Refixia (Nonacog Beta Pegol): sicurezza e modo d’azione
Refixia (Nonacog Beta Pegol) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti da 12 anni in su affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).
Refixia: come funziona?
Ma come funziona Refixia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Refixia
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore IX della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD04.
Meccanismo d’azione
Refixia è un fattore IX ricombinante (rFIX) umano purificato con polietilenglicole (PEG) da 40 kDa coniugato alla proteina. Il peso molecolare medio di Refixia è di circa 98 kDa e il peso molecolare della sola frazione proteica è di 56 kDa. All’attivazione di Refixia, il peptide di attivazione comprendente la frazione di polietilenglicole da 40 kDa si separa, lasciando la molecola di fattore IX nativo attivata.
Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola. È un fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K e viene sintetizzato nel fegato. Il fattore IX è attivato dal fattore XIa e dal complesso fattore VII/fattore tissutale. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, poi, converte il fibrinogeno in fibrina permettendo così la formazione di un coagulo. L’emofilia B è una malattia della coagulazione a trasmissione ereditaria legata al sesso, dovuta a bassi livelli di fattore IX, che comporta sanguinamenti profusi nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, che si verificano sia in maniera spontanea o a seguito di trauma accidentale o chirurgico. Con la terapia sostitutiva vengono aumentati i livelli di fattore IX nel plasma, così da permettere una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza al sanguinamento.
Efficacia clinica
Il programma di studi clinici completati ha compreso uno studio di fase 1 e quattro studi di fase 3, multicentrici, non controllati.
Profilassi
Cinquantaquattro dei pazienti di tutte le fasce di età sono stati trattati con una dose profilattica settimanale di 40 UI/kg e 23 (43%) di loro non hanno presentato episodi emorragici.
Studio pilota
Nello studio pilota sono stati inclusi 74 pazienti adolescenti (13–17 anni) e adulti (18–65 anni) trattati precedentemente. Lo studio comprendeva un braccio di trattamento in aperto al bisogno per circa
28 settimane e due bracci di trattamento profilattico con randomizzazione in singolo cieco a 10 UI/kg o 40 UI/kg una volta alla settimana per circa 52 settimane. Confrontando i trattamenti a 10 UI/kg e 40 UI/kg, il tasso annualizzato di emorragie per i pazienti nel braccio 40 UI/kg ha mostrato di essere
inferiore del 49% rispetto al tasso di emorragie (IC 95%: 5%;73%) per i pazienti nel braccio 10 UI/kg (p< 0,05).
Il tasso annuo di emorragie (ABR) complessivo mediano (IQR) in pazienti (13-65 anni di età) trattati con una dose profilattica di 40 UI/kg una volta alla settimana è stato di 1,04 (0,00; 4,01) mentre l’ABR per gli episodi traumatici è stato di 0,00 (0,00; 2,05), l’ABR per gli episodi articolari è stato di 0,97 (0,00; 2,07) e l’ABR per gli episodi spontanei è stato di 0,00 (0,00; 0,99).
Va notato che l’ABR non è confrontabile tra concentrati di fattori diversi e tra studi clinici diversi.
In questo studio pilota condotto in pazienti adolescenti e adulti, si sono verificati 70 episodi di emorragie intercorrenti per 16 dei 29 pazienti nel braccio di profilassi alla dose di 40 UI/kg. Il tasso di successo complessivo per il trattamento delle emorragie intercorrenti è stato del 97,1% (67 su
69 emorragie valutate). In totale 69 (98,6%) dei 70 episodi emorragici sono stati trattati con una sola iniezione. Gli episodi emorragici sono stati trattati con Refixia a 40 UI/kg per le emorragie da lievi a moderate.
In 29 pazienti adulti e adolescenti trattati, 13 soggetti con 20 articolazioni target sono stati trattati per un anno con una dose profilattica settimanale di 40 UI/kg. Diciotto di queste 20 articolazioni (90%) non erano più considerate articolazioni target alla fine dello studio.
Trattamento al bisogno
Lo studio pilota comprendeva un braccio non randomizzato in cui 15 pazienti sono stati trattati in un regime al bisogno con 40 UI/kg per le emorragie da lievi a moderate e con 80 UI/kg per le emorragie gravi. Il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) per il trattamento delle emorragie è stato del 95%, e il 98% delle emorragie è stato trattato con una o due iniezioni.
Popolazione pediatrica
L’uso di Refixia non è indicato in bambini sotto 12 anni (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
E’ stato condotto uno studio in cui sono stati inclusi 25 pazienti pediatrici trattati precedentemente (0- 12 anni di età) a cui è stata somministrata una dose profilattica di 40 UI/kg una volta alla settimana.
In bambini di 0–12 anni di età, il tasso di emorragie annualizzato mediano (IQR) è stato pari a 1,0 (0,00; 2,06) e il tasso di emorragie spontanee è stato pari a 0,00 (0,00; 0,00).
