Suliqua (Insulina Glargine + Lixisenatide): sicurezza e modo d’azione
Suliqua (Insulina Glargine + Lixisenatide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Suliqua è indicato per il trattamento degli adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato per migliorare il controllo glicemico in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, in associazione con metformina con o senza inibitori del SGLT-2. (Vedere ìl paragrafo 4.4 e 5.1 per ì rìsultatì deglì studì clìnìcì rìspetto aglì effettì sul controllo glìcemìco e alle popolazìonì studìate).
Suliqua: come funziona?
Ma come funziona Suliqua? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Suliqua
Categoria farmacoterapeutica: farmaci utilizzati nel diabete, insulina e analoghi per iniezione, a lunga durata Codice ATC: A10AE54.
Meccanismo d’azione
Suliqua combina 2 principi attivi con meccanismi d’azione complementari per migliorare il controllo glicemico: insulina glargine, un analogo dell’insulina basale (che mira principalmente alla glicemia a digiuno) e lixisenatide, un agonista del recettore del GLP-1 (che mira principalmente alla glicemia post-prandiale).
Insulina glargine
L’attività principale dell’insulina, compresa l’insulina glargine, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L’insulina e i suoi analoghi riducono la glicemia stimolando l’assorbimento del glucosio a
livello periferico, in particolare da parte di muscoli scheletrici e grasso, nonché inibendo la produzione epatica di glucosio. L’insulina inibisce la lipolisi e la proteolisi e migliora la sintesi proteica.
Lixisenatide
Lixisenatide è un agonista del recettore del GLP-1. Il recettore del GLP-1 è l’obiettivo del GLP-1 nativo, un ormone incretinico endogeno che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta e sopprime il glucagone dalle cellule alfa del pancreas.
Lixisenatide stimola la secrezione di insulina all’aumentare della glicemia, ma non in presenza di normoglicemia, limitando così il rischio di ipoglicemia. Parallelamente, la secrezione di glucagone viene soppressa. In caso di ipoglicemia, la funzione fisiologica di ripristino della secrezione di glucagone è preservato. Inoltre un’iniezione post-prandiale di lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo quindi la velocità con cui il glucosio derivato dai pasti viene assorbito e compare in circolo.
Effetti farmacodinamici
Suliqua
L’associazione di insulina glargine e lixisenatide non ha impatto sulla farmacodinamica di insulina glargine. L’impatto dell’associazione di insulina glargine e lixisenatide sulla farmacodinamica di lixisenatide non è stato studiato negli studi di fase 1.
Coerentemente con un rapporto profilo di concentrazione/tempo relativamente costante dell’insulina glargine nelle 24 ore quando somministrata da sola, il rapporto tasso di utilizzo del glucosio/tempo era simile, senza picchi pronunciati, con la somministrazione combinata di insulina glargine/lixisenatide. Il corso d’azione temporale delle insuline, tra cui Suliqua, può variare da una persona all’altra, nonché nella stessa persona.
Insulina glargine
Negli studi clinici con insulina glargine (100 unità/ml) l’effetto ipoglicemizzante su base molare (ovvero, quando somministrato alle stesse dosi) dell’insulina glargine per via endovenosa è uguale a quello dell’insulina umana.
Lixisenatide
In uno studio controllato di 28 giorni con placebo su pazienti con diabete di tipo 2, da 5 fino a 20 ?g di lixisenatide hanno prodotto riduzioni statisticamente significative di glicemia post-prandiale dopo colazione, pranzo e cena.
Svuotamento gastrico
Dopo un pasto di prova marcato standardizzato, nello stesso studio di qui sopra, è stato confermato che lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo quindi la velocità di assorbimento del glucosio post-prandiale. L’effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico era mantenuto al termine dello studio.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di Suliqua sul controllo glicemico sono state valutate in tre studi clinici randomizzati in pazienti con diabete mellito di tipo 2:
In aggiunta alla metformina [Naïve all’Insulina]
Passaggio dall’insulina basale
Passaggio dall’agonista del recettore del GLP-1.
In ciascuna delle sperimentazioni con controllo attivo, il trattamento con Suliqua ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi emoglobina A1c (HbA1c).
Il raggiungimento di livelli inferiori di HbA1c e l’ottenimento di una riduzione maggiore di HbA1c non ha aumentato i tassi di ipoglicemia con il trattamento combinato rispetto alla sola insulina glargine (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio clinico come aggiunta a metformina, il trattamento è stato iniziato a 10 dosi unitarie
(10 unità di insulina glargine e 5 ?g di lixisenatide). Nello studio clinico come passaggio dall’insulina basale, la dose iniziale era pari a 20 dosi unitarie (20 unità di insulina glargine e 10 ?g di lixisenatide) o 30 dosi unitarie, (30 unità di insulina glargine e 10 ?g di lixisenatide), vedere paragrafo 4.2, in base alla dose di insulina precedente. In entrambi gli studi la dose è stata titolata una volta a settimana, in base ai valori automisurati della glicemia a digiuno.
In aggiunta alla metformina [naïve all’insulina]
Studio clinico su pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllati con il trattamento OAD
Un totale di 1.170 pazienti con diabete di tipo 2 è stato randomizzato in uno studio in aperto con controllo attivo, di 30 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di Suliqua rispetto ai singoli componenti, insulina glargine (100 unità/ml) e lixisenatide (20 ?g).
I pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sola metformina o metformina e un secondo trattamento OAD, che poteva essere una sulfanilurea o una glinide o un inibitore di SGLT-2 (sodium-glucose co- transporter-2 [inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2]) o un inibitore della DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4 [dipeptidil peptidasi-4]), che non venivano adeguatamente controllati con questo trattamento (intervallo HbA1c dal 7,5% al 10% per i pazienti precedentemente trattati con sola metformina e dal 7,0% al 9% per i pazienti precedentemente trattati con metformina e un secondo trattamento antidiabetico orale) hanno preso parte a un periodo di run-in per 4 settimane. Durante questa fase di run-in il trattamento con metformina è stato ottimizzato e qualsiasi altro OAD è stato interrotto. Al termine del periodo di run-in, i pazienti che restavano inadeguatamente controllati (HbA1c tra il 7% e il 10%) sono stati randomizzati a Suliqua, a insulina glargine oppure a lixisenatide. Su 1.479 pazienti che hanno iniziato la fase di run-in, 1.170 sono stati randomizzati. I motivi principali per il mancato ingresso alla fase di randomizzazione erano il valore FPG (fasting plasma glucose [glicemia a digiuno]) >13,9 mmol/L e il valore HbA1c <7% o >10% al termine della fase di run-in.
La popolazione randomizzata con diabete di tipo 2 presentava le seguenti caratteristiche: l’età media era di 58,4 anni, la maggioranza (il 57,1%) aveva dai 50 ai 64 anni d’età e il 50,6 per cento era di sesso maschile. L’indice di massa corporea (BMI) medio al basale era pari a 31,7 kg/m2 con il 63,4% dei pazienti con un BMI ?30 kg/m2. La durata media del diabete era di circa 9 anni. La metformina era una terapia di base obbligatoria e il 58% dei pazienti riceveva un secondo OAD allo screening, di cui una sulfanilurea nel 54% dei pazienti.
Alla Settimana 30, Suliqua ha fornito un miglioramento di HbA1c statisticamente significativo (valore p<0,0001) rispetto ai singoli componenti. In un’analisi prespecificata di questo endpoint primario, le differenze osservate erano coerenti rispetto al valore HbA1c basale (<8% o ?8%) o all’uso di OAD basale (sola metformina o metformina più secondo OAD).
Vedere la tabella e la figura di seguito per gli altri endpoint dello studio.
Risultati a 30 settimane – Studio clinico come add-on a metformina (popolazione mITT)
| Suliqua | Insulina glargine | Lixisenatide | |
|---|---|---|---|
| Numero di soggetti (mITT) | 468 | 466 | 233 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (media; fase post run-in) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Fine dello studio (media) | 6,5 | 6,8 | 7,3 |
| Variazione LS (least squares [minimi quadrati]) rispetto al basale (media) | -1,6 | -1,3 | -0,9 |
|
Differenza vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-0,3 [-0,4, -0,2] (<0,0001) |
||
|
Differenza vs. lixisenatide [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-0,8 [-0,9, -0,7] (<0,0001) |
||
|
Numero di pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% alla settimana 30* |
345 (74%) | 277 (59%) | 77 (33%) |
| Glicemia a digiuno (mmol/L) | |||
| Basale (media) | 9,88 | 9,75 | 9,79 |
| Fine dello studio (media) | 6,32 | 6,53 | 8,27 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -3,46 | -3,27 | -1,50 |
|
Differenza LS vs. glargine (media) [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-0,19 [da -0,420 a 0,038] (0,1017) |
||
|
Differenza LS vs. lixisenatide (media) [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-1,96 [da -2,246 a -1,682] (<0,0001) |
||
| PPG (postprandial glucose [glicemia postprandiale]) a 2 ore (mmol/L)** | |||
| Basale (media) | 15,19 | 14,61 | 14,72 |
| Fine dello studio (media) | 9,15 | 11,35 | 9,99 |
| Variazione LS rispetto al basale | -5,68 | -3,31 | -4,58 |
|
Differenza LS vs. glargine (media) [intervallo di confidenza al 95%] |
-2,38 (da -2,79 a -1,96) |
||
|
Differenza LS vs. lixisenatide (media) [intervallo di confidenza al 95%] |
-1,10 (da -1,63 a -0,57) |
||
| Peso corporeo medio (kg) | |||
| Basale (media) | 89,4 | 89,8 | 90,8 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -0,3 | 1,1 | -2,3 |
|
Confronto vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-1,4 [da -1,9 a -0,9] (<0,0001) |
||
|
Confronto vs. lixisenatide [intervallo di confidenza al 95%]* |
2,01 [da 1,4 a 2,6] |
||
| Numero (%) di pazienti che hanno raggiunto HbA1c <7,0% senza aumento del peso corporeo alla settimana 30 |
202 (43,2%) |
117 (25,1%) |
65 (27,9%) |
|
Differenza proporzionale vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
18,1 [da 12,2 a 24,0] (<0,0001) |
|
Differenza proporzionale vs. lixisenatide [intervallo di confidenza al 95%]* |
15,2 [da 8,1 a 22,4] |
||
|---|---|---|---|
| Dose giornaliera di insulina glargine | |||
|
LS dose di insulina alla settimana 30 (media) |
39,8 | 40,5 | NA |
* Non incluso nella procedura d’analisi step-down prespecificata
** PPG a 2 ore meno il valore glicemico prima del pasto
Trattamento
INS/LIXI INS
LIXI
Settimana
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Media +/- ES (%)
Figura: livelli medi di HbA1c (%) ad ogni visita durante il periodo di trattamento randomizzato di 30 settimane -popolazione mITT
I pazienti nel gruppo Suliqua hanno riportato una riduzione maggiore statisticamente significativa nel profilo medio del glucosio plasmatico a 7 punti auto-monitorato (SMPG) dal basale alla Settimana 30 (-3,35 mmol/L) rispetto ai pazienti nel gruppo insulina glargine (-2,66 mmol/L; differenza
-0,69 mmol/L) e ai pazienti nel gruppo lixisenatide (-1,95 mmol/L; differenza -1,40 mmol/L) (p<0,0001 per entrambi i confronti). In tutti i punti temporali, i valori medi di glucosio plasmatico a 30 settimane erano inferiori nel gruppo Suliqua rispetto sia al gruppo insulina glargine che al gruppo lixisenatide, con la sola eccezione di un valore pre-colazione che era simile tra il gruppo Suliqua e il gruppo insulina glargine.
Passaggio dall’insulina basale
Studio clinico su pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllati con insulina basale
Un totale di 736 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio multicentrico, randomizzato, di 30 settimane, con controllo attivo, in aperto, a gruppi paralleli con 2 bracci di trattamento per valutare l’efficacia e la sicurezza di Suliqua rispetto a insulina glargine (100 unità/ml).
I pazienti selezionati erano affetti da diabete di tipo 2 e sono stati trattati con insulina basale per almeno 6 mesi, ricevendo una dose giornaliera fissa compresa tra 15 e 40 U da sola o in associazione a 1 o 2 OAD (metformina o una sulfanilurea o una glinide o un inibitore di SGLT-2 o un inibitore della DPP-4), presentavano valori di HbA1c compresi tra 7,5% e 10% (livelli medi di HbA1c dell’8,5% allo screening) e valori di FPG inferiori o pari a 10,0 mmol/L o a 11,1 mmol/L in base al precedente trattamento antidiabetico.
Dopo lo screening, i pazienti idonei (n=1.018) hanno partecipato a una fase di run-in di 6 settimane in cui proseguivano o passavano a insulina glargine. Nel caso in cui stessero assumendo un’altra insulina basale, la loro dose di insulina veniva titolata/stabilizzata mentre proseguivano con l’assunzione di metformina (se precedentemente assunta) e qualsiasi altro OAD veniva interrotto.
Al termine del periodo di run-in, i pazienti con valori di HbA1c compresi tra il 7 e il 10%, FPG
?7,77 mmol/L e una dose giornaliera di insulina glargine da 20 a 50 unità, sono stati randomizzati a Suliqua (n=367) oppure a insulina glargine (n=369).
Questa popolazione con diabete di tipo 2 presentava le seguenti caratteristiche: l’età media era di 60,0 anni, la maggior parte (il 56,3%) aveva dai 50 ai 64 anni d’età e il 53,3 per cento era di sesso femminile. Il BMI medio al basale era pari a 31,1 kg/m2 con il 57,3% dei pazienti con un
BMI ?30 kg/m2. La durata media del diabete era di circa 12 anni e la durata media del precedente trattamento con insulina basale era di circa 3 anni. Allo screening, il 64,4% dei pazienti riceveva insulina glargine come insulina basale e il 95,0% riceveva almeno 1 OAD in associazione.
Alla settimana 30, Suliqua ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c
(valore p<0,0001) rispetto a insulina glargine.
Vedere la tabella e la figura di seguito per gli altri endpoint dello studio.
| Suliqua | Insulina glargine | |
|---|---|---|
| Numero di soggetti (mITT) | 366 | 365 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media; fase post run-in) | 8,1 | 8,1 |
| Fine del trattamento (media) | 6,9 | 7,5 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -1,1 | -0,6 |
|
Differenza vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-0,5 [-0,6, -0,4] (<0,0001) |
|
|
Pazienti [n (%)] che hanno raggiunto HbA1c <7% alla settimana 30* |
201 (54,9%) | 108 (2,6%) |
| Glicemia a digiuno (mmol/L) | ||
| Basale (media) | 7,33 | 7,32 |
| Fine dello studio (media) | 6,78 | 6,69 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -0,35 | -0,46 |
|
Differenza vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] |
0,11 (da -0,21 a 0,43) |
|
| PPG a 2 ore (mmol/L)** | ||
| Basale (media) | 14,85 | 14,97 |
| Fine dello studio (media) | 9,91 | 13,41 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -4,72 | -1,39 |
|
Differenza LS vs. glargine (media) [intervallo di confidenza al 95%] |
-3,33 (da -3,89 a -2,77) |
|
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale (media) | 87,8 | 87,1 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -0,7 | 0,7 |
|
Confronto vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
-1,4 [da -1,8 a -0,9] (<0,0001) |
|
|
Numero (%) di pazienti che hanno raggiunto HbA1c <7,0% senza aumento del peso corporeo alla settimana 30 |
125 (34,2%) |
49 (13,4%) |
|
Differenza proporzionale vs. insulina glargine [intervallo di confidenza al 95%] (valore p) |
20,8 [da 15,0 a 26,7] (<0,0001) |
|
Risultati a 30 settimane – Studio su popolazione mITT con diabete di tipo 2 non controllato con insulina basale
| Dose giornaliera di insulina glargine | ||
|---|---|---|
| Basale (media) | 35,0 | 35,2 |
| Endpoint (media) | 46,7 | 46,7 |
|
LS variazione dose di insulina alla settimana 30 (media) |
10,6 | 10,9 |
* Non incluso nella procedura d’analisi step-down prespecificata
** PPG a 2 ore meno il valore glicemico prima del pasto
Media +/- SE (%)
Figura: livelli medi di HbA1c (%) ad ogni visita durante il periodo di trattamento randomizzato di 30 settimane – popolazione mITT
Trattamento
Settimana
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Passaggio dall’agonista del recettore del GLP-1
Studio clinico in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonista del recettore del GLP-1
Allo screening il 59.7% dei soggetti ha ricevuto un agonista del recettore del GLP-1 una o due volte al giorno e il 40,3% ha ricevuto un agonista del recettore del GLP-1 una volta alla settimana. Allo screening, il 6,6% dei soggetti ha ricevuto pioglitazone e il 10,1% un inibitore del SGLT 2 in associazione con metformina. La popolazione dello studio presentava le seguenti caratteristiche: l’età media era di 59,6 anni, il 52,5% dei soggetti era di sesso maschile. La durata media del diabete era di 11 anni, la durata media del precedente trattamento con agonista del recettore del GLP 1 era di 1,9
anni, il BMI medio era di circa 32,9 kg/m2, l’eGFR medio era di 87,3 ml/min/1,73 m2 e il 90,7% dei
pazienti aveva un eGFR ?60 ml/min.
Alla settimana 26, Suliqua ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c (p< 0,0001). Un’analisi predefinita per sottotipo di agonista del recettore del GLP 1 (una/due volte al giorno o la formulazione settimanale) utilizzata allo screening ha mostrato che la variazione di HbA1c alla settimana 26 era simile per ciascun sottogruppo e coerente con l’analisi primaria per la popolazione complessiva. La dose giornaliera media di Suliqua alla settimana 26 era di 43,5 dosi unitarie.
Vedere la tabella e la figura di seguito per gli altri endpoint dello studio.
Risultati alla 26° settimana- Studio nella popolazione mITT con diabete di tipo 2 non controllato con agonista del recettore del GLP-1
| Suliqua | Agonista del recettore del GLP-1 | |
|---|---|---|
| Numero di soggetti (mITT) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media; fase post run-in) | 7,8 | 7,8 |
| Fine del trattamento (media) | 6,7 | 7,4 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -1,0 | -0,4 |
| Differenza vs agonista del recettore del GLP-1 | -0,6 [-0,8, -0,5] | |
| [intervallo di confidenza al 95%] | (<0,0001) | |
| (valore p) | ||
|
Pazienti [n (%)] che hanno raggiunto HbA1c <7% alla 26 settimana |
156 (61,9%) | 65 (25,7%) |
| Differenza proporzionale (intervallo di confidenza al 95%) vs agonista del recettore del GLP-1 | 36,1% (28,1% to 44,0%) | |
| Valore p | <0,0001 | |
| Glicemia a digiuno (mmol/l) | ||
| Basale (media) | 9,06 | 9,45 |
| Fine dello studio (media) | 6,86 | 8,66 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -2,28 | -0,60 |
| Differenza vs agonista del recettore del GLP-1 | -1,67 | |
| [intervallo di confidenza al 95%] | (-2,00 a -1,34) | |
| (valore p) | (<0,0001) | |
| PPG a due ore (mmol/l)* | ||
| Basale (media) | 13,60 | 13,78 |
| Fine dello studio (media) | 9,68 | 12,59 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | -4,0 | -1,11 |
| Differenza LS vs agonista del recettore del GLP-1 | -2,9 | |
| (media) | (-3,42 a-2,28) | |
| [intervallo di confidenza al 95%] | (<0,0001) | |
| (valore p) | ||
| Peso corporeo medio (kg) | ||
| Basale (media) | 93,01 | 95,49 |
| Variazione LS rispetto al basale (media) | 1,89 | -1,14 |
| Confronto vs agonista del recettore GLP-1 | -3,03 | |
|
[intervallo di confidenza al 95%] del (valore p) |
(2,417 a 3,643) (<0,0001) |
|
*PPG a due ore meno il valore glicemico prima del pasto
Figura: livelli medi di HbA1c (%) ad ogni visita durante il periodo di trattamento randomizzato di 26 settimane – popolazione mITT
Settimana
Trattamento
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Media +/- SE (%)
Uso concomitante di Suliqua con inibitori di SGLT 2 (SGLT2i)
L’uso concomitante di Suliqua con SGLT2i è supportato da analisi di sottogruppi di tre studi clinici randomizzati di Fase 3 (119 pazienti in trattamento con la combinazione a rapporto fisso (fixed ratio combination FRC) insulina glargine/lixisenatide che hanno ricevuto anche SGLT2i).
Uno studio condotto in Europa e Nord America ha incluso i dati di 26 pazienti (10,1%) che hanno ricevuto contemporaneamente la combinazione a rapporto fisso insulina glargine/lixisenatide, metformina e un SGLT2i. Altri due studi di Fase 3 del programma di sviluppo clinico giapponese dedicato, condotto su pazienti che non hanno raggiunto un sufficiente controllo glicemico con OAD, hanno fornito dati per 59 pazienti (22,7%) e 34 pazienti (21,1%), rispettivamente, che hanno ricevuto contemporaneamente SGLT2i e la combinazione a rapporto fisso insulina glargine/lixisenatide.
I dati di questi 3 studi mostrano che l’inizio di Suliqua in pazienti non adeguatamente controllati con un trattamento che includeva SGLT2i porta a un miglioramento nella variazione di HbA1c rispetto ai medicinali comparatori. Non vi è stato un aumento del rischio di ipoglicemia e nessuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza generale nel gruppo trattato con SGLT2i rispetto al gruppo non trattato.
Studi sugli esiti cardiovascolari
La sicurezza cardiovascolare di insulina glargine e lixisenatide è stata stabilita rispettivamente nelle sperimentazioni cliniche ORIGIN ed ELIXA. Non è stata condotta alcuna sperimentazione sugli esiti cardiovascolari con Suliqua.
Insulina glargine
La sperimentazione Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (ossia, ORIGIN) era uno studio in aperto, randomizzato, su 12.537 pazienti che ha confrontato LANTUS alla terapia standard sul tempo al primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE). Nel MACE erano compresi eventi di morte CV, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. La durata media del follow-up
dello studio era di 6,2 anni. L’incidenza di MACE era simile tra LANTUS e la terapia standard in ORIGIN [rapporto di rischio (IC al 95%) per MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].
Lixisenatide
Lo studio ELIXA era uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato gli esiti cardiovascolari (CV) durante il trattamento con lixisenatide in pazienti (n=6.068) con diabete mellito di tipo 2 dopo una recente sindrome coronarica acuta. L’endpoint primario di efficacia combinata era il tempo al primo di uno dei seguenti eventi: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o ricovero ospedaliero per angina instabile. La durata media del follow-up dello studio era di 25,8 e 25,7 mesi nel gruppo lixisenatide e nel gruppo placebo, rispettivamente.
L’incidenza dell’endpoint primario era simile nei gruppi lixisenatide (13,4%) e placebo (13,2%): il rapporto di rischio (HR) per lixisenatide vs. placebo era pari a 1,017, con un intervallo di confidenza (IC) al 95% bilaterale associato da 0,886 a 1,168.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Suliqua in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Suliqua: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Suliqua, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Suliqua
Assorbimento
Il rapporto insulina glargine/lixisenatide non ha alcun impatto rilevante sulla farmacocinetica di insulina glargine e lixisenatide in Suliqua.
Dopo la somministrazione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide ai pazienti con diabete di tipo 1, l’insulina glargine non ha mostrato alcun picco pronunciato. L’esposizione a insulina glargine dopo la somministrazione della combinazione insulina glargine/lixisenatide era dell’86-88% rispetto alla somministrazione di iniezioni simultanee separate di insulina glargine e lixisenatide. Tale differenza non è considerata clinicamente rilevante.
Dopo la somministrazione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide a pazienti con diabete di tipo 1, il tmax mediano di lixisenatide rientrava nell’intervallo da 2,5 a 3,0 ore. L’AUC era simile, mentre c’era una piccola riduzione nella Cmax di lixisenatide del 22-34% rispetto alla somministrazione simultanea separata di insulina glargine e lixisenatide, che probabilmente non è clinicamente rilevante.
Non vi sono differenze clinicamente rilevanti nel tasso di assorbimento quando lixisenatide in monoterapia viene somministrato per via sottocutanea nell’addome, nel deltoide, o nella coscia.
Distribuzione
Lixisenatide ha un basso livello (55%) di legame alle proteine umane. Il volume di distribuzione apparente di lixisenatide dopo la somministrazione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide (Vz/F) è pari a circa 100 L. Il volume di distribuzione apparente di insulina glargine dopo somministrazione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide (Vss/F) è pari a circa 1.700 L.
Biotrasformazione ed eliminazione
Uno studio sul metabolismo di pazienti diabetici che ricevevano la sola insulina glargine indica che l’insulina glargine viene rapidamente metabolizzata nel terminale carbossilico della catena B per
formare due metaboliti attivi, M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante è il metabolita M1. I risultati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l’effetto dell’iniezione sottocutanea di insulina glargine è dovuto principalmente all’esposizione a M1.
Come peptide, lixisenatide è eliminato attraverso filtrazione glomerulare, seguita da riassorbimento tubulare e successiva degradazione metabolica che produce peptidi più piccoli e amminoacidi che sono reintrodotti nel metabolismo proteico. Dopo somministrazione in dose multipla in pazienti con diabete di tipo 2, l’emivita terminale media è stata di circa 3 ore e la clearance apparente media (CL/F) di circa 35 L/h.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault 60-90 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-30 ml/min) l’AUC di lixisenatide è aumentata rispettivamente del 46%, 51% e 87%.
L’insulina glargine non è stata studiata in pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, tuttavia, il fabbisogno di insulina potrebbe diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico.
Compromissione epatica
Dal momento che lixisenatide è eliminato prevalentemente dal rene, non sono stati condotti studi farmacocinetici su pazienti con compromissione epatica acuta o cronica. Non si ritiene che la disfunzione epatica possa influire sulla farmacocinetica di lixisenatide.
L’insulina glargine non è stata studiata in pazienti diabetici con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica, il fabbisogno di insulina potrebbe diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.
Età, etnia, sesso e peso corporeo
Insulina glargine
L’effetto di età, etnia e sesso sulla farmacocinetica di insulina glargine non è stato valutato. Nelle sperimentazioni cliniche controllate su adulti con insulina glargine (100 unità/ml), le analisi di sottogruppi in base all’età, alla etnia e al sesso non hanno mostrato differenze di sicurezza ed efficacia.
Lixisenatide
L’età non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide. In uno studio farmacocinetico in soggetti anziani non diabetici, la somministrazione di lixisenatide 20 ?g ha prodotto un incremento medio dell’AUC di lixisenatide del 29% nella popolazione anziana (11 soggetti fra 65 e 74 anni e 7 soggetti di età ?75 anni) rispetto a 18 soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni, dato probabilmente correlato alla minore funzionalità renale del gruppo più anziano.
L’origine etnica non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide in base ai risultati di studi farmacocinetici in soggetti caucasici, giapponesi e cinesi.
Il sesso non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide. Il peso corporeo non ha effetti clinicamente rilevanti sull’AUC di lixisenatide.
Immunogenicità
In presenza di anticorpi anti-lixisenatide, l’esposizione a lixisenatide e la variabilità nell’esposizione sono notevolmente accresciute, indipendentemente dal livello di dose.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Suliqua in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età.
Suliqua: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Suliqua agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Suliqua è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Suliqua: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi su animali con la combinazione di insulina glargine e lixisenatide per valutare la teratogenicità a dosi ripetute, la carcinogenesi, la genotossicità o la tossicità della riproduzione.
Insulina glargine
I dati preclinici per insulina glargine non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Lixisenatide
In studi di cancerogenicità sottocutanea di 2 anni sono stati osservati tumori non letali delle cellule C della tiroide in ratti e topi e sono considerati causati da un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1 al quale i roditori sono particolarmente sensibili. Iperplasia delle cellule C e adenoma sono stati osservati nei ratti a tutte le dosi e non è stato possibile definire la dose alla quale non sono stati evidenziati effetti avversi (no observed adverse effect level, NOAEL). Nei topi, questi effetti si sono verificati a un livello di esposizione 9,3 volte superiore rispetto all’esposizione alle dosi terapeutiche nell’uomo. Non sono stati osservati carcinomi delle cellule C nel topo e carcinomi delle cellule C si sono verificati nei ratti a un tasso di esposizione di circa 900 volte rispetto all’esposizione umana alle dosi terapeutiche.
In uno studio di cancerogenicità per via sottocutanea durato 2 anni nei topi, sono stati osservati 3 casi di adenocarcinoma dell’endometrio nel gruppo a dose intermedia con un aumento statisticamente significativo, corrispondente a un tasso di esposizione di 97 volte. Non è stato dimostrato nessun effetto correlato al trattamento.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. Lesioni reversibili testicolari e dell’epididimo sono state osservate in cani trattati con lixisenatide. Non sono stati osservati effetti correlati alla spermatogenesi in uomini sani.
In studi sullo sviluppo embrio-fetale, sono stati osservati malformazioni, ritardo della crescita, ritardata ossificazione ed effetti scheletrici nei ratti a tutte le dosi (esposizione 5 volte superiore rispetto all’esposizione umana) e nei conigli ad alte dosi di lixisenatide (esposizione 32 volte superiore rispetto all’esposizione umana). In entrambe le specie, vi è stata una lieve tossicità materna consistente in un basso consumo di cibo e riduzione del peso corporeo. La crescita neonatale è risultata ridotta in ratti maschi esposti ad alte dosi di lixisenatide durante la fine della gestazione e l’allattamento, con un leggero aumento della mortalità della prole.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Suliqua: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Suliqua
Suliqua: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione di Suliqua con altri farmaci. Le informazioni fornite di seguito si basano su studi con monocomponenti.
Interazioni farmacodinamiche
Diverse sostanze incidono sul metabolismo del glucosio e questo può comportare una correzione della dose di Suliqua.
Le sostanze che possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante e aumentare la suscettibilità all’ipoglicemia includono anti-iperglicemizzanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monammino-ossidasi (MAO), pentossifillina, propoxifene, salicilati e sulfamidici.
Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (ad es. epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, medicinali antipsicotici atipici (ad es. clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.
Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o indebolire l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, che talvolta può essere seguita da iperglicemia.
Inoltre, sotto l’influenza dei medicinali simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.
Interazioni farmacocinetiche
Non vi sono interazioni farmacocinetiche note per insulina glargine.
Effetto dello svuotamento gastrico sui medicinali orali
Il rallentamento dello svuotamento gastrico con lixisenatide può ridurre il tasso di assorbimento di medicinali somministrati per via orale. I pazienti che assumono medicinali con uno stretto indice terapeutico o medicinali che richiedono un attento monitoraggio clinico devono essere attentamente seguiti, soprattutto all’inizio della terapia con lixisenatide. Questi medicinali devono essere assunti in maniera controllata in rapporto a lixisenatide. Se tali medicinali devono essere assunti con cibo, i pazienti devono essere istruiti ad assumerli, se possibile, con un pasto in cui non viene somministrato anche lixisenatide.
Nel caso di medicinali orali particolarmente dipendenti da concentrazioni soglia per l’efficacia, come gli antibiotici, i pazienti devono essere istruiti ad assumere tali prodotti almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.
Formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica devono essere somministrate 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.
Il paracetamolo è stato usato come medicinale standard per valutare gli effetti di lixisenatide sullo svuotamento gastrico. In seguito alla somministrazione di una singola dose di paracetamolo 1.000 mg, AUC e t1/2 di paracetamolo sono risultati invariati a prescindere dal momento della somministrazione (prima o dopo l’iniezione di lixisenatide). In seguito alla somministrazione 1 o 4 ore dopo 10 µg di lixisenatide, la Cmax di paracetamolo era ridotta del 29% e del 31% rispettivamente, e il tmax mediano era ritardato rispettivamente di 2,0 e 1,75 ore. Con la dose di mantenimento di 20 ?g sono stati previsti un ulteriore ritardo nel tmax e una riduzione della Cmax di paracetamolo.
Quando il paracetamolo è stato somministrato 1 h prima di lixisenatide non sono stati osservati effetti su Cmax e tmax di paracetamolo.
In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di paracetamolo, ma quando si richiede un rapido inizio d’azione per l’efficacia, va tenuto in considerazione il ritardo osservato nel tmax quando il paracetamolo è somministrato 1-4 ore dopo lixisenatide.
In seguito alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 ora prima o 11 ore dopo 10 ?g di lixisenatide, Cmax, AUC, t1/2 e tmax di etinilestradiolo e levonorgestrel sono risultati invariati.
La somministrazione di un contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo lixisenatide non ha influito su AUC e t1/2 di etinilestradiolo e levonorgestrel, mentre la Cmax di etinilestradiolo si era ridotta del 52% e del 39% rispettivamente e la Cmax di levonorgestrel si era ridotta del 46% e del 20%, rispettivamente, e il tmax mediano era ritardato di 1-3 ore.
La riduzione della Cmax è di rilevanza clinica limitata e non sono richieste correzioni della dose dei contraccettivi orali.
Quando lixisenatide 20 ?g è stato co-somministrato con atorvastatina 40 mg, al mattino per 6 giorni, l’esposizione ad atorvastatina è rimasta invariata, mentre la Cmax si era ridotta del 31% e il tmax era ritardato di 3,25 ore.
Con la somministrazione di atorvastatina la sera e di lixisenatide al mattino, non è stato osservato tale incremento del tmax, ma AUC e Cmax di atorvastatina sono aumentate del 27% e del 66%, rispettivamente.
Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti, per cui non è richiesta alcuna modifica della dose di atorvastatina quando è co-somministrata con lixisenatide.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Dopo co-somministrazione di warfarin 25 mg con dosi ripetute di lixisenatide 20 ?g, non ci sono stati effetti su AUC o INR (International Normalized Ratio), mentre la Cmax si era ridotta del 19% e il tmax
era ritardato di 7 ore.
In base a questi risultati, non è richiesta alcuna modifica della dose di warfarin quando è co- somministrato con lixisenatide; si raccomanda tuttavia il monitoraggio frequente dell’INR nei pazienti che assumono warfarin e/o derivati cumarinici all’inizio o alla fine del trattamento con lixisenatide.
Dopo co-somministrazione di lixisenatide 20 ?g e digossina 0,25 mg allo stato stazionario, l’AUC di digossina non è stata influenzata. Il tmax di digossina era ritardato di 1,5 ore e la Cmax si era ridotta del 26%.
In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di digossina quando è co- somministrata con lixisenatide.
Dopo co-somministrazione di lixisenatide 20 ?g e ramipril 5 mg nel corso di 6 giorni, l’AUC di ramipril era aumentata del 21% mentre la Cmax si era ridotta del 63%. AUC e Cmax del metabolita attivo (ramiprilato) non sono state influenzate. Il tmax di ramipril e ramiprilato era ritardato di circa 2,5 ore.
In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di ramipril quando è co- somministrata con lixisenatide.
Suliqua: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Suliqua: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Suliqua non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia la capacità di concentrazione e reazione del paziente può essere compromessa in conseguenza a ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, in seguito a una compromissione della vista. Ciò può costituire un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (ad es. alla guida di un veicolo o nell’uso di macchinari).
I pazienti devono essere invitati ad adottare precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari. Ciò è particolarmente importante nei soggetti con una consapevolezza ridotta o nulla dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o che presentano episodi frequenti di ipoglicemia.
Occorre considerare se sia consigliabile guidare o usare macchinari in tali circostanze.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco