Revolade (Eltrombopag Olamina): sicurezza e modo d’azione
Revolade (Eltrombopag Olamina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Revolade è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) della durata di almeno 6°mesi dalla diagnosi e che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell’epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l’inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull’interferone (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).
Revolade: come funziona?
Ma come funziona Revolade? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Revolade
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX 05. Meccanismo d’azione
La trombopoietina (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il recettore del TPO (TPO-R). Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della TPO endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dalle cellule progenitrici del midollo osseo.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi nella trombocitopenia immune (primaria) (ITP)
Due studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con ITP precedentemente trattata.
Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti con ITP per almeno 6 mesi e a 202 pazienti per almeno 1 anno.
Studi in doppio-cieco controllati con placebo
RAISE: 197 pazienti con ITP sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all’uso di medicinali di base per la TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di 6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28% dei pazienti trattati con eltrombopag sono stati mantenuti alla dose ?25 mg e dal 29 al 53% hanno ricevuto 75 mg.
In aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la ITP concomitanti e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ?3 precedenti terapie per la ITP e il 36% ha subito in precedenza la splenectomia.
La conta piastrinica mediana basale è stata di 16.000/microlitro per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di eltrombopag si manteneva al di sopra di 50.000/microlitro a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giorno 15; invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva <30.000/microlitro durante tutto lo studio.
La risposta della conta piastrinica tra 50.000-400.000/microlitro in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p <0,001. Il cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con eltrombopag ed il 13% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo
6 settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta durante tutto lo studio, con il 52% ed il 16% dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
Tabella 4 Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE
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Eltrombopag N=135 |
Placebo N=62 |
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|---|---|---|
| Principali endpoint secondari | ||
| Numero delle settimane cumulative con conta piastrinica ?50,000- 400.000/microlitro, Media (DS) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
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Pazienti con ?75% di valutazioni nel range richiesto (da 50.000 a 400.000/microlitro), n (%) valore-p a |
51 (38) | 4 (7) |
| <0,001 | ||
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Pazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) valore-p a |
106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
|
Pazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) |
44 (33) | 32 (53) |
|
valore-p a |
0,002 | |
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Pazienti richiedenti terapia di salvataggio, n (%) valore-p a |
24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pazienti che ricevevano di base terapia per la ITP (n) | 63 | 31 |
|
Pazienti che hanno tentato di ridurre o interrompere la terapia di base, n (%)b valore-p a |
37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
21 su 63 (33 %) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la ITP interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la ITP.
Al basale, più del 70% dei pazienti con ITP di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell’OMS) e più del 20% ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell’OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta dal valore basale di circa il 50% dal Giorno 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.
TRA100773B: L’endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti con ITP che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ?50.000/microlitro al Giorno 43 da una valore basale <30.000/microlitro; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica
200.000/microlitro sono stati considerati responders, quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con ITP precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).
Tabella 5 Risultati di efficacia dallo studio TRA100773B
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Eltrombopag N=74 |
Placebo N=38 |
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|---|---|---|
| Principali endpoint primari | ||
| Pazienti eleggibili per l’analisi di efficacia, n | 73 | 37 |
|
Pazienti con conta piastrinica ?50.000/microlitro dopo fino a 42 giorni di trattamento (in confronto alla conta al basale di <30.000/microlitro), n (%) valore-p a |
43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| Principali endpoint secondari | ||
| Pazienti con valutazione dei sanguinamenti al Giorno 43, n | 51 | 30 |
|
Sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) n (%) valore-p a |
20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a prescindere dal medicinale per la ITP in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (?15.000/microlitro, >15.000/microlitro) alla randomizzazione.
Negli studi RAISE e TRA100773B nel sottogruppo dei pazienti affetti da ITP con conta piastrinica basale
?15.000/microlitro non è stato raggiunto il livello richiesto (>50.000/microlitro) della conta piastrinica mediana, sebbene in entrambi gli studi il 43% di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42% dei pazienti con conta piastrinica basale ?15.000/microlitro trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Dal quarantadue al 60% dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del trattamento.
Uno studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane senza trattamento) ha mostrato che l’uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una riduzione della risposta.
Eltrombopag è stato somministrato a 302 pazienti con ITP nello studio di prosecuzione in aperto EXTEND (TRA105325), 218 hanno completato 1 anno, 180 hanno completato 2 anni, 107 hanno completato 3 anni, 75 hanno completato 4 anni, 34 hanno completato 5 anni e 18 hanno completato 6 anni. La conta piastrinica mediana al basale è stata di 19.000/microlitro prima della somministrazione di eltrombopag. La conta piastrinica mediana a 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 anni dello studio è stata di 85.000/microlitro, 85.000/microlitro, 105.000/microlitro, 64.000/microlitro, 75.000/microlitro, 119.000/microlitro e 76.000/microlitro, rispettivamente.
Non sono stati condotti studi clinici che hanno confrontato eltrombopag ad altre opzioni terapeutiche (es. splenectomia). La sicurezza a lungo termine di eltrombopag deve essere considerata prima dell’inizio del trattamento.
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei pazienti pediatrici è stata valutata in due studi.
TRA115450 (PETIT2): L’endpoint primario era la risposta sostenuta, definita come la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag, rispetto al placebo, che ha raggiunto una conta piastrinica ?50.000/µl per almeno
6 settimane su 8 (in assenza di terapia di salvataggio), tra le settimane 5 e 12 durante il periodo randomizzato in doppio cieco. I pazienti a cui era stata diagnosticata ITP cronica da almeno un anno e che erano refrattari o recidivati ad almeno una terapia precedente per ITP o incapaci di continuare altri trattamenti per la ITP per una ragione medica e avevano una conta piastrinica <30.000/µl. Novantadue pazienti sono stati randomizzati per età in tre coorti (2:1) ad eltrombopag (n=63) o placebo (n=29). La dose di eltrombopag è stata regolata sulla base delle singole conte piastriniche.
Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di pazienti nel gruppo di eltrombopag (40%) ha raggiunto l’endpoint primario (Odds Ratio: 18.0 [95% CI: 2.3, 140.9] p <0.001), rispetto ai pazienti del gruppo placebo (3%), che è risultata simile tra le tre coorti per età (Tabella 6).
Tabella 6 Tassi di risposta piastrinica sostenuta per età di coorte in pazienti pediatrici con ITP cronica
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Eltrombopag n/N (%) [95% CI] |
Placebo n/N (%) [95% CI] |
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|---|---|---|
| Coorte 1 ( da12 a 17 anni) |
9/23 (39%) [20%, 61%] |
1/10 (10%) [0%, 45%] |
| Coorte 2 ( da 6 a 11 anni) |
11/26 (42%) [23%, 63%] |
0/13 (0%) [N/A] |
| Coorte 3 ( da 1 a 5 anni) |
5/14 (36%) [13%, 65%] |
0/6 (0%) [N/A] |
Statisticamente un numero minore di pazienti trattati con eltrombopag ha richiesto un trattamento di salvataggio durante il periodo randomizzato rispetto ai pazienti trattati con placebo
(19% [12/63] vs 24% [7/29], p=0.032).
Al basale, il 71% dei pazienti nel gruppo eltrombopag e il 69% nel gruppo placebo ha riportato sanguinamenti (Gradi OMS 1-4). Alla settimana 12, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che ha riportato sanguinamento è stata ridotta della metà rispetto al basale (36%). In confronto, alla settimana 12, il 55% dei pazienti trattati con placebo non ha riportato alcun sanguinamento.
I pazienti sono stati autorizzati a ridurre o interrompere la terapia di base per la ITP solo durante la fase in aperto dello studio e il 53% (8/15) dei pazienti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=1) la terapia di base per la ITP, principalmente corticosteroidi, senza la necessità di ricorrere alla terapia di salvataggio.
TRA108062 (PETIT): L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ha raggiunto una conta piastrinica ?50.000/µl almeno una volta tra le settimane 1 e 6 del periodo randomizzato. Ai pazienti era stata diagnosticata l’ITP da almento 6 mesi ed erano refrattari o con recidivati ad almeno una terapia precedente per la ITP e con una conta piastrinica <30.000/µl (n=67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i pazienti sono stati randomizzati per età in 3 coorti (2: 1) ad eltrombopag (n=5) o placebo (n=22). La dose di eltrombopag è stata regolata sulla base delle singole conte piastriniche.
Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di pazienti del gruppo eltrombopag (62%) rispetto a quella dei pazienti con placebo (32%) ha raggiunto l’endpoint primario (Odds Ratio:
4.3 [95% CI: 1.4, 13.3] p = 0.011).
Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50% dei rispondenti iniziali in 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e in 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.
Studi nella trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1 ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale e ENABLE 2 ha utilizzato peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In entrambi gli studi sono stati arruolati i pazienti con una conta piastrinica <75.000/µl e sono stati stratificati in base a conta piastrinica (da <50.000/µl e ?50.000/µl a <75.000/µl), RNA dell’HCV allo screening
(<800.000 IU/ml e ?800.000 IU/ml), e genotipo dell’HCV (genotipo 2/3, e genotipo 1/4/6).
Le caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi ed erano coerenti con la popolazione dei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti avevano il genotipo 1 di HCV (64%) e avevano fibrosi a ponte/cirrosi. Trentuno percento dei pazienti era stato trattato in precedenza con terapie per l’infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più ribavirina. La conta mediana delle piastrine allo stato basale era di 59.500/µl in entrambi i gruppi di trattamento: 0,8%, 28% e 72% dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche <20.000/µl, <50.000/µl e
?50.000/µl rispettivamente.
Gli studi consistevano di due fasi – una fase di pre-trattamento antivirale e una fase di trattamento antivirale. Nella fase di pre-trattamento antivirale, i pazienti ricevevano eltrombopag in aperto per incrementare la conta piastrinica a ?90.000/µl per ENABLE 1 e ?100.000/µl per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere l’obiettivo di conta piastrinica ?90.000/µl (ENABLE 1) o ?100.000/µl (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.
L’endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), definita come percentuale di pazienti con infezione da HCV con RNA dell’HCV non rilevabile a 24 settimane dopo il completamento del periodo pianificato di trattamento.
In entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (n=201, 21%) ha ottenuto la SVR in confronto a quelli trattati con placebo (n=65, 13%) (vedere Tabella 7). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che avevano ottenuto la SVR è stato coerente in tutti i sottogruppi negli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (<50.000 vs.
>50.000), carica virale (<800.000 IU/ml vs. ?800.000 IU/ml) e genotipo (2/3 vs. 1/4/6).
Tabella 7 Risposta virologica dei pazienti con infezione da HCV in ENABLE 1 e ENABLE 2
| Dati aggregati | ENABLE 1a | 2b | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Pazienti che hanno raggiunto il target di conta piastrinica e iniziato la terapia antivirale c |
1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
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Numero totale di pazienti che sono entrati nella fase di trattamento antivirale |
n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % di pazienti che ottengono la risposta virologica | ||||||
| SVR Complessiva d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
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Genotipo RNA dell’HCV |
||||||
| Genotipo 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotipo 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Livelli di albuminaf | ||||||
| ?35g/l | 11 | 8 | ||||
| >35g/l | 25 | 16 | ||||
| Punteggio MELDf | ||||||
| >10 | 18 | 10 | ||||
| ?10 | 23 | 17 | ||||
Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2a (180 µg una volta alla settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da 800 a 1200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale)
Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 µg /kg una volta alla settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da 800 a 1400 mg per via orale in 2 dosi suddivise)
Il target della conta piastrinica era ? 90,000/µl per ENABLE 1 e ? 100,000/µl per ENABLE 2. Per ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 pazienti hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale.
valore p <0.05 per eltrombopag versus placebo
64% dei pazienti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1 f Analisi Post-hoc
Altre osservazioni secondarie degli studi includevano quanto segue: un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag aveva sospeso prematuramente la terapia antivirale in confronto a quelli trattati con placebo (45% vs. 60%, p=<0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eltrombopag non ha richiesto nessuna riduzione della dose antivirale rispetto a quelli trattati con placebo (45% versus 27%). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di peginterferone.
Anemia Aplastica Grave (SAA)
Eltrombopag è stato studiato in uno studio clinico a braccio singolo, monocentrico, in aperto in 43 pazienti affetti da anemia aplastica grave con trombocitopenia refrattaria dopo almeno una terapia immunosoppressiva (IST) precedente e con una conta piastrinica ?30.000/microlitro.
La maggior parte dei pazienti, 33 (77%), è stata considerata affetta da una ‘malattia refrattaria primaria’, definita come l’assenza di una prima risposta adeguata a terapia immunosoppressiva in qualsiasi linea. I rimanenti 10 pazienti hanno avuto una risposta piastrinica insufficiente alle precedenti terapie. Tutti e 10 ricevuto erano stati sottoposti ad almeno 2 precedenti regimi di terapia immunosoppressiva, e il 50% aveva ricevuto almeno 3 regimi di terapia immunosoppressiva precedenti. I pazienti con diagnosi di anemia di Fanconi, infezione non responsiva alla terapia appropriata, un clone PNH nei neutrofili di dimensione ?50%, sono stati esclusi dallo studio.
Al basale la conta piastrinica mediana era di 20.000/microlitro, l’emoglobina era 8,4 g/dl, la conta assoluta dei neutrofili era 0,58 x 109/l e la conta assoluta dei reticolociti è stata pari a 24,3 x 109/l. Ottantasei per cento dei pazienti era dipendente da trasfusioni eritrocitarie, e il 91% era dipendente da trasfusioni piastriniche. La maggior parte dei pazienti (84%) aveva ricevuto almeno 2 precedenti terapie immunosoppressive. Tre pazienti avevano anomalie citogenetiche al basale.
L’endpoint primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come il raggiungimento di uno o più dei seguenti criteri: 1) aumento della conta piastrinica a 20.000/microlitro oltre il basale o conta piastrinica stabile con indipendenza trasfusionale per un minimo di 8 settimane; 2) aumento dell’emoglobina di >1,5 g/dl, o una riduzione delle trasfusioni ?4 unità di globuli rossi (RBC) per 8 settimane consecutive; 3) aumento della conta assoluta dei neutrofili (ANC) del 100% o aumento dell’ANC >0,5 x 109/l.
Il tasso di risposta ematologica è stato del 40% (17/43 pazienti; IC 95% 25, 56), e la maggioranza delle risposte è stata limitata ad una singola linea (13/17,76%) mentre sono state registrate 3 risposte bi-lineari e 1 risposta tri-lineare alla settimana 12. Eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non sono state
osservate una risposta ematologica o l’indipendenza da trasfusione. I pazienti responsivi hanno continuato la terapia in una fase di estensione dello studio. Un totale di 14 pazienti ha preso parte alla fase di estensione dello studio. Nove di questi pazienti ha raggiunto una risposta multi-lineare, 4 di 9 hanno continuato il trattamento e 5 hanno scemato ridotto gradualmente il trattamento con eltrombopag e mantenendo la risposta (follow up mediano: 20,6 mesi, range: da 5,7 a 22,5 mesi). I restanti 5 pazienti hanno interrotto il trattamento, tre a causa di una ricaduta osservata alla visita del terzo mese della fase di estensione.
Durante il trattamento con eltrombopag il 59% (23/39) è diventato indipendente da trasfusione di piastrine (28 giorni senza una trasfusione di piastrine) e il 27% (10/37) è diventato indipendente da trasfusione eritrocitaria RBC (56 giorni senza trasfusione di RBC). Il periodo più lungo libero da trasfusione piastrinica per i soggetti non-responder è stato di 27 giorni (mediana). Il periodo più lungo libero da trasfusione piastrinica per i soggetti responder è stato di 29 giorni (mediana). Il periodo più lungo libero da trasfusione eritrocitica per i soggetti responder è stato di 266 giorni (mediana).
Oltre il 50% dei soggetti rispondenti che erano trasfusione-dipendenti al basale, ha avuto una riduzione
>80% nella necessità di trasfusioni sia di piastrine che di RBC rispetto al basale.
I risultati preliminari di uno studio di supporto (Studio ELT116826), studio in corso non randomizzato, di fase II, a braccio singolo, in aperto in pazienti refrattari affetti da SAA, hanno mostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti, e una risposta ematologica è stata riscontrata dal 52% dei pazienti a 6 mesi. Nel 45% dei pazienti sono state riportate risposte multi-lineari.
Revolade: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Revolade, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Revolade
Farmacocinetica
I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag – tempo raccolti in 88 pazienti con ITP negli studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC(0-?) e Cmax plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con ITP (Tabella 8).
Tabella 8 Media geometrica (95% intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con ITP
|
Dose di eltrombopag, una volta al giorno |
N |
AUC(0-? a , ?g.h/ml ) |
Cma a , ?g/ml x |
|---|---|---|---|
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a Stime di AUC (0-?) e Cmax basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione.
I dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti sani in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime di Cmax e AUC(0-?) plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III vengono elencate per ogni dose nella Tabella 9.
Tabella 9 Media geometrica (95% CI) allo steady-state dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag nei pazienti con infezione cronica da HCV
| Dose di eltrombopag (una volta al giorno) | N |
AUC(0- ? ) (?g.h/ml) |
Cmax (?g/ml) |
|---|---|---|---|
| 25 mg | 330 |
118 (109, 128) |
6,40 (5,97, 6,86) |
| 50 mg | 119 |
166 (143, 192) |
9,08 (7,96, 10,35) |
| 75 mg | 45 |
301 (250, 363) |
16,71 (14,26, 19,58) |
| 100 mg | 96 |
354 (304, 411) |
19,19 (16,81, 21,91) |
I dati presentati come media geometrica (95% CI).
AUC(0-?) e Cmax basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta nei dati di ciascun paziente.
Assorbimento e biodisponibilità
Eltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l’esposizione a eltrombopag (vedere paragrafo 4.2). In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la polvere per sospensione orale di eltrombopag ha raggiunto una AUC(0-?)
plasmatica superiore del 22% rispetto alla formulazione in compresse rivestite con film. La biodisponibilità orale assoluta di eltrombopag dopo somministrazione nell’uomo non è stata definita. In base all’escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle feci, l’assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52%.
Distribuzione
Biotrasformazione
Eltrombopag è metabolizzato in primis attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell’uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag rappresenta circa il 64% dell’AUC0-?
Eliminazione
Una volta assorbito, eltrombopag è ampiamente metabolizzato. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59%) con il 31% della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20% della dose. L’emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32 ore.
Interazioni farmacocinetiche
Sulla base di uno studio nell’uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di numerosi enzimi UGT in vitro. Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
di 2,7 ?M (1,2 ?g/ml). Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP (breast cancer
resistance protein
) (valore CI50
di 2,7 ?M (1,2 ?g/ml).
Popolazioni speciali di pazienti
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag in pazienti adulti con insufficienza renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-? di eltrombopag è stata dal 32% al 36% più bassa nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, e del 60% più bassa nei pazienti con insufficienza renale grave, in confronto ai volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza renale ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. I pazienti con insufficienza della funzionalità renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite nei pazienti sia con insufficienza renale da moderata a grave che con insufficienza epatica.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag in pazienti adulti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-? di eltrombopag è stata del 41% più alta nei pazienti con insufficienza epatica lieve, e dall’80% al 93% più alta nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate.
L’influenza dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag a seguito di ripetute somministrazioni è stata valutata utilizzando una analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e in 714 pazienti con insufficienza epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano insufficienza epatica lieve, 67 insufficienza epatica moderata e 2 insufficienza epatica grave. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con insufficienza epatica lieve avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 111% (95% CI: da 45% a 283%) e i pazienti con insufficienza epatica moderata avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 183% (95% CI: da 90% a 459%).
Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ?5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Etnia
L’influenza dell’origine etnica asiatica (come giapponesi, cinesi, taiwanesi, coreani) nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani
(31 asiatici) e 88 pazienti con ITP (18 asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con ITP asiatici avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa l’49% in confronto a pazienti non asiatici, che erano prevalentemente caucasici, (vedere paragrafo 4.2).
L’influenza dell’origine etnica asiatica (come cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani e tailandesi) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 asiatici e 69 sud asiatici). Sulla base delle stime dall’analisi di farmacocinetica di popolazione i pazienti di etnia asiatica avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 55% in confronto a pazienti di altre razze, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con ITP (57 di sesso femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con ITP di sesso femminile avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 23% in confronto ai pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). Sulla base delle stime del modello, le pazienti di sesso femminile con infezione da HCV avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti di sesso maschile.
Età
L’influenza dell’età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia con un intervallo di età compreso tra i 19 e i 74 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull’uso di eltrombopag in pazienti di età ?75 anni. Sulla base delle stime del modello, i pazienti anziani (?65 anni) avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)
La farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata in 168 pazienti pediatrici con ITP in due studi con somministrazione una volta al giorno, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. La clearance plasmatica apparente di eltrombopag dopo somministrazione orale (CL/F) è aumentata con l’aumento del peso corporeo. Gli effetti dell’etnia e del sesso sulle stime plasmatiche di eltrombopag CL/F erano coerenti tra i pazienti pediatrici e adulti. Pazienti pediatrici asiatici con ITP avevano AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag superiore di circa il 43% rispetto ai pazienti non asiatici. I pazienti pediatrici con ITP di sesso femminile hanno avuto un aumento di circa il 25% dell’ AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag rispetto ai pazienti di sesso maschile.
I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici con ITP sono riportati nella tabella 10.
Tabella 10 Media geometrica (95% CI) dei parametri farmacocinetici allo steady-state della concentrazione plasmatica di eltrombopag in pazienti pediatrici con ITP (regime di dosaggio pari a 50 mg una volta al giorno)
| Età |
Cmax (µg/ml) |
AUC(0- ? ) (µg.hr/ml) |
|---|---|---|
| Da 12 a 17 anni (n=62) |
6,80 (6,17, 7,50) |
103 (91,1, 116) |
| Da 6 a 11 anni (n=68) |
10,3 (9,42, 11,2) |
153 (137, 170) |
| Da 1 a 5 anni (n=38) |
11,6 (10,4, 12,9) |
162 (139, 187) |
Dati presentati come media geometrica (95% CI). AUC(0-?) e Cmax sono basate sulle stime post-hoc della popolazione di farmacocinetica.
Revolade: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Revolade agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Revolade è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Revolade: dati sulla sicurezza
Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute
Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell’unico recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell’uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e la cancerogenesi.
Nei roditori è stata individuata cataratta correlata al trattamento ed era dose e tempo dipendente. A esposizioni superiori 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con ITP alla dose di
75 mg/die e a esposizioni 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo 28 settimane di trattamento. A esposizioni superiori o uguali 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. A dosi non tollerate in ratti giovani in pre-svezzamento somministrate dal giorno 4 al 32 (pari circa a 2 anni umani alla fine del periodo di somministrazione), sono state osservate opacità oculari (istologia non eseguita) a dosi di 75 mg/die pari a 9 volte la massima esposizione clinica umana nei pazienti pediatrici con ITP, sulla base della AUC. Tuttavia, non è stata osservata cataratta nei ratti giovani a cui venivano somministrate dosi tollerate pari a 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti pediatrici con ITP, sulla base dell’AUC. Non è stata osservata cataratta nel cane adulto dopo 52 settimane di trattamento (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC).
Negli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata è stata osservata tossicità tubulare renale ad esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative. L’esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 o 0.8 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC. Effetti renali non sono stati osservati nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con ITP e 3 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Degenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) e nel cane (52 settimane) a esposizioni 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con ITP e 3 o
2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di
100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
In studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (esposizione superiore 10 o 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizione superiore 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e
2 anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che corrispondevano a esposizioni da 2 a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni inferiori 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte o 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Cancerogenicità e mutagenicità
Eltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a
40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di mutazione su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA,
10 volte o 8 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sulla Cmax). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato
marginalmente positivo (aumento di <3 volte della frequenza delle mutazioni). Queste osservazioni in vitro e
in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l’uomo.
Tossicità riproduttiva
Eltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell’embrione o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o adolescenti (da 12 a 17 anni) con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Inoltre non vi è stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (da 0,3 a 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell’utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere
paragrafo 4.6). Eltrombopag non influenza la fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina F0 a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo, comportamento neurologico o funzione riproduttiva della prole (F1).
Eltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la prole F1 di ratto durante l’intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del medicinale alle madri F0, suggerendo che l’esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l’allattamento.
Fototossicità
Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 o 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC) o di fototossicità oculare (esposizioni superiori 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di
75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di
100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la fotosensitività fosse aumentata a seguito della somministrazione di 75 mg di eltrombopag. Questa è stata misurata con l’indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.
Studi su animali giovani
A dosi non tollerate nei ratti pre-svezzamento, sono state osservate opacità oculari. Non sono state osservate opacità oculari a dosi tollerate (vedere sopra sottosezìone "Sìcurezza farmacologìca e tossìcìtà a dosì rìpetute"). In conclusione, tenendo conto dei margini di esposizione basati sull’AUC, non si può escludere un rischio di cataratta correlata alla somministrazione di eltrombopag nei pazienti pediatrici. Non ci sono risultati in ratti giovani che suggeriscano un maggior rischio di tossicità con il trattamento con eltrombopag nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti con ITP.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Revolade: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Revolade
Revolade: interazioni
Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.
Prolungamento QT/QTc
Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. E’ stato riportato il prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.
Perdita della risposta ad eltrombopag
Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica.
Interferenze con esami di laboratorio
Eltrombopag è molto colorato e quindi ha il potenziale per interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono Revolade sono state segnalate alterazioni del colore del siero e interferenze con i tests della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche sono incoerenti, ripetere il test utilizzando un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali
Inibitori della HMG CoA riduttasi
Inibitori della Proteasi dell’HCV
Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir.
La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l’AUC(0-?) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20% e diminuito la Cmin del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV.
Effetti degli altri medicinali su eltrombopag
Una riduzione dell’esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP). La co-somministrazione di ciclosporina 200 mg ha ridotto la Cmax e l’AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 25% e 18%. La co-somministrazione di ciclosporina 600 mg ha ridotto la Cmax e l’AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 39% e 24%. La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o
3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.
Cationi polivalenti (chelazione)
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC0-? plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la Cmax fino al 70% (90% IC: 62%, 76%). Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-somministrazione di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUCinf di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.
Inibitori della Proteasi dell’HCV
I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la co- somministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.
Medicinali per il trattamento della ITP
I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell’intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Interazione con il cibo
La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (es. un pasto che includeva prodotti caseari) ha significativamente ridotto l’AUC0-? e la Cmax plasmatiche di eltrombopag. Viceversa, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o cibi a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 50 mg in compresse con una colazione standard ricca di calorie e ricca di grassi che includeva prodotti caseari ha ridotto l’AUC0-? plasmatica media del 59% e la Cmax plasmatica media del 65%.
La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 25 mg in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio, moderato di grassi e moderatamente calorico ha ridotto l’AUC0-?
plasmatica media del 75% e la Cmax plasmatica media del 79%. Questa diminuzione dell’esposizione è stata attenuata quando una singola dose di eltrombopag 25 mg polvere per sospensione orale è stata somministrata 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l’AUC0-? media era diminuita del 20% e la Cmax media del 14%).
Il cibo a basso contenuto di calcio (calcio <50 mg), compresi frutta, prosciutto crudo, manzo e succo di frutta non fortificato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non fortificato e grano non fortificato, non ha avuto un impatto significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag, indipendentemente dal contenuto di calorie e di grassi (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).
Revolade: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Revolade: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Eltrombopag altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie e cognitive.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco