Reminyl (Galantamina Bromidrato): sicurezza e modo d’azione
Reminyl (Galantamina Bromidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Reminyl è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
Reminyl: come funziona?
Ma come funziona Reminyl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Reminyl
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antidemenza Codice ATC: N06DA04.
Meccanismo d’azione
La galantamina è un alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell’acetilcolinesterasi. In aggiunta, la galantamina aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere un’aumentata attività nel sistema colinergico associata ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.
Studi clinici
REMINYL è stato sviluppato originariamente sotto forma di compresse a rilascio immediato, da somministrare due volte al giorno. Le dosi di galantamina efficaci in questi studi clinici controllati contro placebo della durata di 5-6 mesi erano: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra queste, le dosi di 16 e 24 mg/die, stabilite come le migliori da un punto di vista del rapporto beneficio/rischio, sono le dosi di mantenimento raccomandate. L’efficacia della galantamina è stata dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali gruppi di sintomi della malattia ed una scala di valutazione globale: ADAS- Cog/11 (misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività quotidiane sia generali che strumentali), Neuropsychiatric Inventory (NPI, una scala che misura i disturbi comportamentali) ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un medico indipendente, basata su un’intervista clinica con il paziente ed il “caregiver”).
Analisi combinata dei responders basata su un miglioramento di almeno 4 punti nella scala ADAS-Cog/11 a confronto con i valori basali e punteggio CIBIC-plus invariato+migliorato (1-4), e punteggio DAD/ADL invariato+migliorato. V. tabella seguente
| Trattamento |
Miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale in ADAS-Cog/11 e CIBIC-plus invariato+migliorato |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cambiamento in DAD ? 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (6° mese) |
Cambiamento in ADCS/ADLInventory ? 0 GAL-USA-10 (5° mese) |
|||||||
| N |
n(%) di responder s |
Confronto con placebo | N |
n (%) di responder s |
Confronto con placebo | |||
| Diff (95%CI) | p- value† | Diff (95%CI) | p- value† | |||||
|
Classical ITT# Placebo Gal 16 mg/die Gal 24 mg/die |
422 ? 424 |
21 (5.0) ? 60 (14.2) |
? ? 9.2 (5, 13) |
? ? <0.001 |
27 3 26 6 26 2 |
18 ( 6.6)
39 (14.7) 40 (15.3) |
? 8.1 (3, 13) 8.7 (3, 14) |
? 0.003 0.002 |
|
Traditional. LOCF* Placebo Gal 16 mg/die Gal 24 mg/die |
412 ? 399 |
23 (5.6) ? 58 (14.5) |
? ? 8.9 (5, 13) |
? ? <0.001 |
26 1 25 3 25 3 |
17 (6.5)
36 (14.2) 40 (15.8) |
? 7.7 (2, 13) 9.3 (4, 15) |
? 0.005 0.001 |
|---|
#ITT: Intent to treat
† Test CMH per differenze con placebo.
*LOCF: Last Observation Carried Forward.
L’efficacia di Reminyl capsule a rilascio prolungato è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo, denominato GAL-INT-10, utilizzando un aumento progressivo della dose in 4 settimane, con schema posologico flessibile di 16 mg o 24 mg/die, per una durata del trattamento di 6 mesi. Come braccio di controllo positivo è stato aggiunto Reminyl compresse a rilascio immediato (Gal-IR). L’efficacia è stata valutata utilizzando i punteggi all’ADAS-cog/11 ed alla CIBIC-plus come criteri di efficacia co-primari, e quelli delle scale ADCS-ADL e NPI come end- points secondari. Reminyl capsule a rilascio prolungato (Gal-PR) ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi ADAS-cog/11 rispetto a placebo, ma non differiva in modo statisticamente significativo dal placebo per quanto riguardava il punteggio CIBIC-plus. I risultati del punteggio ADCS-ADL alla 26ma settimana risultavano migliori in modo statisticamente significativo rispetto a placebo.
Analisi combinata dei responders alla 26ma settimana, basata su un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale all’ADAS-cog/11, Punteggio totale ADL invariato + migliorato (?
0) e nessun peggioramento nel punteggio CIBIC-plus (1-4). V. tabella seguente.
| GAL-INT-10 | Placebo | Gal-IR† | Gal-PR* |
p-value (Gal-PR* vs. Placebo) |
|---|---|---|---|---|
| (N = 245) | (N = 225) | (N = 238) | ||
| Risposta combinata: n (%) | 20 (8.2) | 43 (19.1) | 38 (16.0) | 0.008 |
† Immediate-release tablets = compresse a rilascio immediato
* Prolonged-release capsules= capsule a rilascio prolungato
Demenza vascolare o malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare
I risultati di uno studio in doppio cieco, controllato contro placebo, della durata di 26 settimane, nel quale sono stati inclusi pazienti con demenza vascolare e pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare (“demenza mista”) indicano che l’effetto sintomatico della galantamina è mantenuto nei pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare. (v. paragrafo 4.4).
In un’analisi post hoc per sottogruppi, non si è osservato un effetto statisticamente significativo nel gruppo di pazienti con sola demenza vascolare.
In un secondo studio controllato contro placebo della durata di 26 settimane in pazienti con probabile demenza vascolare, non è stato dimostrato un beneficio clinico del trattamento con galantamina
Reminyl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Reminyl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Reminyl
La galantamina è un composto alcalino con una costante di ionizzazione (pKa 8,2). E’ leggermente
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta della galantamina è elevata: 88,5 ? 5,4%. Reminyl capsule a rilascio prolungato sono bioequivalenti alle compresse a rilascio immediato da assumere due volte al giorno, per quanto riguarda i valori di AUC 24 ore e Cmin.
Il valore Cmax viene raggiunto dopo 4,4 ore ed è inferiore del 24% circa rispetto a quello delle compresse. Il cibo non ha alcun effetto significativo sull’AUC delle capsule a rilascio prolungato. La Cmax risultava aumentata di circa il 12% ed il Tmax di circa 30 minuti quando la capsula veniva somministrata dopo aver assunto del cibo.
In ogni caso, si ritiene che questi cambiamenti possano difficilmente essere significativi da un punto di vista clinico.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è di 175 l. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%.
Biotrasformazione
Eliminazione
La concentrazione plasmatica di galantamina diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita terminale nell’ordine delle 8-10 ore nei soggetti sani. La clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella popolazione target è pari a circa 200 mL/min con una variabilità interindividuale del 30%, come ricavato dall’analisi della popolazione con le compresse a rilascio immediato. Sette giorni dopo la somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di 3H-galantamina, il 90-97% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 2,2-6,3 % nelle feci.
Dopo infusione endovenosa e somministrazione orale, il 18-22% della dose viene escreto come galantamina immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di 68,4 ? 22,0 ml/min, che rappresenta il 20-25% della clearance plasmatica totale.
Linearità della dose
La farmacocinetica della galantamina come Reminyl capsule a rilascio prolungato è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi studiato: 8–24 mg una volta al giorno nell’anziano e nel giovane.
Caratteristiche nei pazienti con malattia di Alzheimer
I dati ottenuti da studi clinici condotti sui pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori del 30-40% rispetto a quelle nei giovani volontari sani, soprattutto a causa dell’età avanzata e della ridotta funzionalità renale. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a quella negli uomini.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’eliminazione di galantamina diminuisce al diminuire della clearance della creatinina, come si è osservato in uno studio condotto in soggetti con danno renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono aumentate nei pazienti con clearance della creatinina ? 9 ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer.
Pertanto, non è atteso un aumento negli eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
La farmacocinetica della galantamina nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh pari a 5-6) è paragonabile a quella nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh pari a 7-9), l’AUC e l’emivita di galantamina sono aumentate del 30% circa (v. paragrafo 4.2).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al 6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con uno schema posologico di 12 e 16 mg 2 volte al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati incontro a sincope erano all’interno dello stesso range rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa dose.
L’incidenza di nausea è correlata a concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (v. paragrafo 4.5).
Reminyl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Reminyl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Reminyl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Reminyl: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogeno.
Gli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di tossicità per le femmine in gravidanza.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Reminyl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Reminyl
Reminyl: interazioni
Interazioni farmacodinamiche
A causa del suo meccanismo d’azione, la galantamina non deve essere somministrata in concomitanza con altri colinomimetici (quali ambenonio, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina per via sistemica). La galantamina può potenzialmente antagonizzare l’effetto dei farmaci anticolinergici. In caso di interruzione improvvisa di terapie anticolinergiche quali l’atropina, esiste un potenziale rischio di esacerbazione dell’effetto della galantamina. Come atteso con i colinomimetici, è possibile un’interazione farmacodinamica con i farmaci che riducono in maniera significativa la frequenza cardiaca, quali digossina, beta bloccanti, alcuni agenti di blocco dei canali del calcio e l’amiodarone. Bisogna prestare attenzione con i farmaci potenzialmente in grado di causare torsione di punta. In questi casi bisogna considerare la possibilità di eseguire un ECG.
La galantamina, essendo un colinomimetico, può esagerare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia, specialmente nei casi di carenza di pseudocolinesterasi.
Interazioni farmacocinetiche
Nell’eliminazione della galantamina intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione renale. La possibilità di interazioni clinicamente rilevanti è bassa. Tuttavia, il verificarsi di interazioni significative può assumere rilevanza clinica in singoli casi.
L’assunzione concomitante di cibo rallenta la velocità ma non influenza il grado di assorbimento di galantamina. Si raccomanda di assumere Reminyl con del cibo, per minimizzare gli effetti collaterali di tipo colinergico.
Altri farmaci che influenzano il metabolismo della galantamina
La memantina, un antagonista del recettore dell’N-metil-D- aspartato (NMDA), alla dose di 10 mg una volta al giorno per due giorni, seguita da una dose di 10 mg due volte al giorno per 12 giorni, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario della galantamina (somministrata come Reminyl capsule a rilascio prolungato 16 mg una volta al giorno).
Effetto della galantamina sul metabolismo di altri farmaci
Dosi terapeutiche di galantamina pari a 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica di digossina, sebbene possa esserci un’interazione farmacodinamica (v. anche interazioni farmacodinamiche).
Dosi terapeutiche di galantamina 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica e sul tempo di protrombina del warfarin.
Reminyl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Reminyl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La galantamina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I sintomi includono vertigini e sonnolenza, specialmente nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco