazienti anziani (65-80 anni) presentavano un’AUC di saxagliptin di circa il 60% più alta che nei pazienti giovani (18-40 anni). Tale riscontro non è considerato clinicamente significativo.

Dapagliflozin: nei soggetti fino a 70 anni non vi è alcun aumento clinicamente significativo nell’esposizione esclusivamente in base all’età. Tuttavia, è possibile aspettarsi un aumento dell’esposizione a causa della diminuzione della funzionalità renale correlata all’età. Non vi sono dati sufficienti per trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età >70 anni.

Sesso

Metformina cloridrato: i parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente tra soggetti normali e pazienti con diabete di tipo 2 quando analizzati in base al sesso (uomini = 19, donne = 16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l’effetto antiperglicemico della metformina era comparabile negli uomini e nelle donne.

Saxagliptin: le donne presentavano valori di esposizione sistemica a saxagliptin più alti di circa il 25%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di saxagliptin tra uomini e donne.

Dapagliflozin: L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata essere circa il 22% più alta che negli uomini.

Razza

Metformina cloridrato: non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base alla razza.

Saxagliptin: la razza non è stata identificata come una covariata statisticamente significativa sulla clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita.

Dapagliflozin: non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra le razze caucasica, nera o asiatica.

Peso corporeo

Saxagliptin: il peso corporeo ha esercitato un impatto minore e clinicamente non significativo sull’esposizione di saxagliptin. Le donne presentavano valori di esposizione sistemica a saxagliptin di circa il 25% più alti e tale differenza non è considerata clinicamente rilevante.

Dapagliflozin: è stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuiva con l’aumento di peso. Di conseguenza, i pazienti a basso peso potrebbero presentare un’esposizione leggermente aumentata e i pazienti ad alto peso un’esposizione leggermente ridotta. Tuttavia, le differenze nell’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.


Qtrilmet: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Qtrilmet agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Qtrilmet è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Qtrilmet: dati sulla sicurezza

Studi preclinici di metformina, saxagliptin o dapagliflozin non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale cancerogeno.

Saxagliptin: Saxagliptin ha causato lesioni cutanee reversibili (croste, ulcere e necrosi) alle estremità (coda, dita, scroto e/o naso) in scimmie cynomolgus. Il livello senza effetti osservati (NOEL) per le lesioni è rispettivamente 1 e 2 volte l’esposizione umana di saxagliptin e del suo principale metabolita alla dose raccomandata per l’uomo (RHD) di 5 mg/giorno. La rilevanza clinica delle lesioni cutanee non è nota e nell’uomo non sono state osservate lesioni cutanee.

Riscontri immuno-correlati di iperplasia linfoide minima e non progressiva a livello di milza, linfonodi e midollo osseo senza sequele avverse sono stati riportati in tutte le specie testate a esposizioni a partire da 7 volte la RHD.

Saxagliptin ha prodotto tossicità gastrointestinale nei cani, compresa la presenza di sangue/muco nelle feci ed enteropatia a dosi più elevate con un NOEL 4 e 2 volte l’esposizione umana per saxagliptin e il suo principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. L’effetto sul peso corporeo dei cuccioli è stato riscontrato fino al giorno post-natale 92 e 120 negli esemplari di sesso maschile e femminile, rispettivamente.

Non sono stati condotti studi non clinici sull’associazione di metformina/saxagliptin/dapagliflozin. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Metformina: gli studi sugli animali con metformina non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale.

Saxagliptin: saxagliptin ha effetti sulla fertilità in maschi e femmine di ratto a dosi elevate che hanno prodotti segni evidenti di tossicità. Saxagliptin non è risultato teratogeno a qualsiasi dose valutata nei ratti o nei conigli. Ad alte dosi nei ratti, saxagliptin ha determinato una riduzione dell’ossificazione (un ritardo dello sviluppo) della pelvi fetale e una riduzione del peso corporeo fetale (in presenza di tossicità materna), con un NOEL pari rispettivamente a 303 e 30 volte l’esposizione umana per saxagliptin e il suo principale metabolita alla RHD. Nei conigli, gli effetti di saxagliptin erano limitati a variazioni scheletriche minori osservate solo a dosi tossiche per la madre (NOEL pari rispettivamente a 158 e 224 volte l’esposizione umana per saxagliptin e il suo principale metabolita alla RHD). In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, saxagliptin ha determinato una riduzione del peso fetale a dosi tossiche per la madre, con un NOEL pari rispettivamente

a 488 e 45 volte l’esposizione umana per saxagliptin e il suo principale metabolita alla RHD. L’effetto sul peso corporeo dei cuccioli è stato riscontrato fino al giorno post-natale 92 e 120 negli esemplari di sesso maschile e femminile, rispettivamente.

Dapagliflozin: la somministrazione diretta di dapagliflozin a giovani ratti appena svezzati e l’esposizione indiretta durante la gravidanza avanzata (corrispondente al secondo e terzo trimestre di gravidanza in relazione alla maturazione renale umana) e l’allattamento sono ciascuna associata a un aumento dell’incidenza e/o della gravità di dilatazioni a livello della pelvi e dei tubuli renali nella prole.

In uno studio condotto su esemplari giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente ai giovani ratti dal 21° fino al 90° giorno post-natale, le dilatazioni a livello della pelvi e dei tubuli renali (con aumenti del peso renale e ingrossamento macroscopico del rene correlati alla dose) sono state riportate a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata

erano ?15 volte la dose umana massima raccomandata. Le dilatazioni a livello della pelvi e dei tubuli renali osservate negli animali giovani non si sono risolte completamente nell’arco del periodo di recupero di circa 1 mese.

Dapagliflozin è stato somministrato a femmine di ratto gravide dal 6° giorno gestazionale fino al 21° e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e per tutta la durata dell’allattamento. Nella prole adulta di madri trattate è stato riscontrato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale, sebbene solo alla dose massima testata (a esposizioni materne e della prole rispettivamente pari a 1.415 volte e 137 volte i valori umani alla dose massima raccomandata per l’uomo [MRHD]). Altre tossicità sullo sviluppo erano limitate a riduzioni del peso corporeo nella prole correlate alla dose, osservate solo a dosi ?15 mg/kg/giorno (esposizioni della prole ?29 volte i valori alla MRHD). La tossicità materna risultava evidente solo alla dose massima testata e limitata a riduzioni temporanee nel peso corporeo e nel consumo di cibo alla dose. Il NOAEL per la tossicità sullo sviluppo è associato a un’esposizione sistemica materna 19 volte i valori umani alla MRHD.

In altri studi sullo sviluppo embrio-fetale nei conigli, dapagliflozin non ha causato né tossicità materna né tossicità sullo sviluppo a qualsiasi dose testata; la dose massima testata corrispondeva a un’esposizione sistemica di 1.191 volte la MRHD. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato né embrioletale né teratogeno a livelli di esposizione fino a 1.441 volte i valori umani alla MRHD.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Qtrilmet: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Qtrilmet

Qtrilmet: interazioni

Sono stati condotti studi di interazione con i singoli principi attivi di Qtrilmet. Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante non è raccomandato Alcol

L’intossicazione da alcol è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa del principio attivo metformina di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Il consumo di alcol e di medicinali contenenti alcol deve essere evitato.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica. Qtrilmet deve essere interrotto prima o al momento della procedura di diagnostica per immagini e non deve essere riavviato fino ad almeno 48 ore dopo, a condizione che la funzionalità renale sia stata nuovamente valutata e sia risultata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti e diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente deve esserne informato e la glicemia deve essere monitorata con maggiore frequenza, in particolare all’inizio del trattamento con tali medicinali, oltre alla necessità di valutare l’eventuale perdita di controllo glicemico o l’insorgenza di ipoglicemia. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro medicinale e nel momento in cui questo viene interrotto.

Alcuni medicinali possono influenzare negativamente la funzionalità renale, il che può aumentare il rischio di acidosi lattica, come ad esempio i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si iniziano o si utilizzano tali prodotti in associazione con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Diuretici

Dapagliflozin può potenziare l’effetto dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Utilizzo con medicinali noti per causare ipoglicemia

Saxagliptin e dapagliflozin possono singolarmente aumentare il rischio di ipoglicemia quando associati con l’insulina o un secretagogo dell’insulina. L’ipoglicemia non si manifesta nei pazienti trattati con metformina in monoterapia in circostanze di utilizzo abituali, ma potrebbe verificarsi durante l’uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti. Pertanto, potrebbe essere necessaria una dose inferiore di insulina o di un secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando questi agenti vengono usati in associazione con Qtrilmet (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Metformina

La metformina viene escreta immodificata nell’urina. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Saxagliptin

Dapagliflozin

Il metabolismo di dapagliflozin avviene principalmente tramite la coniugazione del glucuronide mediata dalla uridina difosfato (UDP) glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

Effetto di altri medicinali su metformina, saxagliptin o dapagliflozin

Metformina

Non sono state identificate interazioni cliniche rilevanti.

Saxagliptin

e 76%, rispettivamente. L’esposizione del metabolita attivo e l’inibizione dell’attività plasmatica della DPP-4 nell’arco di un intervallo di dose non sono state influenzate dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4).

In studi condotti su soggetti sani, né la farmacocinetica di saxagliptin né quella del suo metabolita principale sono state significativamente alterate da dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina.

Dapagliflozin

Dopo la somministrazione concomitante di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore di

UGT 1A9), è stato osservato un aumento del 55% nell’esposizione sistemica a dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore.

La farmacocinetica di dapagliflozin non è stata alterata in maniera significativa da saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetamide, valsartan o simvastatina.

Effetto di metformina, saxagliptin o dapagliflozin su altri medicinali

Metformina

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2.

La somministrazione concomitante di metformina con:

Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina.

Induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina.

Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprime, vandetanib, isavuconazolo) può diminuire l’eliminazione renale della metformina e quindi portare a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.

Inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale della metformina.

Si raccomanda pertanto cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale, quando questi medicinali vengono somministrati in associazione con metformina, dal momento che la concentrazione plasmatica della metformina potrebbe aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Saxagliptin

Dapagliflozin

L’aumento delle esposizioni della simvastatina e dell’acido della simvastatina non è considerato clinicamente rilevante.


Qtrilmet: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Qtrilmet: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Qtrilmet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Quando si guida o si usano macchinari, occorre tenere in considerazione il fatto che negli studi con saxagliptin sono stati riportati casi di capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando questo medicinale viene utilizzato in combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti noti per causare ipoglicemia (ad es. insulina e sulfaniluree).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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