Per il trattamento delle emorragie nei pazienti pediatrici, il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) è stato del 93% (39 su 42 emorragie); 36 (86%) delle emorragie si sono risolte con 1 iniezione di Refixia e 5 (12%) si sono risolte con 2 iniezioni.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato il completamento dello studio con Refixia nei pazienti non trattati precedentemente (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Efficacia emostatica complessiva
Gli episodi emorragici sono stati trattati con Refixia a 40 UI/kg per le emorragie lievi o moderate o con 80 UI/kg per le emorragie gravi; solo un’emorragia è stata considerata grave. È stata eseguita una valutazione complessiva dell’efficacia emostatica da parte del paziente o della persona che presta le cure (per il trattamento a domicilio) oppure dello sperimentatore del centro dello studio (per il trattamento sotto supervisione medica), utilizzando una scala a 4 punti: eccellente, buona, moderata o scarsa. Il tasso di successo complessivo (definito come eccellente o buono) per il trattamento delle emorragie è stato del 93% (551 su 591). Delle 597 emorragie trattate osservate in 79 (75%) dei
105 pazienti, 521 (87%) si sono risolte con 1 iniezione di Refixia e 60 (10%) si sono risolte con
2 iniezioni.
Il tasso di successo e la dose necessaria per il trattamento degli episodi emorragici erano indipendenti dalla sede dell’emorragia. Il tasso di successo per il trattamento degli episodi emorragici era indipendente anche dal fatto che l’emorragia fosse di natura traumatica o spontanea.
Interventi chirurgici
Tre studi, uno dei quali era uno studio dedicato agli interventi chirurgici, hanno compreso in totale 15 procedure chirurgiche maggiori e 26 minori (pazienti di 13-56 anni di età). L’effetto emostatico di Refixia durante l’intervento chirurgico è stato confermato da un tasso di successo del 100% nei
15 interventi maggiori valutati negli studi. Tutti gli interventi chirurgici minori valutati sono stati eseguiti con successo.
In uno studio dedicato agli interventi chirurgici, l’analisi dell’efficacia ha compreso 13 procedure chirurgiche maggiori eseguite in 13 pazienti adulti e adolescenti trattati precedentemente. Le procedure hanno compreso 9 interventi ortopedici, 1 gastrointestinale e 3 nella cavità orale. I pazienti sono stati trattati con 1 iniezione pre-operatoria di 80 UI/kg nel giorno dell’intervento chirurgico e con iniezioni post-operatorie di 40 UI/kg. Una dose pre-operatoria di 80 UI/kg di Refixia è risultata efficace e nessun paziente ha avuto necessità di ulteriori dosi nel giorno dell’intervento chirurgico. Nel periodo post-operatorio, Giorni 1-6 e Giorni 7-13, il numero mediano di ulteriori dosi di 40 UI/kg somministrate è stato rispettivamente di 2,0 e 1,5. Il consumo totale medio di Refixia durante e dopo l’intervento chirurgico è stato di 241 UI/kg (intervallo: 81–460 UI/kg).
Refixia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Refixia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Refixia
Refixia ha un’emivita prolungata rispetto al fattore IX non modificato. Tutti gli studi di farmacocinetica con Refixia sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia B (fattore IX ? 2%). L’analisi dei campioni di plasma è stata condotta utilizzando il test di coagulazione one-stage.
I parametri di farmacocinetica allo stato stazionario per gli adolescenti e gli adulti sono riportati nella Tabella 4.
Tabella 4 Parametri di farmacocinetica di Refixia (40 UI/kg) allo stato stazionario per adolescenti e adulti (media geometrica [CV%])
| Parametro di farmacocinetica | 13-17 anni N=3 | ? 18 anni N=6 |
|---|---|---|
| Emivita (t1/2) (ore) | 103 (14) | 115 (10) |
| Recupero incrementale (IR) (UI/mL per UI/kg) | 0,018 (28) | 0,019 (20) |
| Area sotto la curva (AUC)0-168h (UI*ore/mL) | 91 (22) | 93 (15) |
| Clearance (CL) (mL/ora/kg) | 0,4 (17) | 0,4 (11) |
| Tempo medio di permanenza (MRT) (ore) | 144 (15) | 158 (10) |
| Volume di distribuzione (Vss) (mL/kg) | 61 (31) | 66 (12) |
| Attività del fattore IX 168 ore dopo la somministrazione (UI/mL) | 0,29 (19) | 0,32 (17) |
Clearance = clearance corretta per il peso corporeo; Recupero incrementale = recupero incrementale 30 minuti dopo la somministrazione, Volume di distribuzione = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario. CV
= coefficiente di variazione.
Tutti i pazienti valutati nella sessione di farmacocinetica allo stato stazionario presentavano livelli di attività del fattore IX superiori a 0,24 UI/ml 168 ore dopo la somministrazione a una dose settimanale di 40 UI/kg.
I parametri di farmacocinetica di una singola dose di Refixia in pazienti pediatrici, adolescenti e adulti sono riportati nella Tabella 5. L’uso di Refixia non è indicato in bambini sotto 12 anni.
Tabella 5 Parametri di farmacocinetica di una singola dose di Refixia (40 UI/kg) in funzione dell’età (media geometrica (CV%))
| Parametro di farmacocinetica | 0-6 anni N=12 | 7-12 anni N=13 | 13-17 anni N=3 | ? 18 anni N=6 |
|---|---|---|---|---|
| Emivita (t1/2) (ore) | 70 (16) | 76 (26) | 89 (24) | 83 (23) |
| Parametro di farmacocinetica | 0-6 anni N=12 | 7-12 anni N=13 | 13-17 anni N=3 | ? 18 anni N=6 |
|---|---|---|---|---|
| Recupero incrementale (IR) (UI/mL per UI/kg) | 0,015 (7) | 0,016 (16) | 0,020 (15) | 0,023 (11) |
| Area sotto la curva (AUC)inf (UI*ore/mL) | 46 (14) | 56 (19) | 80 (35) | 91 (16) |
| Clearance CL (mL/ora/kg) | 0,8 (13) | 0,6 (22) | 0,5 (30) | 0,4 (15) |
| Tempo medio di permanenza (MRT) (ore) | 95 (15) | 105 (24) | 124 (24) | 116 (22) |
| Volume di distribuzione (Vss) (mL/kg) | 72 (15) | 68 (22) | 59 (8) | 47 (16) |
| Attività del fattore IX 168 ore dopo la somministrazione (UI/mL) | 0,08 (16) | 0,11 (19) | 0,15 (60) | 0,17 (31) |
Clearance = clearance corretta per il peso corporeo; Recupero incrementale = recupero incrementale 30 minuti dopo la
somministrazione, Volume di distribuzione = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario. CV
= coefficiente di variazione.
Come ci si aspettava, la clearance corretta per il peso corporeo in pazienti pediatrici e adolescenti era più elevata rispetto agli adulti. Negli studi clinici non era richiesta una correzione della dose per i pazienti pediatrici o adolescenti.
I livelli medi di valle allo stato stazionario sono riportati nella Tabella 6 e sono basati su tutte le misurazioni pre-dose eseguite ogni 8 settimane allo stato stazionario per tutti i pazienti trattati con 40 UI/kg una volta alla settimana. L’uso di Refixia non è indicato in bambini sotto 12 anni.
Tabella 6 Media dei livelli di valle* di Refixia (40 UI/kg) allo stato stazionario
| 0-6 anni N=12 | 7-12 anni N=13 | 13-17 anni N=9 | 18-65 anni N=20 | |
|---|---|---|---|---|
| Livelli di valle | 0,15 | 0,19 | 0,24 | 0,29 |
| medi stimati di | (0,13;0,18) | (0,16;0,22) | (0,20;0,28) | (0,26;0,33) |
| fattore IX UI/mL | ||||
| (IC 95%) |
* Livelli di valle di fattore IX = attività di fattore IX misurato prima della dose settimanale successiva (da 5 a 10 giorni dopo la somministrazione) allo stato stazionario.
La farmacocinetica è stata valutata in 16 pazienti adulti e adolescenti, 6 dei quali di peso normale (IMC 18,5-24,9 kg/m2) e 10 in sovrappeso (IMC 25-29,9 kg/m2). Non sono state rilevate differenze apparenti nei profili di farmacocinetica tra i pazienti normopeso e sovrappeso.
Refixia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Refixia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Refixia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Refixia: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nelle scimmie, si sono osservati tremori corporei lievi e transitori dopo tre ore dalla somministrazione e ridotti entro un ora. Questi tremori sono stati osservati a dosi molto elevate di Refixia (3.750 UI/kg), ovvero oltre 90 volte superiori alla dose raccomandata per gli umani (40 UI/kg). Il meccanismo alla base dei tremori non è stato identificato. Non sono stati segnalati tremori nel corso degli studi clinici.
I dati preclinici non rivelano segni preoccupanti per gli umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute in ratti e scimmie.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nel ratto e nella scimmia, il polietilenglicole (PEG) da 40 kDa è stato rilevato PEG mediante colorazione immunoistochimica nelle cellule epiteliali del plesso coroideo dell’encefalo. Questa osservazione non era associata a danno tissutale o a segni clinici anormali.
Gli studi di distribuzione ed eliminazione condotti in topi e ratti hanno mostrato che la frazione di polietilenglicole (PEG) da 40 kDA è stata largamente distribuita ed eliminata dagli organi ed escreta attraverso il plasma in urine (44–56%) e feci (28–50%). Sulla base di dati modellati usando l’emivita terminale (15–49 giorni) negli studi di distribuzionene tissutale del ratto, la frazione di polietilenglicole (PEG) da 40 kDA raggiungerà lo stadio stazionario in tutti i tessuti umani in 1–2 anni dal trattamento.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Refixia né studi per determinare gli effetti di Refixia su genotossicità, fertilità, sviluppo o riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Refixia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Refixia
Refixia: interazioni
Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore IX della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.
Refixia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Refixia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Refixia non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco