Sinestic: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Sinestic (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione

Sinestic (Budesonide + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

opneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Sinestic รจ indicato negli adulti di etร  pari o superiore ai 18 anni, per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO con volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) <70% del valore normale previsto (dopo lโ€™impiego del broncodilatatore) e storia di riacutizzazioni nonostante la terapia regolare con broncodilatatori (vedere anche paragrafo 4.4).

Sinestic: come funziona?

Ma come funziona Sinestic? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sinestic

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: Adrenergici, farmaci per inalazione.

Codice ATC: R03AK07

Meccanismo dโ€™azione ed effetti farmacodinamici

Sinestic contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi dโ€™azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni della BPCO.

Budesonide

Budesonide รจ un glucocorticoide che quando inalato ha unโ€™azione antinfiammatoria dose- dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni della BPCO. La budesonide inalata comporta minori effetti avversi severi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Lโ€™esatto meccanismo di azione, responsabile dellโ€™effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non รจ noto.

Formoterolo

Formoterolo รจ un agonista selettivo dei recettori ?2-adrenergici che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale nei pazienti con ostruzione delle vie aeree. Lโ€™effetto broncodilatatore รจ dose dipendente, con un inizio dellโ€™effetto entro

1-3 minuti. La durata dellโ€™effetto รจ almeno di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica

Lโ€™efficacia e la sicurezza di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi nel trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO sono state valutate in due sperimentazioni cliniche della durata di 12 mesi (Studi 001 e 003) e in una sperimentazione clinica di 6 mesi (Studio 002). Sinestic 160 microgrammi/4,5 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, รจ stato confrontato con la dose corrispondente di formoterolo

fumarato diidrato (4,5 ยตg, 2 inalazioni due volte al giorno) negli Studi 001, 002 e 003 e con la dose corrispondente di budesonide (160 ยตg, 2 inalazioni due volte al giorno) nello Studio 002.

Gli endpoint primari erano il FEV1 prima della somministrazione della dose e il FEV1 1 ora dopo lโ€™assunzione della dose (Studi 001 e 002) e le riacutizzazioni della BPCO (Studio 003). Nelle tre sperimentazioni sono stati randomizzati in totale 4887 pazienti affetti da BPCO di entitร  da moderata a grave, di cui 1178 erano in terapia con Sinestic 160

microgrammi/4,5 microgrammi. Il criterio di inclusione per tutti e tre gli studi era FEV1 < 50% del valore normale previsto prima dellโ€™uso del broncodilatatore. Nelle sperimentazioni la mediana del FEV1 dopo lโ€™uso del broncodilatatore alla visita di screening era pari al 39% del valore normale previsto.

Negli Studi 001 e 002, Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi รจ risultato superiore al placebo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 180 mL e 170 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di 90 mL e 80 mL).

Negli Studi 001 e 002, Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi รจ risultato superiore anche a formoterolo in termini di FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 30 mL e 40 mL) e di FEV1 prima della dose (trough FEV1) (aumento medio rispettivamente di 40 mL e 40 mL).

Nello studio della durata di 12 mesi (001), il trattamento con Sinestic 160 microgrammi / 4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti delle riacutizzazioni gravi (definite come un peggioramento della BPCO che

richiedeva lโ€™uso di steroidi orali e/o il ricovero in ospedale), registrando una diminuzione del tasso di riacutizzazioni pari al 37% (p<0,001) in confronto al placebo e una riduzione del tasso di riacutizzazioni pari al 25% (p=0,004) in confronto a formoterolo. Sinestic ha ridotto significativamente il rischio di comparsa della prima riacutizzazione grave del 34% in confronto al placebo (p<0,001) e del 23% in confronto a formoterolo (p=0,015).

In entrambi gli studi il trattamento con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha ridotto significativamente anche la dispnea, lโ€™uso quotidiano di farmaci al bisogno, i risvegli notturni e ha migliorato la qualitร  della vita correlata allo stato di salute (secondo quanto valutato in base al punteggio totale ottenuto nel questionario St. Georgeโ€™s Respiratory Questionnaire), in confronto al placebo.

In entrambi gli Studi 001 e 002 sono state ottenute misurazioni seriali del FEV1 nellโ€™arco di 12 ore in sottogruppi di pazienti. Il tempo mediano allโ€™esordio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) era pari a 5 minuti nei pazienti trattati con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi. Il miglioramento massimo del FEV1 รจ stato registrato circa 2 ore dopo lโ€™assunzione della dose e lโ€™effetto broncodilatatore ottenuto in seguito alla somministrazione della dose รจ stato mantenuto generalmente per 12 ore.

In un secondo studio della durata di 12 mesi (003), il trattamento con Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi in confronto a formoterolo, registrando una diminuzione del numero di riacutizzazioni pari al 35% (p<0,001) e una riduzione del rischio di comparsa della prima riacutizzazione pari al 21% (p=0,026).

Il trattamento รจ stato ben tollerato. La valutazione della sicurezza nei 3 studi clinici ha rivelato un profilo di sicurezza di Sinestic compatibile con i profili stabiliti per Sinestic Turbohaler e i monoprodotti a base di budesonide e formoterolo per via inalatoria.

Popolazione pediatrica

Non esistono indicazioni relative allโ€™uso di Sinestic 160 microgrammi /4,5 microgrammi nei bambini o negli adolescenti per il trattamento sintomatico della BPCO.


Sinestic: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Sinestic, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sinestic

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di budesonide รจ aumentata generalmente in proporzione alla dose. Lโ€™indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno era pari a 1,32 per budesonide e a 1,77 per formoterolo.

In uno studio a dose singola, 12 inalazioni di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 80 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 960/54 ยตg) sono state somministrate a pazienti affetti da BPCO. La concentrazione plasmatica media di picco di budesonide pari a 3,3 nmol/L รจ stata rilevata 30 minuti dopo la somministrazione, mentre la concentrazione plasmatica media di picco di formoterolo pari a 167 pmol/L รจ stata ottenuta rapidamente a distanza di 15 minuti dalla somministrazione.

In uno studio a dose singola, 8 inalazioni di Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 ยตg) e di Sinestic Turbohaler 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 ยตg) sono state somministrate a volontari sani. Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) ha rilasciato una quantitร  di principio attivo nella circolazione sistemica paragonabile a quella di Sinestic Turbohaler. Lโ€™AUC del componente budesonide contenuto in Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 90% del farmaco di confronto Turbohaler. Lโ€™AUC del componente formoterolo contenuto in Sinestic (sospensione pressurizzata per inalazione) era pari al 116% del farmaco di confronto Turbohaler.

L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo contenuti in Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) 160 microgrammi/4,5 microgrammi con e senza il dispositivo spaziatiore

AeroChamber Plus Flow Vu
รจ stata valutata in uno studio condotto su volontari sani.

L’esposizione sistemica totale di Symbicort (sospensione pressurizzata per inalazione) somministrato attraverso il dispositivo spaziatore

AeroChamber Plus Flow Vu
รจ risultata aumentata rispetto alla somministrazione senza dispositivo spaziatore, con AUC media superiore del 68% e del 77% rispettivamente per budesonide e formoterolo. Tuttavia, i maggiori aumenti nell’esposizione con il dispositivo spaziatore sono stati osservati in soggetti che hanno mostrato bassa esposizione senza dispositivo spaziatore (molto probabilmente a causa di una cattiva tecnica di inalazione).

Non vi รจ alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo. Distribuzione e biotrasformazione

Il legame alle proteine plasmatiche รจ di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione รจ di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo รจ inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo piรน rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attivitร  glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. Lโ€™attivitร  glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-beta-idrossi- budesonide e 16-alfa-idrossi-prednisolone, รจ inferiore allโ€™1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o spiazzamento recettoriale tra formoterolo e budesonide.

Eliminazione

La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dallโ€™8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1,4 l/min) e lโ€™emivita terminale di eliminazione รจ in media

17 ore.

Le farmacocinetiche di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non sono note. Lโ€™esposizione di budesonide e formoterolo puรฒ risultare aumentata in pazienti con epatopatia.

Linearitร /non-linearitร 

Lโ€™esposizione sistemica a budesonide e formoterolo รจ correlata in modo lineare alla dose somministrata.


Sinestic: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Sinestic agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sinestic รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sinestic: dati sulla sicurezza

La tossicitร  osservata negli studi nellโ€™animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, รจ data da effetti associati ad attivitร  farmacologica esagerata.

Negli studi di riproduzione negli animali, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nellโ€™animale non paiono di rilevanza nellโ€™uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione negli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilitร  nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, cosรฌ come sono state osservate aumentata mortalitร  postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita ad una esposizione sistemica molto piรน elevata, rispetto a quella raggiunta durante lโ€™uso clinico. Comunque, questi risultati sperimentali nellโ€™animale non paiono rilevanti nellโ€™uomo.

Dati preclinici riguardanti il propellente privo di CFC HFA 227 non rivelano alcun pericolo particolare per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร , potenziale cancerogeno e tossicitร  per la riproduzione e lo sviluppo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Sinestic: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sinestic

Sinestic: interazioni

Interazioni farmacocinetiche

co-somministrata per via orale (dose singola di 3 mg). Quando ketoconazolo รจ stato somministrato 12 ore dopo budesonide, la concentrazione รจ aumentata in media di sole tre volte, mostrando che lโ€™allungamento dellโ€™intervallo dei tempi di somministrazione, puรฒ ridurre lโ€™aumento dei livelli plasmatici. I dati limitati su tale interazione per alte dosi di budesonide per via inalatoria indicano che aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) possono verificarsi se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene co- somministrato con budesonide per via inalatoria (dose singola di 1000 ยตg).

Interazioni farmacodinamiche

I ?-bloccanti adrenergici possono indebolire o inibire lโ€™effetto del formoterolo. Pertanto, Sinestic non deve essere somministrato contemporaneamente ai ?-bloccanti adrenergici (compresi i colliri) a meno che ciรฒ non sia indispensabile.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine e antidepressivi triciclici puรฒ prolungare lโ€™intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminoossidasi compresi farmaci con proprietร  simili quali, furazolidone e procarbazina, puรฒ scatenare crisi ipertensive.

Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

Lโ€™uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici o anticolinergici puรฒ avere un potenziale effetto broncodilatatore additivo.

Lโ€™ipopotassiemia puรฒ accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.


Sinestic: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Sinestic: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sinestic non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco