Takawita (Perindopril Erbumina + Amlodipina Besilato): sicurezza e modo d’azione
Takawita (Perindopril Erbumina + Amlodipina Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TAKAWITA e indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dellโipertensione essenziale e/o della malattia coronarica stabile in pazienti giร controllati con perindopril e amlodipina, somministrati separatamente allo stesso dosaggio.
Takawita: come funziona?
Ma come funziona Takawita? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Takawita
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e bloccanti del canale del calcio, codice ATC: C09BB04.
Perindopril
Meccanismo di azione
Perindopril รจ un inibitore dellโenzima di conversione dellโangiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme ACE). Lโenzima di conversione, o chinasi, รจ un esopeptidasi che consente la conversione dellโangiotensina I in angiotensina II, che รจ un vaso-costrittore, e causa la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo.
Lโinibizione di ACE causa una riduzione dellโangiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dellโattivitร della renina plasmatica (tramite inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poichรฉ lโACE inattiva la bradichinina, lโinibizione di ACE causa inoltre un aumento dellโattivitร del sistema chinina-callicreina a livello circolatorio e locale (e dunque lโattivazione del sistema delle prostaglandine). Eโ possibile che questo meccanismo contribuisca allโazione ipotensiva degli ACE inibitori ed รจ parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad esempio, tosse).
Perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dellโattivitร di ACE in vitro.
Effetti farmacodinamici
Ipertensione
Perindopril รจ attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione in clinostatismo e in ortostatismo.
Perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche, portando ad una riduzione della pressione arteriosa Di conseguenza, il flusso sanguigno periferico aumenta, senza effetto sulla frequenza cardiaca.
Di norma aumenta il flusso sanguigno renale, mentre la velocita di filtrazione glomerulare (VFG) resta inalterata.
Lโattivitร antipertensiva รจ massima tra le 4 e 6 ore dopo singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti di valle sono circa lโ87-100% degli effetti al picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria รจ raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
Lโinterruzione del trattamento non รจ accompagnata da fenomeni di rimbalzo (rebound). Perindopril riduce lโipertrofia ventricolare sinistra.
Nellโuomo, รจ stato confermato che perindopril mostra proprietร vasodilatatrici. Migliora lโelasticitร dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.
Pazienti con coronaropatia arteriosa stabile
Lo studio EUROPA รจ uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni.
Dodicimiladuecentodiciotto (12.218) pazienti al di sopra dei 18 anni sono stati randomizzati a 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o al placebo (n=6108). La popolazione in studio aveva evidenza di coronaropatia senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. In totale, il 90% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio insieme ad una terapia convenzionale che includeva inibitori piastrinici, agenti ipolipemizzanti e betabloccanti.
Il principale criterio di efficacia era la combinazione di mortalitร cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione assoluta nellโendpoint primario di 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% IC [9,4; 28,6] – p<0,001).
Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, รจ stata osservata una riduzione assoluta dellโendpoint primario rispetto al placebo del 2,2% corrispondente a un RRR di 22,4 (95% IC [12,0; 31,6] – p<0,001).
Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dellโangiotensina II.
ONTARGET รจ stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato allโevidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D รจ stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalitร renale e/o cardiovascolare, mentre e stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietร farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) รจ stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio รจ stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte
cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente piรน frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piรน frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Meccanismo di azione
Amlodipina รจ un calcio antagonista del gruppo delle diidropiridine (bloccante del canale
lento o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del muscolo liscio cardiaco e della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo dallโazione antipertensiva รจ dovuto a un effetto rilassante diretto sul muscolo vascolare liscio. Il meccanismo preciso attraverso il quale amlodipina allevia lโangina non รจ stato pienamente compreso ma lโamlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi dโazione:
Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiche la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del postcarico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le necessitร di ossigeno.
Il meccanismo di azione di amlodipina comporta probabilmente la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche.. Questa dilatazione aumenta lโapporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti con ipertensione, una somministrazione al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative di pressione arteriosa (sia in posizione supina che in piedi) per un intervallo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza dellโazione, lโipotensione acuta non e una caratteristica della somministrazione di amlodipina.
Nei pazienti con angina, una somministrazione al giorno di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo allโinsorgenza dellโangina, e i e il tempo necessario al sottolivellamento di
mm del segmento ST. Amlodipina riduce sia la frequenza degli attacchi di angina e il consumo di compresse di nitroglicerina.
Amlodipina non รจ stata associata ad alcun effetto avverso metabolico o cambiamento dei lipidi plasmatici ed รจ adatta per lโuso in pazienti con asma, diabete e gotta.
Uso in pazienti affetti da coronaropatia (CAD)
ร stata valutata lโefficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD) in uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti: lo studio CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis โ Confronto tra amlodipina ed enalapril nel ridurre gli eventi trombotici). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina รจ stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da coronaropatia.
Tabella 1. Incidenza degli outcome clinici significativi dello studio CAMELOT |
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Tasso di eventi cardiovascolari, n (%) |
Amlopidina vs. Placebo |
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Esiti | Amlopidina | Placebo | Enalapri l | Hazard Ratio (IC95%) | Valore di P |
Endpoint primari | |||||
Eventi cardiovascolari indesiderati | 110 (16,6) | 151 (23,1) |
136 (20,2) |
0,69 (0,54- 0,88) |
0,003 |
Singole componenti | |||||
Rivascolarizzazione coronarica | 78 (11,8) | 103 (15,7) |
95 (14,1) |
0,73 (0,54- 0,98) |
0,03 |
Ospedalizzazione per angina | 51 (7,7) | 84 (12,8) |
86 (12,8) |
0,58 (0,41- 0,82) |
0,002 |
IM non fatale | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) |
0,73 (0,37- 1,46) |
0,37 |
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Ictus o TIA | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) |
0,50 (0,19- 1,32) |
0,15 |
Decesso per cause cardiovascolari | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) |
2,46 (0,48- 12,7) |
0,27 |
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (ICC) | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) |
0,59 (0,14- 2,47) |
0,46 |
Arresto cardiaco resuscitato | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | NA | 0,04 |
Arteriopatia periferica di nuova insorgenza | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) |
2,6 (0,50- 13,4) |
0,24 |
Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto del miocardio; TIA, attacco ischemico transitorio
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca
Studi emodinamici e studi clinici controllati sulla tolleranza allโesercizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe IIโIV NYHA hanno dimostrato che lโamlodipina non aggrava le loro condizioni cliniche per quanto riguarda la tolleranza allโesercizio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e la sintomatologia clinica.
Uno studio clinico controllato con placebo (PRAISE), disegnato per valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe III-IV NYHA in trattamento con digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di mortalita o il rischio di mortalita e morbilita, considerate congiuntamente, in pazienti con insufficienza cardiaca.
In uno studio di follow up a lungo termine controllato con placebo (PRAISE 2) su amlodipina condotto in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA senza sintomi clinici o riscontri obiettivi che suggerissero la presenza di malattia ischemica, in terapia con dosi fisse di ACE-inibitori, digitale e diuretici,
lโimpiego di amlodipina non ha avuto effetti sulla mortalita cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, amlodipina e stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare.
Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dellโattacco cardiaco (ALLHAT):
Lo studio di morbilita-mortalita randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) e stato condotto allo scopo di confrontare le piu innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/g (calcioantagonista) o lisinopril 10-40 mg/g (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/g nellโipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di eta superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di cardipatia coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus > 6 mesi prima dellโarruolamento o documentazione
di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%). Lโendpoint primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non cโe stata alcuna differenza significativa nellโendpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0,65). Fra gli endpoint secondari, lโincidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare combinato composito) e stata significativamente piu elevata nel gruppo dellโamlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p<0,001)). Non e stata tuttavia riscontrata alcuna differenza significativa nella mortalita per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89-1,02] p=0,20).
Popolazione pediatrica (di etร superiore ai 6 anni)
In uno studio condotto su 268 bambini di eta compresa tra i 6 e i 17 anni affetti prevalentemente da ipertensione arteriosa secondaria, il confronto di una dose di 2,5 mg e di 5,0 mg di amlodipina rispetto al placebo ha dimostrato che entrambe le dosi hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica in modo significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra le due dosi non e stata statisticamente
significativa.
Takawita: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Takawita, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Takawita
La velocitร e lโentitร dellโassorbimento di perindopril e amlodipina assunti insieme con lโassociazione TAKAWITA non sono significativamente diverse dalla velocitร e lโentitร dellโassorbimento di perindopril e amlodipina assunti separatamente in compresse monocomponente.
Perindopril
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, lโassorbimento di perindopril รจ rapido e la concentrazione massima รจ raggiunta entro 1 ora. Lโemivita plasmatica del perindopril รจ di 1 ora. Perindopril รจ un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come suo metabolita attivo, perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.
Poichรฉ lโassunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilitร , perindopril deve essere somministrato per via orale in unโunica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto. ร stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.
Distribuzione
Il volume di distribuzione รจ circa 0,2 l/kg per perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche รจ del 20%, principalmente allโenzima di conversione dellโangiotensina, ma รจ concentrazione-dipendente.
Eliminazione
Perindoprilato รจ eliminato attraverso le urine e lโemivita finale della frazione libera รจ di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Popolazioni speciali
Lโeliminazione di perindoprilato รจ ridotta nellโanziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto il consueto follow-up medico includerร il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio. La clearance di dialisi del perindoprilato รจ di 70 ml/min. Nel paziente cirrotico la cinetica di perindopril รจ modificata: la clearance epatica della molecola di origine รจ ridotta della metร . Tuttavia la quantitร di perindoprilato che si forma non viene ridotta e non รจ quindi necessario un adattamento della posologia (vedere รฌ paragrafรฌ 4.2 e 4.4).
Amlodipina
Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina รจ ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6-12 ore dopo la somministrazione La biodisponibilitร assoluta รจ stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione รจ di circa 21 l/kg. La sua biodisponibilitร non รจ influenzata dal cibo. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dellโamlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione/eliminazione
Lโemivita di eliminazione plasmatica terminale รจ di circa 35-50 ore ed รจ coerente con monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti e il 10% come amlodipina immodificata.
Anziani
Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina รจ simile
negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a ridursi con
conseguenti aumenti dellโAUC e dellโemivita di eliminazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati rilevati aumenti dellโAUC e dellโemivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per la popolazione di pazienti presa in esame.
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minore clearance di amlodipina, che risulta in unโemivita piรน lunga e in un aumento dellโAUC di circa il 40-60%
Popolazione pediatrica
Eโ stato condotto uno studio farmacocinetico su 74 bambini ipertesi di etร compresa tra 12 mesi e 17 anni (34 pazienti di etร 6-12 anni e 28 pazienti di etร 13-17 anni) trattati con dosi di amlodipina tra 1,25 e 20 mg somministrate una o due volte al giorno. Nei bambini di etร 6-12 anni e negli adolescenti 13-17 anni la clearance orale tipica (CL/F) era rispettivamente 22,5 e 27,4 L/h nei maschi e 16,4 e 21,3 L/h nelle femmine. Eโ stata osservata grande variabilitร nellโesposizione tra i soggetti. I dati riferiti nei bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.
Takawita: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Takawita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Takawita รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Takawita: dati sulla sicurezza
Perindopril
Negli studi di tossicitร cronica (ratti e scimmie) lโorgano target รจ il rene, con danno reversibile. In studi in vitro e in vivo non รจ stata osservata mutagenicitร .
Studi di tossicitร riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicitร o di teratogenicitร . Tuttavia gli inibitori di conversione dellโangiotensina, come classe, hanno dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, con morte fetale e difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento di mortalitร peri- e post-natale.
Non รจ stata osservata carcinogenicitร in studi a lungo termine nei ratti e nei topi.
Amlodipina
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di carcinogenicitร . La dose piรน alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima raccomandata nellโuomo* di 10 mg sulla base del rapporto mg/m2 e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.
Studi di mutagenesi non hanno rivelato effetti legati al farmaco nรฉ a livello genetico nรฉ cromosomico.
Tossicitร riproduttiva/fertilitร
Studi di tossicitร riproduttiva hanno mostrato che i calcio antagonisti inducono gli effetti embriotossici e/o
teratogeni in diverse specie, principalmente come malformazioni scheletriche distali.
Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e
ridotta sopravvivenza dei neonati a dosi circa 50 volte la dose massima raccomandata nellโuomo in base al rapporto mg/kg.
Non stato rilevato alcun effetto sulla fertilitร dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dellโaccoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nellโuomo*). In un altro studio sul ratto in cui i ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili con la dose nellโuomo basata sul rapporto mg/kg, sono stati riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormoni follicolo-stimolanti e testosterone cosi come riduzioni nella densitร di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli
* Basata su un paziente con 50 kg di peso.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Takawita: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Takawita
Takawita: interazioni
Relative a perindopril
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone
(RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, รจ associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitร renale (inclusa lโinsufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafรฌ 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante non raccomandato Racecadotril
Eโ noto che gli ACE inibitori (ad esempio perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio puรฒ essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).
Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4)..
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale da cucina contenenti potassio
Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti nomali, in alcuni pazienti trattati con perindopril puรฒ verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale da cucina contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto, lโassociazione di perindopril con i farmaci summenzionati non รจ raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se lโuso concomitante รจ indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico.
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicitร del litio (grave neurotossicitร ) sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. Lโassociazione di perindopril con litio non รจ raccomandata. Se lโassociazione si dimostra
necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema).
Uso concomitante che richiede particolare attenzione
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ? 3 g/die
Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio, acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), puรฒ verificarsi unโattenuazione dellโeffetto antipertensivo. Lโuso concomitante di ACE inibitori e FANS puรฒ portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalitร renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente compromissione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalitร renale dopo lโinizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari.
Agenti antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemizzanti)
Lโuso di inibitori dellโenzima di conversione dellโangiotensina puรฒ aumentare lโeffetto ipoglicemico nei pazienti diabetici trattati con insulina o con sulfonamidi ipoglicemizzanti. Lโinsorgenza di episodi ipoglicemici รจ molto rara (cโรจ probabilmente un miglioramento della tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessitร di insulina).
Uso concomitante da prendere sotto sorveglianza
Diuretici
I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quello con deplezione di volume e/o sali possono manifestare unโeccessiva riduzione nella pressione arteriosa dopo lโinizio della terapia con un ACE inibitore.
La possibilitร di effetti ipotensivi puรฒ essere ridotta con lโinterruzione del diuretico, espandendo la volemia o aumentando lโassunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.
Simpaticomimetici
Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.
Oro
Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati riferiti raramente in pazienti in terapia concomitante con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e ACE inibitori incluso perindopril.
Relative ad amlodipina
Uso concomitante non raccomandato
Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dellโipertermia maligna.
Uso concomitante che richiede particolare attenzione
pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.
Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza
Gli effetti di diminuzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di diminuzione della pressione arteriosa degli altri farmaci con proprietร antipertensive.
Altre associazioni
In studi clinici di interazione, lโamlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non e raccomandata poichรฉ in alcuni pazienti la biodisponibilitร di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente lโeffetto antipertensivo di amlodipina.
Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicitร di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.
La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha comportato un aumento del 77% dellโesposizione a simvastatitna rispetto a simvastatina assunta da sola.
Limitare la dose di simvastatina nei pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno.
Relative allโassociazione di perindopril e amlodipina
Uso concomitante che richiede particolare attenzione
Potenziamento dellโeffetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dellโantipertensivo se necessario.
Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza
Agenti antipertensivi (beta-bloccanti quali bisoprololo, carvedilolo, metoprololo) e vasodilatatori
Lโuso concomitante di questi agenti puรฒ aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e dellโamlodipina.
Lโuso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori puรฒ ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.
Corticosteroidi, tetracosactide
Riduzione dellโeffetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi).
Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina)
Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica.
puรฒ potenziare lโeffetto antipertensivo dellโamlodipina.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.
Takawita: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Takawita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di TAKAWITA sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari.
Amlodipina puรฒ alterare lievemente o moderatamente la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, stanchezza, affaticamento o nausea, la loro capacita di reazione puรฒ essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto allโinizio del trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco