Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc (Lenalidomide): sicurezza e modo d’azione
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc (Lenalidomide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
eloma multiplo
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto (vedere paragrafo 4.2).
Linfoma mantellare
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: come funziona?
Ma come funziona Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc
Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori,codice ATC: L04 AX04
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di lenalidomide include proprietà antineoplastiche, antiangiogeniche, proeritropoietiche e immunomodulatorie. Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del MM e quelle con delezione del cromosoma 5), potenzia l’immunità cellulomediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e aumenta il numero di cellule NKT; inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+, e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNFα e IL6) da parte dei monociti.
Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullinaRING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina legante il danno all’acido desossiribonucleicio(DNA)1 (DDB1, DNA DamageBinding Protein1), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, cereblon si lega alle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori.
Efficacia e sicurezza clinica
Lenalidomide è stata valutata in due studi di Fase III nel mieloma multiplo di nuova diagnosi e in due studi di Fase III nel mieloma multiplo refrattario recidivato, come descritto di seguito.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi
Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (p.e. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.
I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti > 75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 ml/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.
In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cutoff del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di followup per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5: Riassunto dei dati di efficacia globale
| Rd(N = 535) | Rd18 (N = 541) | MPT (N = 547) | |
| PFS valutata dallo sperimentatore (mesi) | |||
| Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)b | 26,0 (20,7; 29,7) | 21,0 (19,7; 22,4) | 21,9 (19,8; 23,9) |
| HR [95% CI]c, valore pd | |||
| Rd vs MPT | 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 | ||
| Rd vs Rd18 | 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 | ||
| Rd18 vs MPT | 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 | ||
| PFS2e – (mesi) | |||
| Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI)b | 42,9 (38,1; 47,4) | 40,0 (36,2; 44,2) | 35,0 (30,4; 37,8) |
| HR [95% CI]c; valore pd | |||
| Rd vs MPT | 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 | ||
| Rd vs Rd18 | 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 | ||
| Rd18 vs MPT | 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 | ||
| Sopravvivenza globale (mesi) | |||
| Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)b | 58,9 (56,0, NS) | 56,7 (50,1, NS) | 48,5 (44,2; 52,0) |
| HR [95% CI]c, valore pd | |||
| Rd vs MPT | 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 | ||
| Rd vs Rd18 | 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 | ||
| Rd18 vs MPT | 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 | ||
| Followup (mesi) | |||
| Medianaf (min, max): tutti i pazienti | 40,8 (0,0; 65,9) | 40,1 (0,4; 65,7) | 38,7 (0,0; 64,2) |
| Risposta del mielomag n (%) | |||
| CR | 81 (15,1) | 77 (14,2) | 51 (9,3) |
| VGPR | 152 (28,4) | 154 (28,5) | 103 (18,8) |
| PR | 169 (31,6) | 166 (30,7) | 187 (34,2) |
| Risposta globale: CR, VGPR o PR | 402 (75,1) | 397 (73,4) | 341 (62,3) |
| Durata della risposta (mesi)h | |||
| Medianaa (95% CI)b | 35,0 (27,9; 43,4) | 22,1 (20,3; 24,0) | 22,3 (20,2; 24,9) |
AMT = terapia antimieloma; CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio;
IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan;
max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia;
Rd18 = Rd somministrati per ≥ 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.
a La mediana si basa sulla stima di KaplanMeier.
b Il 95% CI riguardo alla mediana.
cBasato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.
d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di KaplanMeier fra i bracci di trattamento indicati.
e Endpoint esplorativo (PFS2)
f La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.
gMigliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di risposta Data di cutoff dei dati = 24 maggio 2013).
h Data di cutoff = 24 maggio 2013
Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da monoterapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto
La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide (MPR) sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dl. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza monoterapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).
Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni 14 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni 14 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni 121 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla monoterapia di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni 121 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 ml/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.
In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cutoff di aprile 2013, per cui il tempo mediano di followup per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6: Riassunto dei dati di efficacia complessiva
| MPR+R (N = 152) | MPR+p (N = 153) | MPp +p (N = 154) | |
| PFS valutata dallo sperimentatore – (mesi) | |||
| Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI) | 27,4 (21,3; 35,0) | 14,3 (13,2; 15,7) | 13,1 (12,0; 14,8) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,37 (0,27; 0,50); <0,001 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 | ||
| PFS2 – (mesi) Â? | |||
| Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI) | 39,7 (29,2; 48,4) | 27,8 (23,1; 33,1) | 28,8 (24,3; 33,8) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 | ||
| Sopravvivenza globale (mesi) | |||
| Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI) | 55,9 (49,1; 67,5) | 51,9 (43,1; 60,6) | 53,9 (47,3; 64,2) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 | ||
| Followup (mesi) | |||
| Mediana (min, max): tutti i pazienti | 48,4 (0,8; 73,8) | 46,3 (0,5; 71,9) | 50,4 (0,5; 73,3) |
| Risposta del mieloma valutata dallo sperimentatore n (%) | |||
| CR | 30 (19,7) | 17 (11,1) | 9 (5,8) |
| PR | 90 (59,2) | 99 (64,7) | 75 (48,7) |
| Malattia stabile (DS) | 24 (15,8) | 31 (20,3) | 63 (40,9) |
CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone;
PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.
a La mediana si basa sulla stima di KaplanMeier.
Â? La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia antimieloma di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati
Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi
Uno studio di Fase III in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su 445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide, nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide, nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone a basso dosaggio 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone.
In un’analisi posthoc, la mortalità più bassa è stata osservata nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220) rispetto al braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone 19,3% (43/223) nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un follow up mediano di 72,3 settimane.
Tuttavia, con un followup esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/desametasone a basso dosaggio tende a diminuire.
Linfoma mantellare
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare sono state valutate in uno studio di Fase II, multicentrico, randomizzato in aperto rispetto alla monoterapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti che erano risultati refrattari all’ultimo regime o che avevano presentato da una a tre recidive (Studio MCL002).
Sono stati arruolati pazienti di almeno 18 anni di età, con linfoma mantellare confermato istologicamente e malattia misurabile alla TC. I pazienti dovevano avere ricevuto un trattamento precedente adeguato, con almeno un precedente regime di chemioterapia in associazione. Inoltre, i pazienti dovevano essere ineleggibili alla chemioterapia intensiva e/o al trapianto al momento dell’inclusione nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a lenalidomide o al braccio di controllo. Il trattamento scelto dallo sperimentatore è stato deciso prima della randomizzazione e consisteva in una monoterapia con clorambucile, citarabina, rituximab, fludarabina o gemcitabina.
Lenalidomide è stata somministrata per via orale, a una dose di 25 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni (da G1 a G21) di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione o a tossicità inaccettabile. I pazienti con insufficienza renale moderata dovevano ricevere una dose iniziale di lenalidomide più bassa (10 mg al giorno) con lo stesso schema.
Le caratteristiche demografiche al basale erano paragonabili tra il braccio lenalidomide e quello di controllo. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 68,5 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG sia il numero di terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi. L’endpoint primario di efficacia nello studio MCL002 era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I risultati di efficacia per la popolazione IntenttoTreat (ITT) sono stati valutati dalla Commissione di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC) e sono presentati nella tabella di seguito.
Tabella 7: Riassunto dei risultati di efficacia âE. studio MCL002, popolazione intenttotreat
| Braccio lenalidomide N = 170 | Braccio di controllo N = 84 | |
| PFSPFS, medianaa [95% CI]b (settimane) | 37,6 [24,0; 52,6] | 22,7 [15,9; 30,1] |
| HR sequenziale [95% CI]e | 0,61 [0,44; 0,84] | |
| Log rank test sequenziale, valore pe | 0,004 | |
| Rispostaa, n (%) | ||
| Risposta completa (CR) | 8 (4,7) | 0 (0,0) |
| Risposta parziale (PR) | 60 (35,3) | 9 (10,7) |
| Malattia stabile (SD)b | 50 (29,4) | 44 (52,4) |
| Malattia progressiva (PD) | 34 (20,0) | 26 (31,0) |
| Non eseguito/mancante | 18 (10,6) | 5 (6,0) |
| ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c | 68 (40,0) [32,58; 47,78] | 9 (10,7)d [5,02; 19,37] |
| valore pe | < 0,001 | |
| CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c | 8 (4,7) [2,05; 9,06] | 0 (0,0) [95,70; 100,00] |
| valore pe | 0,043 | |
| Durata della risposta, medianaa [95% CI] (settimane) | 69,6 [41,1; 86,7] | 45,1 [36,3; 80,9] |
| Sopravvivenza globale | ||
| HR [95% CI]c | 0,89 [0,62, 1,28] | |
| Logrank test, valore p | 0,520 | |
CI = intervallo di confidenza; CRR = tasso di risposta completa; CR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; DMC = comitato di monitoraggio dei dati; ITT = intenttotreat; HR = hazard ratio; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = non pertinente; ORR = tasso di risposta globale; PD = malattia progressiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SCT = trapianto di cellule staminali; SD = malattia stabile; SE = errore standard.
a La mediana si basa sulla stima di KM.
b L’intervallo è stato calcolato come 95% CI riguardo al tempo di sopravvivenza mediano.
e La media e la mediana sono le statistiche univariate senza correzione per il troncamento.
d Le variabili di stratificazione comprendevano il tempo dalla diagnosi alla prima dose (< 3 anni e ≥ 3 anni)), il tempo dall’ultima terapia antilinfoma sistemica precedente alla prima dose (< 6 mesi e ≥ 6 mesi), SCT precedente (sì o no) e MIPI al basale (basso, intermedio e alto rischio).
e Il test sequenziale si è basato su una media ponderata della statistica del log rank test, utilizzando il log rank test non stratificato per l’aumento delle dimensioni del campione e il log rank test non stratificato dell’analisi primaria. I pesi si basano sugli eventi osservati alla data della terza riunione del DMC e si fondano sulla differenza tra gli eventi osservati e gli eventi attesi al momento dell’analisi primaria.
Vengono presentati l’HR sequenziale associato e il 95% CI corrispondente.
Nello studio MCL002 nella popolazione ITT, vi è stato in generale un aumento evidente di decessi entro 20 settimane nel braccio lenalidomide, 22/170 (13%), rispetto a 6/84 (7%) nel braccio di controllo. Nei pazienti con massa tumorale elevata, le cifre corrispondenti erano 16/81 (20%) e 2/28 (7%) (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Revlimid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo e per le sindromi mielodisplastiche, le sindromi mielodisplastiche e per il linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc
Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.
Assorbimento
Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.
La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione pivotal sul mieloma multiplo, in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.
Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo, i pazienti con sindromi mielodisplastiche e i pazienti con linfoma mantellare.
Distribuzione
In vitro, lenalidomide marcata con 14C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.
Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Biotrasformazione ed eliminazione
La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.
Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.
A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (concentrazione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con insufficienza renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della funzionalità renale (< 50 ml/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderata insufficienza renale, grave insufficienza renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con funzione renale nella norma e quelli con lieve insufficienza renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 ml/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 ml/min. L’insufficienza renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con insufficienza renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.
Insufficienza epatica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con insufficienza epatica lieve (N=16, bilirubina totale da > 1 a ? 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che un’insufficienza epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma) di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
Altri fattori intrinseci
Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33-135 kg), sesso, razza e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: dati sulla sicurezza
È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale in scimmie trattate con lenalidomide a dosi da 0,5 fino a 4 mg/kg/giorno. I risultati di tale studio hanno indicato che lenalidomide causa malformazioni esterne compreso l’orifizio anale non pervio e malformazioni delle estremità superiori e inferiori (parti delle estremità ricurve, accorciate, malformate, malrotate e/o assenti, oligo e/o polidattilia) nella prole di scimmie femmine che avevano ricevuto il farmaco durante la gestazione.
Nei singoli feti sono stati osservati anche diversi effetti viscerali (alterazione del colore, focolai arrossati in diversi organi, piccola massa incolore sopra la valvola atrio-ventricolare, cistifellea piccola, diaframma malformato).
Lenalidomide mostra un rischio potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali a seguito di somministrazione orale sono risultate > 2.000 mg/kg/giorno. La somministrazione orale ripetuta di 75, 150 e 300 mg/kg/giorno per un periodo fino a 26 settimane ha prodotto nei ratti, soprattutto femmine, un aumento reversibile della mineralizzazione della pelvi renale correlato al trattamento a tutti i livelli di dose. Il livello privo di effetti avversi osservabili (NOAEL, no observed adverse effect level) è stato considerato inferiore a 75 mg/kg/giorno, e risulta circa 25 volte maggiore dell’esposizione umana giornaliera in base ai valori dell’esposizione AUC. Nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 4 e 6 mg/kg/giorno per periodi fino a 20 settimane ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione della conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazione del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). Sempre nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 1 e 2 mg/kg/giorno, per periodi fino ad 1 anno, ha prodotto variazioni reversibili della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. È stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria a
1 mg/kg/giorno, che corrisponde approssimativamente alla stessa dose nell’uomo, in base al confronto dei valori dell’AUC.
Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al farmaco né a livello di geni, né a livello di cromosomi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con lenalidomide.
La tossicità sullo sviluppo è stata precedentemente studiata nei conigli. In questi studi, ai conigli sono stati somministrati per via orale 3, 10 e 20 mg/kg/giorno di lenalidomide. È stata osservata l’assenza del lobo intermedio del polmone alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno, con una correlazione con la dose, e rene ectopico alla dose di 20 mg/kg/giorno. Sebbene tali condizioni siano state osservate a dosaggi tossici per la madre, esse possono essere attribuibili a un effetto diretto. Alla dose di 10 e
20 mg/kg/giorno sono state anche osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: interazioni
Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti sulla warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.
La somministrazione concomitante di 10 mg/giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nella situazione terapeutica (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.
In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
Desametasone
La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone
(40 mg/giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg/giorno).
Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)
In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lenalidomide ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco