Truberzi (Eluxadolina): sicurezza e modo d’azione
Truberzi (Eluxadolina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Truberzi è indicato negli adulti per il trattamento della sindrome del colon irritabile con diarrea (IBS-D).
Truberzi: come funziona?
Ma come funziona Truberzi? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Truberzi
Categoria farmacoterapeutica: antipropulsivi, codice ATC: A07DA06 Meccanismo d’azione
Eluxadolina è un agonista misto del recettore oppioide mu (?OR) con azione locale e un antagonista
del recettore oppioide delta (?OR). Eluxadolina è anche un agonista del recettore oppioide kappa
(?OR). Le affinità di legame (Ki) di eluxadolina con ?OR e ?OR nell’uomo sono rispettivamente pari a 1,8 nM e 430 nM. L’affinità di legame (Ki) di eluxadolina con ?OR nell’uomo non è stata determinata; tuttavia, la Ki con ?OR presente nel cervelletto delle cavie è di 55 nM. Negli animali, eluxadolina interagisce con i recettori oppioidi nell’intestino. Negli animali, eluxadolina è risultata efficace nel normalizzare il transito GI e la defecazione in diversi modelli di funzione GI alterata a causa di stress o a seguito di infiammazione del tratto GI. La biodisponibilità orale di eluxadolina è minima e il principio attivo non ha effetti rilevabili mediati dal sistema nervoso centrale (SNC) quando somministrato per via orale a dosi efficaci negli animali. In un modello animale di dolore viscerale acuto indotto da colite è stato inoltre osservato che eluxadolina inverte le risposte di iperalgesia.
Effetti farmacodinamici
Poiché eluxadolina presenta una biodisponibilità limitata, la sua attività farmacodinamica si basa principalmente sull’azione locale a livello del tratto GI. I risultati di uno studio sul potenziale d’abuso di eluxadolina orale in soggetti che assumevano oppioidi per uso ricreativo confermano l’assenza di effetti farmacodinamici sistemici: a dosi fino a 1.000 mg, eluxadolina non ha provocato una significativa costrizione della pupilla né significativi effetti piacevoli. Uno studio sul potenziale d’abuso con dosi intranasali di 100 mg e 200 mg di eluxadolina ha determinato un aumento delle concentrazioni sistemiche del principio attivo con variazioni del diametro della pupilla, ma è stato associato ad effetti spiacevoli. Nei pazienti con IBS-D non sono stati identificati segnali di eventi avversi SNC-mediati. Considerati nel loro complesso, questi risultati indicano che l’uso del medicinale a dosi terapeutiche, come prescritto, non induce effetti significativi sul sistema nervoso centrale o eventi avversi compatibili con quelli di una sostanza d’abuso.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di eluxadolina in pazienti con IBS-D sono state stabilite in due studi internazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studi 1 e 2). I pazienti arruolati (N=1.282 nello Studio 1, IBS-3001; N=1.146 nello Studio 2, IBS-3002) sono stati trattati con Truberzi 75 mg, Truberzi 100 mg o placebo due volte al giorno. Nel complesso, i pazienti avevano un’età media di 45 anni (range 18-80 anni, di cui il 10% di età ?65 anni), il 66% era di sesso femminile, l’86% di etnia caucasica, al 12% afro-americani e al 27% ispanici.
Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri Rome III per l’IBS e dovevano inoltre rispondere ai seguenti criteri:
una media dei punteggi relativi al peggior dolore addominale (worst abdominal pain, WAP) percepito nelle ultime 24 ore >3,0 su una scala da 0 a 10, nella settimana precedente la randomizzazione;
una media del punteggio giornaliero di consistenza delle feci secondo la scala BSS (Bristol Stool Scale) ?5,5 e almeno 5 giorni con un punteggio BSS ?5, su una scala da 1 a 7, nella settimana precedente la randomizzazione;
un punteggio medio relativo ai sintomi globali >2,0 su una scala da 0 a 4 (dove 0 corrisponde a “assenza di sintomi”, 1 corrisponde a “sintomi lievi”, 2 corrisponde a “sintomi moderati”, 3 corrisponde a “sintomi gravi” e 4 corrisponde a “sintomi molto gravi”) nella settimana precedente la randomizzazione.
Il disegno dei due studi era identico durante le prime 26 settimane. Lo Studio 1 (IBS-3001) è proseguito in doppio cieco per altre 26 settimane per la valutazione della sicurezza a lungo termine (per un totale di 52 settimane di trattamento), seguite da un follow-up di 2 settimane. Dopo il primo periodo di trattamento di 26 settimane, lo Studio 2 (IBS-3002) ha incluso un periodo di sospensione in singolo cieco della durata di 4 settimane in cui tutti i pazienti hanno ricevuto il placebo.
L’efficacia di eluxadolina è stata valutata mediante un’analisi dei pazienti che hanno presentato risposta globale, definendo come risposta un simultaneo miglioramento del punteggio WAP giornaliero ?30% rispetto alla media settimanale al basale e una riduzione del punteggio BSS a <5 per almeno il 50% dei giorni compresi nel periodo definito. Il miglioramento dei sintomi globali di IBS è stato valutato sulla base di un endpoint di risposta di sollievo adeguato, definito come un sollievo adeguato dei sintomi di IBS per almeno il 50% delle settimane, e di un endpoint di risposta dei sintomi
globali, definito da una valutazione giornaliera dei sintomi globali corrispondente a “assenti” o “lievi” per almeno il 50% dei giorni. Gli endpoint sono stati determinati sulla base dei dati registrati dai pazienti in un diario elettronico giornaliero.
Nella tabella 2 sono riportati i dati di efficacia relativi a ?50% dei giorni di risposta (endpoint composito primario) in un periodo di 6 mesi. In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint composito risultando responder a Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore ai pazienti trattati con placebo. In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno presentato risposta in termini di sollievo adeguato con Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore al placebo durante il periodo di 6 mesi. La percentuale di pazienti che hanno presentato risposta in termini di sintomi globali con Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore al placebo durante il periodo di 6 mesi nello Studio 2 e numericamente superiore al placebo nello Studio 1. Non sono emerse differenze in termini di efficacia legate al sesso.
Tabella 2: Dati di efficacia emersi da studi clinici randomizzati
| Studio 1 (IBS 3001) | Studio 2 (IBS 3002) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Truberzi 100 mg n=426 | Truberzi 75 mg n=427 | Placebo n=427 | Truberzi 100 mg n=382 | Truberzi 75 mg n=381 | Placebo n=382 | |
| Risposta composita | ||||||
| Percentuali di risposta | 29% | 23% | 19% | 33% | 30% | 20% |
| Valori di p | <0,001 | 0,112 | <0,001 | 0,001 | ||
| Risposta in termini di dolore addominale | ||||||
| Percentuali di risposta | 47% | 45% | 43% | 50% | 48% | 45% |
| Valori di p | 0,355 | 0,852 | 0,148 | 0,448 | ||
| Risposta in termini di punteggio BSS <5 | ||||||
| Percentuali di risposta | 34% | 28% | 24% | 40% | 34% | 24% |
| Valori di p | 0,001 | 0,186 | <0,001 | <0,001 | ||
|
Risposta in termini di sollievo adeguato Percentuali di risposta |
49,5% | 45,7% | 40,0% | 53,7% | 52,8% | 43,7% |
| Valori di p | 0,005 | 0,097 | 0,006 | 0,013 | ||
| Risposta in termini di sintomi globali | ||||||
| Percentuali di risposta | 34,7% | 35,1% | 28,8% | 43,2% | 45,1% | 34,3% |
| Valori di p | 0,063 | 0,048 | 0,012 | 0,002 | ||
Per quanto riguarda la risposta composita su base giornaliera, eluxadolina ha iniziato a discostarsi dal placebo appena dopo l’inizio del trattamento e l’effetto massimo, osservato a 4-6 settimane, si è mantenuto per l’intera durata del trattamento. Inoltre, in entrambi gli studi di fase 3 la percentuale di pazienti trattati con eluxadolina 75 mg e 100 mg che hanno raggiunto l’endpoint composito della risposta a ciascun intervallo di 4 settimane nei mesi 1-6 è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo, a dimostrazione che l’efficacia del trattamento continuo con eluxadolina si mantiene nel tempo.
Il trattamento con eluxadolina ha determinato inoltre miglioramenti significativi nei pazienti con sintomi di IBS-D non adeguatamente controllati con l’uso di loperamide prima dell’arruolamento.
Quando la soglia della risposta in termini di dolore addominale è stata aumentata portandola ad un miglioramento ?40% o ?50% del punteggio WAP rispetto al basale, la percentuale di soggetti responder è risultata superiore del 6-7% con eluxadolina 100 mg due volte al giorno rispetto a placebo, un risultato statisticamente significativo (P ?0,009) per i dati combinati dei due studi (Studio 1 e Studio 2). I pazienti trattati con eluxadolina hanno mostrano inoltre riduzioni significative della frequenza delle evacuazioni intestinali e del gonfiore addominale rispetto a placebo, come dimostrato dalle variazioni delle percentuali delle evacuazioni giornaliere e del punteggio relativo al gonfiore alle Settimane 12 e 26 rispetto al basale. I pazienti trattati con eluxadolina hanno segnalato aumenti significativi dei giorni liberi da urgenza sia per ?50% che per ?75% dei giorni liberi da urgenza.
Inoltre, eluxadolina migliora in misura significativa la qualità di vita dei pazienti, come dimostrato dalla variazione del punteggio IBS-QOL alle settimane 12 e 26 rispetto al basale.
Durante il periodo di sospensione della fase in singolo cieco di 4 settimane dello Studio 2 (IBS-3002) non sono emerse evidenze di diarrea o di dolore addominale di rebound.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Truberzi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per IBS-D (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Truberzi: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Truberzi, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Truberzi
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di eluxadolina non è stata determinata, ma si stima sia bassa a causa dell’assorbimento limitato e dell’effetto di primo passaggio. In condizioni di digiuno, l’assorbimento di eluxadolina è risultato rapido, con una Tmax mediana di 2 ore. La somministrazione di eluxadolina con un pasto ad alto contenuto di lipidi ha determinato una riduzione significativa sia della Cmax (50%) sia dell’AUC (60%), senza alcun effetto sulla Tmax. Non è stato osservato alcun accumulo del principio attivo a seguito della somministrazione ripetuta di due dosi giornaliere per via orale.
Distribuzione
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente stimato di eluxadolina è risultato pari a 27.100 L. In soggetti sani, eluxadolina ha presentato un legame moderato (81%) con le proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Eluxadolina è principalmente escreta nelle feci, sotto forma di principio attivo non assorbito o per via biliare; i reni hanno un ruolo minimo nel processo di eliminazione.
Studi in vitro hanno dimostrato che eluxadolina è stabile negli epatociti e nei microsomi epatici e intestinali umani e che l’unico metabolita minore e inattivo rilevato è l’acil-glucuronide (M11), formato per glucuronidazione della frazione dell’acido metossibenzoico. A seguito della somministrazione di una dose orale da 1.000 mg a volontari maschi sani, M11 è stato rilevato nelle urine ma non nella circolazione sistemica.
Eluxadolina esiste prevalentemente come (S,S)-diastereomero (>99%) e va incontro a inversione chirale minima o nulla in vivo.
Poiché eluxadolina ha una limitata attività di induzione/inibizione del CYP in vitro e poiché non è un substrato del CYP a concentrazioni clinicamente significative, eluxadolina presenta un basso potenziale di interazione farmacologica.
Valutazione delle interazioni farmacologiche
Eliminazione
A seguito di una singola dose orale di 300 mg [14C] di eluxadolina in soggetti maschi sani, l’82,2% di eluxadolina totale [14C] è stato recuperato nelle feci in 336 ore e meno dell’1% è stato recuperato nelle urine in 192 ore.
Popolazioni specifiche
Sesso, età, etnia
Data l’azione locale di eluxadolina nel tratto GI, una bassa Forale e la mancanza di metabolismo, non è stato ritenuto necessario effettuare studi clinici prospettici sulle differenze di età, indice di massa corporea (IMC), etnia e sesso. L’analisi dei dati combinati degli studi di fase 1 in relazione alla farmacocinetica di eluxadolina in volontari sani (trattati con la singola dose orale da 100 mg) non ha evidenziato differenze significative in termini di sesso, età, razza e IMC.
Compromissione renale
Nei partecipanti con ESRD non ancora in dialisi, rispetto ai corrispondenti partecipanti sani con funzionalità renale normale, il valore Cmax nel plasma di eluxadolina è risultato 2,2 volte superiore, mentre il valore AUC0-t è risultato 4,2 volte superiore. La quantità invariata di eluxadolina recuperata nelle urine è stata dello 0,01% della dose nei partecipanti con ESRD e dello 0,05% della dose nei partecipanti sani. Sebbene l’esposizione a eluxadolina sia stata significativamente incrementata nei partecipanti con ESRD non ancora in dialisi rispetto ai corrispondenti partecipanti sani con funzionalità renale normale, è improbabile che tale incremento risulti clinicamente significativo poiché i valori Cmax e AUC0-t (media geometrica) nei partecipanti con ESRD rientravano nello stesso intervallo osservato in diversi studi di maggiori dimensioni condotti su volontari sani.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, la clearance apparente di eluxadolina risulta ridotta in misura marcata e l’emivita aumentata (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). A seguito di una singola dose orale da 100 mg dose in soggetti con vari gradi di compromissione epatica e in soggetti sani, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di eluxadolina aumentate in media di 6, 4 e 16 volte nei soggetti che presentavano rispettivamente compromissione epatica lieve, moderata e severa (classi A, B e C di Child-Pugh), mentre l’emivita è aumentata di 3-5 volte (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Truberzi: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Truberzi agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Truberzi è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Truberzi: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Nei ratti, eluxadolina è stata escreta nel latte in maniera approssimativamente proporzionale alla dose, con concentrazioni massime inferiori alle concentrazioni plasmatiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Truberzi: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Truberzi
Truberzi: interazioni
Medicinali che provocano costipazione
Benché non siano state dimostrate interazioni dirette, l’uso cronico di loperamide con eluxadolina deve essere evitato poiché questa associazione può aumentare il rischio di costipazione. Deve essere evitato anche l’uso di eluxadolina con altri medicinali che possono provocare costipazione (per es. anticolinergici, oppioidi, ecc.).
Altri substrati potenzialmente interessati includono, p. es., i sartani (valsartan, olmesartan).
Truberzi: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Truberzi: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Eluxadolina influenza in modo minimo la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa degli episodi di sonnolenza e sedazione osservati negli studi clinici, è necessaria cautela (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco