Sinestic (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Sinestic (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
opneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Sinestic è indicato negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni, per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO con volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) <70% del valore normale previsto (dopo l’impiego del broncodilatatore) e storia di riacutizzazioni nonostante la terapia regolare con broncodilatatori (vedere anche paragrafo 4.4).
Sinestic: come funziona?
Ma come funziona Sinestic? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sinestic
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: Adrenergici, farmaci per inalazione.
Codice ATC: R03AK07
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Sinestic contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni della BPCO.
Budesonide
Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose- dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni della BPCO. La budesonide inalata comporta minori effetti avversi severi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non è noto.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori ?2-adrenergici che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale nei pazienti con ostruzione delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro
1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi nel trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO sono state valutate in due sperimentazioni cliniche della durata di 12 mesi (Studi 001 e 003) e in una sperimentazione clinica di 6 mesi (Studio 002). Sinestic 160 microgrammi/4,5 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, è stato confrontato con la dose corrispondente di formoterolo
fumarato diidrato (4,5 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) negli Studi 001, 002 e 003 e con la dose corrispondente di budesonide (160 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) nello Studio 002.
Gli endpoint primari erano il FEV1 prima della somministrazione della dose e il FEV1 1 ora dopo l’assunzione della dose (Studi 001 e 002) e le riacutizzazioni della BPCO (Studio 003). Nelle tre sperimentazioni sono stati randomizzati in totale 4887 pazienti affetti da BPCO di entità da moderata a grave, di cui 1178 erano in terapia con Sinestic 160
microgrammi/4,5 microgrammi. Il criterio di inclusione per tutti e tre gli studi era FEV1 < 50% del valore normale previsto prima dell’uso del broncodilatatore. Nelle sperimentazioni la mediana del FEV1 dopo l’uso del broncodilatatore alla visita di screening era pari al 39% del valore normale previsto.
Negli Studi 001 e 002, Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore al placebo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 180 mL e 170 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di 90 mL e 80 mL).
Negli Studi 001 e 002, Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore anche a formoterolo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 30 mL e 40 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di 40 mL e 40 mL).
Nello studio della durata di 12 mesi (001), il trattamento con Sinestic 160 microgrammi / 4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti delle riacutizzazioni gravi (definite come un peggioramento della BPCO che
richiedeva l’uso di steroidi orali e/o il ricovero in ospedale), registrando una diminuzione del tasso di riacutizzazioni pari al 37% (p<0,001) in confronto al placebo e una riduzione del tasso di riacutizzazioni pari al 25% (p=0,004) in confronto a formoterolo. Sinestic ha ridotto significativamente il rischio di comparsa della prima riacutizzazione grave del 34% in confronto al placebo (p<0,001) e del 23% in confronto a formoterolo (p=0,015).
In entrambi gli studi il trattamento con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha ridotto significativamente anche la dispnea, l’uso quotidiano di farmaci al bisogno, i risvegli notturni e ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute (secondo quanto valutato in base al punteggio totale ottenuto nel questionario St. George’s Respiratory Questionnaire), in confronto al placebo.
In entrambi gli Studi 001 e 002 sono state ottenute misurazioni seriali del FEV1 nell’arco di 12 ore in sottogruppi di pazienti. Il tempo mediano all’esordio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) era pari a 5 minuti nei pazienti trattati con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi. Il miglioramento massimo del FEV1 è stato registrato circa 2 ore dopo l’assunzione della dose e l’effetto broncodilatatore ottenuto in seguito alla somministrazione della dose è stato mantenuto generalmente per 12 ore.
In un secondo studio della durata di 12 mesi (003), il trattamento con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi in confronto a formoterolo, registrando una diminuzione del numero di riacutizzazioni pari al 35% (p<0,001) e una riduzione del rischio di comparsa della prima riacutizzazione pari al 21% (p=0,026).
Il trattamento è stato ben tollerato. La valutazione della sicurezza nei 3 studi clinici ha rivelato un profilo di sicurezza di Sinestic compatibile con i profili stabiliti per Sinestic Turbohaler e i monoprodotti a base di budesonide e formoterolo per via inalatoria.
Popolazione pediatrica
Non esistono indicazioni relative all’uso di Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi nei bambini o negli adolescenti per il trattamento sintomatico della BPCO.
Sinestic: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sinestic, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sinestic
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di budesonide è aumentata generalmente in proporzione alla dose. L’indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno era pari a 1,32 per budesonide e a 1,77 per formoterolo.
In uno studio a dose singola, 12 inalazioni di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 80 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 960/54 µg) sono state somministrate a pazienti affetti da BPCO. La concentrazione plasmatica media di picco di budesonide pari a 3,3 nmol/L è stata rilevata 30 minuti dopo la somministrazione, mentre la concentrazione plasmatica media di picco di formoterolo pari a 167 pmol/L è stata ottenuta rapidamente a distanza di 15 minuti dalla somministrazione.
In uno studio a dose singola, 8 inalazioni di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 µg) e di Sinestic Turbohaler 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 µg) sono state somministrate a volontari sani. Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) ha rilasciato una quantità di principio attivo nella circolazione sistemica paragonabile a quella di Sinestic Turbohaler. L’AUC del componente budesonide contenuto in Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 90% del farmaco di confronto Turbohaler. L’AUC del componente formoterolo contenuto in Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 116% del farmaco di confronto Turbohaler.
L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo contenuti in Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi con e senza il dispositivo spaziatiore
AeroChamber Plus Flow Vu
è stata valutata in uno studio condotto su volontari sani.
L’esposizione sistemica totale di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) somministrato attraverso il dispositivo spaziatore
AeroChamber Plus Flow Vu
è risultata aumentata rispetto alla somministrazione senza dispositivo spaziatore, con AUC media superiore del 68% e del 77% rispettivamente per budesonide e formoterolo. Tuttavia, i maggiori aumenti nell’esposizione con il dispositivo spaziatore sono stati osservati in soggetti che hanno mostrato bassa esposizione senza dispositivo spaziatore (molto probabilmente a causa di una cattiva tecnica di inalazione).
Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo. Distribuzione e biotrasformazione
Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-beta-idrossi- budesonide e 16-alfa-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o spiazzamento recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media
17 ore.
Le farmacocinetiche di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non sono note. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con epatopatia.
Linearità/non-linearità
L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.
Sinestic: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sinestic agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sinestic è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sinestic: dati sulla sicurezza
La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologica esagerata.
Negli studi di riproduzione negli animali, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione negli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate aumentata mortalità postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita ad una esposizione sistemica molto più elevata, rispetto a quella raggiunta durante l’uso clinico. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.
Dati preclinici riguardanti il propellente privo di CFC HFA 227 non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sinestic: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sinestic
Sinestic: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
co-somministrata per via orale (dose singola di 3 mg). Quando ketoconazolo è stato somministrato 12 ore dopo budesonide, la concentrazione è aumentata in media di sole tre volte, mostrando che l’allungamento dell’intervallo dei tempi di somministrazione, può ridurre l’aumento dei livelli plasmatici. I dati limitati su tale interazione per alte dosi di budesonide per via inalatoria indicano che aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) possono verificarsi se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene co- somministrato con budesonide per via inalatoria (dose singola di 1000 µg).
Interazioni farmacodinamiche
I ?-bloccanti adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Sinestic non deve essere somministrato contemporaneamente ai ?-bloccanti adrenergici (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminoossidasi compresi farmaci con proprietà simili quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L’uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatore additivo.
L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Sinestic: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sinestic: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sinestic non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
