Selectin 20 mg compresse (Pravastatina Sodica): sicurezza e modo d’azione
Selectin 20 mg compresse (Pravastatina Sodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
olesterolemia
Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (es.: esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto del miocardio (IM) o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post-trapianto
Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d’organo solido (vedere paragrafì 4.2, 4.5 e 5.1).
Selectin 20 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Selectin 20 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Selectin 20 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipidemizzanti, riduttori del colesterolo e dei trigliceridi, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi; codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione
Pravastatina è un inibitore competitivo del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipidemizzante in due modi. Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMG-CoA reduttasi, pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta ad un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione di LDL-C circolante.
Secondo, pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore di LDL-C.
Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, pravastatina sale sodico ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, LDL-C, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Lo studio WOSCOPS è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6.595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL = 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di IM, trattati per una durata media di 4,8 anni ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno di pravastatina o di placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e IM non fatale (la riduzione del rischio relativo [RRR] è stata del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;
una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p
= 0,03);
che quando si tengono in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con pravastatina, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p
= 0,039);
una riduzione nel rischio relativo di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.
Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria
Lo studio LIPID è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9.014 pazienti, tra i 31 e i 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale
= 155-271 mg/dl ?4,0-7,0 mmol/l?, colesterolo totale medio = 219 mg/dl ?5,66 mmol/l?)
e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl ?5,0 mmol/l? e con storia di IM o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p < 0,0001) ed il rischio relativo di IM fatale o non fatale del 29% (p < 0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno mostrato:
una riduzione del rischio relativo della mortalità totale del 23% (p < 0,0001) e di morte per cause cardiovascolari del 25% (p < 0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p < 0,0001);
una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
Lo studio CARE è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per CHD e sull’IM non fatale per una media di 4,9 anni su 4.159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/dl), con storia di IM nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
l’incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p < 0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032) ed il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.
In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 3,5 g/l (4 mmol/l) o maggiori di 4,45 g/l (5 mmol/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatina su detti pazienti non è stato stabilito.
Negli studi clinici CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico (ASA) come parte del loro trattamento.
Trapianto cardiaco e renale
L’efficacia della pravastatina in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20-40 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza ad un anno (p = 0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p = 0,049).
trapianto renale, è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina e prednisone.
In pazienti sottoposti a trapianto renale pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo, che l’incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l’uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Bambini ed adolescenti (8-18 anni)
E’ stato condotto uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, della durata di oltre due anni, in 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=63) o con pravastatina 20 mg/die (n=65). Gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=45) o con pravastatina 40 mg/die (n=41).
L’inclusione in questo studio richiedeva la diagnosi, clinica o molecolare, per uno dei genitori, di ipercolesterolemia familiare. I valori basali medi di C-LDL sono stati di
239 mg/dl (6,2 mmol/l) nel gruppo pravastatina (range 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e di 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nel gruppo placebo (range 154-375 mg/dl [4,0- 9,7 mmol/l]). Analogamente a quanto dimostrato in precedenza in studi di efficacia nell’adulto con pravastatina 20 mg, considerando l’analisi dei dati di entrambe le popolazioni (bambini e adolescenti), è stata dimostrata una significativa riduzione media del C-LDL pari al 22,9% e del colesterolo totale pari al 17,2%.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono risultati simili. Nel gruppo trattato con pravastatina si è raggiunto un livello medio di C-LDL pari a 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (range 67-363 mg/dl [1,7 -9,4 mmol/l]) rispetto a un livello di
236 mg/dl (6,1 mmol/l) (range 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo placebo. Nei soggetti trattati con pravastatina non sono state osservate differenze rispetto al placebo in nessuno dei parametri endocrini monitorati durante lo studio [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)].
Rispetto al placebo, non sono state osservate differenze nello sviluppo, modificazioni del volume testicolare e dell’indice di Tanner. La potenza statistica di questo studio a rilevare una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa.
Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine del trattamento con pravastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità da adulto.
Selectin 20 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Selectin 20 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Selectin 20 mg compresse
Assorbimento
Pravastatina è somministrata per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbito ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico sia che essa venga assunta con o senza cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione di LDL-C. Studi in vitro hanno dimostrato che pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.
Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipidemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione
Circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.
Metabolismo ed eliminazione
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine ed il 70% con le feci. L’emivita plasmatica di eliminazione della pravastatina orale è compresa tra un’ora e mezzo e due ore.
Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-?-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da un decimo ad un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio
Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici raggruppati per età e sesso sono stati simili ai valori osservati negli adulti dopo una dose orale di 20 mg.
Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata possono condurre ad un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti.
Selectin 20 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Selectin 20 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Selectin 20 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Selectin 20 mg compresse: dati sulla sicurezza
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Studi a dosi ripetute indicano che pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell’uomo in mg/kg.
Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.
In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (? 310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita [PND]), da 5 a 45 mg / kg / die, è stato osservato assottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina pari o superiori di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg.
A livelli di pravastatina di circa 2 volte (AUC) la dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomportamentali (potenziata risposta di sobbalzo e aumentati errori di apprendimento nel labirinto d’acqua). Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati con pravastatina (?250 mg/kg/die) a partire da PND 35 per 3 mesi e questo suggerisce una potenziata sensibilità nei ratti più giovani. La causa e l’importanza dell’assotigliamento del corpo calloso e gli effetti neurocomportamentali nei ratti giovani sono sconosciuti.
Gli endpoints sperma alterato e ridotta fertilità nei maschi sono stati osservati a 335 volte (AUC) la dose umana. Per gli endpoints riproduttivi la soglia NOEL (effetto-non- osservato) sono stati di 1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Selectin 20 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Selectin 20 mg compresse
Selectin 20 mg compresse: interazioni
Fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l’uso di pravastatina, per questo motivo l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es.: gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.
Colestiramina/Colestipol: quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativamente tra il 40 e il 50% della biodisponibilità di pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico della pravastatina (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: la contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica a pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l’aumento dell’esposizione a pravastatina può essere maggiore. Si
raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere paragrafo 4.2).
Macrolidi: i macrolidi possono potenzialmente aumentare l’esposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa del potenziale aumento del rischio di miopatie.
In uno dei due studi d’interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell’associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina.
Warfarin ed altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità di pravastatina allo steady state non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento nell’azione anticoagulante del warfarin.
Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, la terapia con pravastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).
Altri farmaci: in studi d’interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.
Selectin 20 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Selectin 20 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pravastatina non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini e alterazioni della vista.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco