Viekirax: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os (Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir): sicurezza e modo d’azione

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os (Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Viekirax è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: come funziona?

Ma come funziona Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os

Meccanismo d’azione

Viekirax, quando co-somministrato con dasabuvir, combina tre medicinali antivirali ad azione diretta, con meccanismi d’azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di dasabuvir per le sue proprietà farmacologiche.

Ritonavir

Ombitasvir

Ombitasvir è un inibitore dell’NS5A dell’HCV, essenziale per la replicazione virale.

Paritaprevir

Paritaprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A dell’HCV, necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata da HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale.

Attività in colture cellulari e/o negli studi biochimici

Ombitasvir

L’EC50 di ombitasvir contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 14,1 e 5 pM. L’attività di ombitasvir è risultata attenuata da 11 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di ombitasvir contro repliconi contenenti NS5A derivatida un gruppo di isolati di genotipo 1a e 1b naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,66 pM (intervallo 0,35 – 0,88 pM; n = 11) e 1,0 pM (intervallo 0,74 – 1,5 pM; n = 11). Ombitasvir ha valori di EC50 pari a 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, e 366 pM contro le linee cellulari del replicone costruite con NS5A da isolati singoli rappresentativi dei genotipi 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, rispettivamente.

Paritaprevir

L’EC50 di paritaprevir contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 1,0 e 0,21 nM. L’attività di paritaprevir è risultata attenuata da 24 a 27 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di paritaprevir contro repliconi contenenti NS3derivati da un gruppo di isolati di genotipo 1a e 1b naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,86 nM (intervallo 0,43 – 1,87 nM; n = 11) e 0,06 nM (intervallo 0,03 – 0,09 nM, n = 9). Paritaprevir ha mostrato un valore di EC50 pari a 5,3 nM contro la linea cellulare del replicone 2a-JFH-1 e valori di EC50 pari a 19, 0,09 e 0,68 nM contro le linee cellulari del replicone contenenti NS3 da un isolato singolo ciascuno di genotipo 3a, 4a e 6a rispettivamente.

Ritonavir non ha mostrato un effetto antivirale diretto sulla replicazione di repliconi subgenomici dell’HCV e la presenza di ritonavir non ha influito sull’attività antivirale in vitro di paritaprevir.

Resistenza

In coltura cellulare Genotipo 1

La resistenza a paritaprevir e ombitasvir conferita da varianti rispettivamente delle proteine NS3 e NS5A, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente negli appropriati repliconi di genotipo 1a o 1b.

Nel genotipo 1a, le sostituzioni F43L, R155K, A156T e D168A/H/V/Y nell’NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir. Nel replicone con genotipo 1a, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 20, 37 e 17 volte dalle sostituzioni F43L, R155K e A156T, rispettivamente. L’attività di paritaprevir è apparsa ridotta di 96 volte dalla sostituzione D168V e da 50 a 219 volte da ciascuna delle altre sostituzioni D168. L’attività di paritaprevir nel genotipo 1a non è stata influenzata significativamente (minore o uguale a 3 volte) dalle singole sostituzioni V36A/M, V55I, Y56H, Q80K o E357K. Varianti doppie che includono combinazioni di V36LM, F43L, Y56H, Q80K o E357K con la sostituzione R155K o D168 hanno ulteriormente ridotto l’attività di paritaprevir di 2-3 volte rispetto alla singola sostituzione R155K o D168. Nel replicone con genotipo 1b, l’attività di paritaprevir è apparsa ridotta rispettivamente di 76, 159 e 337 volte da D168A, D168H, D168V e D168Y. Non è stato possibile valutare isolatamente Y56H a causa della scarsa capacità di replicazione, tuttavia, la combinazione di Y56H e D168A/V/Y ha ridotto l’attività di paritaprevir di 700-4118 volte.

Genotipo 4

Nel genotipo 4a, la resistenza a paritaprevir o ombitasvir conferita dalle varianti di NS3 o NS5A, rispettivamente, selezionate in coltura cellulare, è stata caratterizzata fenotipicamente. Le sostituzioni R155C, A156T/V e D168H/V nella NS3 di HCV hanno ridotto la sensibilità a paritaprevir da 40 a 323 volte. La sostituzione L28V nella NS5A di HCV ha ridotto la sensibilità a ombitasvir di 21 volte.

Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sull’esito del trattamento

Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir (un inibitore non nucleotidico di NS5B) con o senza ribavirina negli studi clinici di fase 2b e 3 è stata condotta per esplorare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con regimi raccomandati.

Negli oltre 500 campioni basali di genotipo 1a considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo 1b considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.

In studi clinici

Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5A in 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in

4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in 1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.

Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di Viekirax e dasabuvir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N =2510)

Bersaglio	Sostituzioni amminoacidiche emergenti^a	Genotipo 1a N=67^b % (n)	Genotipo 1b N=7 % (n)
NS³	V55I^c	⁶ (4)	—
	Y56H^c	⁹ (6)	42,9 (3)^d
	I132V^c	⁶ (4)	—
	R155K	13,4 (9)	—
	D168A	⁶ (4)	—
	D168V	50,7 (34)	42,9 (3)^d
	D168Y	7,5 (5)	—
	V36A^c, V36M^c, F43L^c, D168H, E357K^c	< 5%	—
NS5A	M28T	20,9 (14)	—
	M28V^e	⁹ (6)	—
	Q30R^e	40,3 (27)	—
	Y93H		28,6 (2)
	H58D, H58P, Y93N	< 5%	—
NS5B	A553T	6,1 (4)	—
	S556G	33,3 (22)	—
	C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< 5%	—

Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.

N = 66 per il bersaglio NS5B.

Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.

Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo 1b.

Osservat a in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche in NS3, NS5A, e NS5B, rispettivamente, associate a resistenza a paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti.

Le varianti V36A/ M e R155K di NS3e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post- trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo 1b, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.

La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a Viekirax e dasabuvir sulle terapie successive.

Resistenza crociata

Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un pregresso trattamento con ombitasvir, paritaprevir o dasabuvir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in soggetti con infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1

L’efficacia e la sicurezza di Viekirax in combinazione con dasabuvir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3, condotti con Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina (RBV).

Studio	Numero di soggetti trattati	Genotipo (GT) dell’HCV	Riassunto del disegno sperimentale
Soggetti naïve al trattamento, senza cirrosi
SAPPHIRE I	631	GT¹	Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Placebo
PEARL III	419	GT1b	Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir
PEARL IV	305	GT1a	Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir
GARNET (in aperto)	166	GT1b	Viekirax e dasabuvir (8 settimane)
Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi
SAPPHIRE II	394	GT¹	Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Placebo
PEARL II (in aperto)	179	GT1b	Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV Braccio B: Viekirax e dasabuvir
Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con cirrosi compensata
			Braccio A: Viekirax e dasabuvir + RBV (12
TURQUOISE II	380	GT¹	settimane)
(in aperto)			Braccio B: Viekirax e dasabuvir + RBV (24
			settimane)
TURQUOISE III (in aperto)	⁶⁰	GT1b	Viekirax e dasabuvir (12 settimane)

In tutti e otto gli studi, la dose di Viekirax era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno e la dose di dasabuvir era di 250 mg due volte al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.

La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per ml.

Studi clinici in adulti naïve al trattamento

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 32,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I

Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir con RBV per 12

settimane

	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva	456/473	96,4	94,7; 98,1
HCV di genotipo 1a	308/322	95,7	93,4; 97,9
HCV di genotipo 1b	148/151	98,0	95,8; 100,0
Esito per i soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento	1/473	0,2
Recidiva	7/463	1,5
Altro^b	9/473	1,9

Valore confermato di HCV ? 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/ml, o HCV RNA persistentemente ? 25 UI/ml con almeno 6 settimane di trattamento.

Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico evalori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12).

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha sperimentato un fallimento virologico in corso di trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto una recidiva.

PEARL-III – genotipo 1b, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12

settimane

I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b dello studio PEARL III

Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir per 12 settimane _{con RBV}senza RBV

	n/N	%	95% IC	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva	209/210	99,5	98,6; 100,0	209/209	100	98,2; 100,0
Esito per i soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento	1/210	0,5		0/209	⁰
Recidiva	0/210	⁰		0/209	⁰
Altro	0/210	⁰		0/209	⁰

PEARL-IV– genotipo 1a, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12

settimane

I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 IU/ml; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1a dello studio PEARL IV

Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir per 12 settimane

con RBV senza RBV

n/N % 95% CI n/N % 95% CI

SVR12 complessiva 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento	1/100	1,0	6/205	2,9
Recidiva	1/98	1,0	10/194	5,2
Altro	1/100	1,0	4/205	2,0

GARNET – genotipo 1b, naïve al trattamento e senza cirrosi.

Disegno dello studio: in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 8 settimane

I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per ml; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo 1b (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo 1a, genotipo 1d e genotipo 6).

Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b senza cirrosi

	Viekirax e dasabuvir per 8 settimane n/N (%)
SVR¹²	160/163 (98,2)
95% CI^a	96,1, 100,0
F⁰-F¹	138/139 (99,3)^b
F²	9/9 (100)
F³	13/15 (86,7)^c

Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale

Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza

Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ? 15 UI/ml post trattamento prima o durante il periodo SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).

Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8 % era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 41,4% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II

Esito del trattamento

Viekirax e dasabuvir con RBV per 12 settimane n/N % 95% IC

SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV di genotipo 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9

Null responder a precedente trattamento

con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

83/87 95,4 91,0; 99,8

36/36 100 100,0; 100,0

47/50 94,0 87,4; 100,0

HCV di genotipo 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Null responder a precedente trattamento

con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Esito per i soggetti senza SVR12

56/59 94,9 89,3; 100,0

28/28 100 100,0; 100,0

35/36 97,2 91,9; 100,0

VF in trattamento	0/297	⁰
Recidiva	7/293	2,4
Altro	4/297	1,3

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b hanno mostrato una recidiva.

PEARL-II – genotipo 1b, soggetti precedentemente trattati con pegIFN+ RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina nello studio PEARL II

Viekirax e dasabuvir per 12 settimane

Esito del trattamento	con RB	V		senza RBV
	n/N	%	95% IC	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva	86/88	97,7	94,6, 100,0	91/91	100	95,9; 100,0
Null responder a precedente	30/31	96,8	90,6; 100,0	32/32	100	89,3; 100,0
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente	24/25	96,0	88,3; 100,0	26/26	100	87,1; 100,0
trattamento con pegIFN/RBV Relapser a precedente trattamento	32/32	100	89,3; 100,0	33/33	100	89,6; 100,0
con pegIFN/RBV Esito per soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento	0/88	⁰	0/91		⁰
Recidiva	0/88	⁰	0/91		⁰
Altro	2/88	2,3	0/91		⁰

Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata

TURQUOISE-II– soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90×10⁹/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 31,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 13. SVR12 per soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV

Esito del trattamento	¹²	Viekirax e d settimane		asabuvir con RBV ²⁴ settimane
	n/N	%	IC^a	n/N	%	IC^a
SVR¹² complessiva	191/208	91,8	87,6; 96,1	166/172	96,5	93,4; 99,6
HCV di genotipo 1a	124/140	88,6	83,3; 93,8	115/121	95,0	91,2; 98,9
Naïve al trattamento	59/64	92,2		53/56	94,6
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	40/50	80,0		39/42	92,9
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	11/11	100		10/10	100
Relapser a precedente	14/15	93,3	13/13		100
trattamento con pegIFN/RBV
HCV di genotipo 1b	67/68	98,5	95,7; 100	51/51	100	93,0; 100
Naïve al trattamento	22/22	100		18/18	100
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	25/25	100		20/20	100
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	6/7	85,7		3/3	100
Relapser a precedente	14/14	100	10/10		100

trattamento con pegIFN/RBV Esito per i soggetti senza SVR12

	VF in trattamento	1/208	0,5	3/172	1,7
	Recidiva	12/203	5,9	1/164	0,6
	Altro	4/208	1,9	2/172	1,21

a. Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b).

I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT1a sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo 1a e cirrosi compensata

	Viekirax e dasabuvir con RBV braccio con durata di trattamento di 12 settimane	Viekirax e dasabuvir con RBV braccio con durata di trattamento di 24 settimane
Numero di responder alla fine del trattamento	135	113
AFP* < 20 ng/ml, piastrine ? 90 x 10⁹/l E albumina ? 35 g/l prima del trattamento
Sì (per tutti i parametri di cui sopra)	1/87 (1%)	0/68 (0%)
No (per qualsiasi dei parametri di cui sopra)	10/48 (21%)	1/45 (2%)
*AFP= alfafetoproteina sierica

Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/ml, piastrine ? 90 x 10⁹/l e albumina ? 35 g/l), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.

TURQUOISE-III: soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto Trattamento: Viekirax e dasabuvir senza ribavirina per 12 settimane

60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III

Caratteristiche	N = 60
Età, mediana degli anni (intervallo)	60,5 (26-78)
Genere maschile, n (%)	³⁷ (61)
Precedente trattamento per infezione da HCV:
naïve, n (%)	²⁷ (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)	³³ (55)
Valore basale di albumina, mediana g/L	40,0
< 35, n (%)	¹⁰ (17)
? 35, n (%)	⁵⁰ (83)
Valore basale della conta piastrinica, mediana	132,0
< 90, n (%)	¹³ (22)
? 90, n (%)	⁴⁷ (78)

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici

Durata della risposta

Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.

Analisi dei dati aggregati di efficacia

Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) con infezione da HCV di genotipo 1 hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i tassi di SVR in questi soggetti.

Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

Durata del trattamento	HCV di genotipo 1b Viekirax e dasabuvir		HCV di genotipo 1a Viekirax e dasabuvir con RBV
	Senza cirrosi	Con cirrosi compensata	Senza cirrosi	Con cirrosi compensata
	¹² settimane	¹² settimane	¹² settimane	²⁴settimane
Naïve al trattamento	100% (210/210)	100% (27/27)	96% (403/420)	95% (53/56)
Precedentemente trattati con pegINF + RBV	100% (91/91)	100% (33/33)	96% (166/173)	95% (62/65)
Precedente recidiva	100% (33/33)	100% (3/3)	94% (47/50)	100% (13/13)
Precedente partial response	100% (26/26)	100% (5/5)	100% (36/36)	100% (10/10)
Precedente null response	100% (32/32)	100% (7/7)	95% (83/87)	93% (39/42)
Altri fallimenti di pegIFN/RBV	⁰	100% (18/18)⁺	⁰	⁰
TOTALE	100% (301/301)	100% (60/60)	96% (569/593)	95% (115/121)

+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non altrettanto bene documentata, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.

Inoltre, Viekirax senza ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato in soggetti con infezione da genotipo 1b negli studi clinici di fase 2 M13-393 (PEARL-I) e M12-536. PEARL I è stato condotto negli Stati Uniti e in Europa, M12-536 in Giappone. I soggetti precedentemente trattati erano prevalentemente null responder a pegIFN/RBV. Le dosi di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir sono state di 25 mg, 150 mg,

100 mg una volta al giorno nello studio PEARL-I, mentre la dose di paritaprevir è stata di 100 mg o 150 mg nello studio M12-536. La durata di trattamento è stata di 12 settimane per i soggetti naïve alla

terapia, di 12-24 settimane per i soggetti già precedentemente trattati e di 24 settimane per i soggetti con cirrosi. Complessivamente, 107 dei 113 soggetti senza cirrosi e 147 dei 155 soggetti con cirrosi hanno ottenuto una SVR12 dopo 12-24 settimane di trattamento.

Viekirax con ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato per 12 settimane in soggetti non cirrotici di genotipo 1 naïve al trattamento e precedentemente trattati in uno studio di fase 2 M11-652 (AVIATOR). Le dosi di paritaprevir erano 100 mg e 200 mg e di 25 mg per ombitasvir. Ribavirina è stata dosata in base al peso (1000 – 1200 mg al giorno). Nel complesso, 72 soggetti naive al trattamento su 79 (45 su 52 GT1a e 27 su 27 GT1b) e 40 soggetti precedentemente trattati su 45 (21 su 26 GT1a e 19 su 19 GT1b) hanno ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento.

Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR

Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

TURQUOISE-I: soggetti con co-infezione da HCV GT1 o GT4/HIV-1 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi o con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax con o senza dasabuvir co-somministrato con osenza ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti HCV GT1 o GT4 con co-infezione HIV-1 seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir, raltegravir, dolutegravir (Parte 2), o darunavir (solo Parte 1b e Parte 2 solo GT4), co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina.

La Parte 1 dello studio era una coorte pilota di Fase 2 che consisteva in 2 parti, la Parte 1a (63 soggetti) e la Parte 1b (22 soggetti). La Parte 2 era una coorte di Fase 3 che consisteva di 233 soggetti.

Nella Parte 1a tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 o 24 settimane.I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% era di etnia nera; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo 1a.

Nella Parte 1b, tutti i soggetti hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati (N=22) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 34 a 68); il 41% era di etnia nera, il 14% aveva cirrosi compensata; l’86% era naïve al trattamento per HCV; il 14% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 68% aveva infezione da genotipo 1a.

Nella parte 2, soggetti con HCV GT1 hanno ricevuto Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti con HCV GT4 hanno ricevuto Viekirax con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N=233) avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: da 26 a 69); il 10% era di etnia nera, il 12% aveva cirrosi compensata; il 66% era naïve al trattamento; il 32% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 2% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con sofosbuvir.

Nella Tabella 17 è riportata l’analisi di efficacia primaria di SVR12 condotta su soggetti con HCV GT1/co-infezione GT4/HIV-1 che hanno ricevuto il trattamento raccomandato nella Parte 2 dello studio TURQUOISE-I.

Tabella 17. Valutazione primaria della SVR12 della parte 2, soggetti con co-infezione HCV GT1/HIV-1 nello studio TURQUOISE-I

Endpoint

Viekirax e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 o 24 Settimane

N = 200^a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6 – 98,6]

Esito per soggetti senza SVR12

Fallimento virologico in trattamento 1

Recidiva post-trattamento 1

Altro^b

Include tutti i soggetti con HCV GT1 nella Parte 2 ad esclusione dei soggetti del Braccio G che non hanno ricevuto il trattamento raccomandato.

Include i soggetti che hanno interrotto a causa di eventi avversi, persi al follow-up o soggetti che hanno abbandonato, e soggetti con reinfezione

Le analisi di efficacia condotte su altre parti dello studio hanno dimostrato tassi di SVR12 altrettanto elevati. Nella Parte 1a, SVR12 è stata raggiunta da 29/31 (93,5%) soggetti nel braccio a 12 settimane (95% CI: 79,3% – 98,2%) e da 29/32 (90,6%) soggetti nel braccio a 24 settimane (95% CI: 75,8% – 96,8%). Si è verificata una recidiva nel braccio a 12 settimane e un fallimento virologico in trattamento nel braccio a 24 settimane. Nella Parte 1b, SVR12 è stata raggiunta da 22/22 (100%) soggetti (95% CI: 85,1%, 100%). Nella Parte 2, SVR12 è stata raggiunta da 27/28 (96,4%) soggetti con HCV GT4/ co- infezione HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) senza fallimenti virologici.

I tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati quindi coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV.

CORAL-I: naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV, almeno 3 mesi dopo il trapianto di fegato o 12 mesi dopo il trapianto di rene

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax e dasabuvir per 12 o 24 settimane con o senza ribavirina (dose a discrezione dello sperimentatore) per infezione GT1 e GT4

In soggetti trapiantati di fegato, senza cirrosi e con infezione da GT1, ai pazienti è stato somministrato un dosaggio di Viekirax e dasabuvir per 12-24 settimane, con o senza RBV. Ai soggetti con trapianto di fegato con cirrosi è stato somministrato Viekirax e dasabuvir con RBV (GT1a per 24 settimane [n=4], GT1b per 12 settimane [n=2]). A soggetti con trapianto di reni e senza cirrosi è stato somministrato per 12 settimane (con RBV per GT1a [n=9], senza RBV per GT1b [n=3]). A soggetti con trapianto di fegato e infezione da GT4 è stato somministrato Viekirax con RBV (ai non cirrotici per 12 settimane [n=2] e ai cirrotici per 24 settimane [n=1]). Il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti che ha ricevuto da 600 a 800 mg come dosaggio iniziale, e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto da 600 a 800 mg al giorno alla fine del trattamento.

In totale sono stati trattati 129 soggetti, 84 con infezione da GT1a, 41 da GT1b, 1 da un altro tipo di GT1, 3 da GT4. Complessivamente, il 61% aveva fibrosi di stadio F0-F1, il 26% F2, il 9% F3, e 4% F4. Il 61% era stato sottoposto a precedente trattamento per l’HCV prima del trapianto. Come terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei pazienti stava assumendo tacrolimus (81%), mentre il resto assumeva ciclosporina.

Di tutti i soggetti GT1 sottoposti a trapianto di fegato, 111/114 (97,4%) hanno raggiunto SVR12; due hanno avuto una recidiva post trattamento e 1 un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti GT1

che avevano subito un trapianto di rene, 9/12 (75%) hanno raggiunto SVR12; comunque non si sono verificati fallimenti virologici. Tutti e 3 i soggetti (100%) con infezione da GT4 sottoposti a trapianto di fegato hanno raggiunto una SVR12.

Studio clinico in pazienti in corso di terapia sostitutiva degli oppiacei

In uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N=19) o buprenorfina +/- naloxone (N=19) hanno ricevuto 12 settimane di Viekirax e dasabuvir con ribavirina. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo 1a; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.

Complessivamente, 37 (97,4%) su 38 soggetti hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

RUBY-I; naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV con o senza cirrosi che hanno insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD)

Disegno dello studio: in aperto, multicentrico

Trattamento: Viekirax e dasabuvir con o senza RBV per 12 o 24 settimane

L’insufficienza renale grave o ERSD include la malattia renale cronica di stadio 4 definita come stima della velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 15 mL/min/1.73 m² (eGFR

<30-15 mL/min/1.73 m²) e la malattia renale cronica di stadio 5 definita come

eGFR<15 mL/min/1.73 m² o che richiede emodialisi. I soggetti trattati (n=68) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 32-77 anni); l’83,8% erano di sesso maschile; il 58,8% erano di etnia nera; il 73,5% dei soggetti aveva infezione da HCV di genotipo 1a; il 75,0% aveva malattia renale cronica di stadio 5 e il 69,1% era in emodialisi.

Sessanta quattro dei 68 (94,1%) soggetti hanno raggiunto SVR12. Un soggetto ha avuto una recidiva alla settimana 4 dopo la fine del trattamento, 2 soggetti hanno interrotto precocemente lo studio del medicinale e per 1 soggetto mancano i dati di SVR12.

Vedere anche il paragrafo 4.8 per la discussione sulle informazioni di sicurezza per lo studio RUBY-I.

In un altro studio in aperto di fase 3b che valutava 12 settimane di Viekirax con o senza dasabuvir e senza RBV in pazienti con genotipo 1a e genotipo 4 non cirrotici naïve al trattamento con insufficienza renale cronica di stadio 4 o 5, i tassi di SVR12 erano di 94,4% (17/18), e nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

Studi clinici in soggetti con epatite C cronica di genotipo 4

PEARL-I-genotipo 4, soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: naïve al trattamento: Viekirax senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

precedentemente trattati con peg-IFN + RBV: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti (N = 135) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 19-70); il 63,7% era naïve al trattamento, il 17,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 6,7% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 12,6% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 65,2% era di sesso maschile; l’8,9% era di etnia nera, il 69,6% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI /ml; il 6,7% mostrava fibrosi a ponte (F3).

Tabella 18. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegINF/RBV dello studio PEARL I

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* per 12 settimane

Esito del trattamento

Naïve al trattamento

con RBV

Naïve al trattamento

senza RBV

Precedentemente trattati con pegINF/ RBV

con RBV

	n/N	%	n/N	%	n/N	%
SVR¹² complessiva	42/42	100%	40/44	90,9%	49/49	100%
Esito per i soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento	0/42	⁰	1/44	2,3%	0/49	⁰
Recidiva	0/42	⁰	2/44	4,5%	0/49	⁰
Altro	0/42	⁰	1/44	2,3%	0/49	⁰

* Compresse di ombitasvir, compresse di paritaprevir e capsule di ritonavir somministrate separatamente.

AGATE-I – pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: Viekirax con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 16 settimane

I soggetti avevano un’età mediana di 56 anni (intervallo: 32-81); il 50% era naïve al trattamento, il 28% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 10% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70% era di sesso maschile; il 17% era di etnia nera; il 73% presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a

800.000 UI /ml; il 17% aveva una conta piastrinica minore di 90 x 10⁹/L; e il 4% aveva un’albumina inferiore a 3.5 mg/dl.

Tabella 19. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 con cirrosi compensata

	Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir con RBV
	¹² Settimane	¹⁶ Settimane
SVR¹² % (n/N)	97% (57/59)	98% (60/61)
Esito per i soggetti senza SVR¹²
Fallimento virologico in trattamento	² (1/59)	⁰ (0/61)
Recidiva post-trattamento	⁰ (0/57)	⁰ (0/59)
Altro	² (1/59)	² (1/61)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Viekirax in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os

Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di Viekirax con dasabuvir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 20 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.

Tabella 20 Medie geometriche di Cmax e AUC per Viekirax 150 mg/100 mg /25 mg una volta al giorno con dasabuvir 250 mg due volte al giorno dopo somministrazione multiple con il cibo in volontari sani

	Cmax (ng/ml) (CV%)	AUC (ng*h/ml) (CV%)
Ombitasvir	127 (31)	1420 (36)
Paritaprevir	1470 (87)	6990 (96)
Ritonavir	1600 (40)	9470 (41)

Assorbimento

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono stati assorbiti dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. Mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata in maniera proporzionale alla dose, l’esposizione a paritaprevir e ritonavir è aumentata in misura più che proporzionale rispetto alla dose.

L’accumulo è minimo per ombitasvir e di circa 1,5-2 volte per ritonavir e paritaprevir. Lo stato stazionario farmacocinetico per l’associazione è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.

La biodisponibilità assoluta di ombitasvir e paritaprevir è stata del 50% circa quando somministrati con il cibo come Viekirax.

Effetti di paritaprevir/ritonavir su ombitasvir e dasabuvir

In presenza di paritaprevir/ritonavir, l’esposizione a dasabuvir si è ridotta di circa il 50%-60%, mentre l’esposizione a ombitasvir è aumentata del 31-47%.

Effetti di ombitasvir su paritaprevir/ritonavir e dasabuvir

In presenza di ombitasvir, l’esposizione a paritaprevir è stata influenzata in misura minima (variazione tra il 5% e il 27%), mentre l’esposizione a dasabuvir è aumentata di circa il 30%.

Effetti di dasabuvir su paritaprevir/ritonavir e ombitasvir

In presenza di dasabuvir, l’esposizione a paritaprevir è aumentata del 50%-65%, mentre non vi è stata alcuna variazione nell’esposizione a ombitasvir.

Effetti dovuti all’assunzione di cibo

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir devono essere somministrati con il cibo. Tutti gli studi clinici con ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono stati condotti dopo somministrazione con il cibo.

Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione con il cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir fino all’82%, 211% e 49%, rispettivamente. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 Kcal rispetto a circa 1000 Kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, Viekirax deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.

Distribuzione

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine plasmatiche non è significativamente alterato nei soggetti con compromissione della funzione renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,6 a 0,8, a indicare che ombitasvir e paritaprevir si distribuivano preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. Ombitasvir è risultato legato per circa il 99,9% alle proteine plasmatiche umane. Paritaprevir è risultato legato per circa il 97-98,6% alle proteine plasmatiche umane. Ritonavir è risultato legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane.

Biotrasformazione

Ombitasvir

Ombitasvir è metabolizzato tramite idrolisi ammidica seguita da metabolismo ossidativo. A seguito di una singola dose da 25 mg di ¹⁴C-ombitasvir somministrato da solo, la quantità di farmaco parentale immodificato ha rappresentato l’8,9% della radioattività totale nel plasma umano; in quest’ultimo sono stati identificati in tutto 13 metaboliti. Questi metaboliti non dovrebbero avere attività antivirale o attività farmacologica off-target.

Paritaprevir

Ritonavir

Eliminazione

Ombitasvir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di ombitasvir è stata di circa 21-25 ore. Dopo una singola dose da 25 mg di ¹⁴C- ombitasvir, circa il 90% della radioattività è stata rilevata nelle feci e il 2% nelle urine. Il farmaco parentale immodificato ha determinato l’88% della radioattività totale rilevata nelle feci, a indicare che l’escrezione biliare è la principale via di eliminazione di ombitasvir.

Paritaprevir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l’emivita plasmatica media di paritaprevir è stata di circa 5,5 ore. A seguito di una dose da 200 mg di ¹⁴C-paritaprevir con

100 mg di ritonavir, circa l’88% della radioattività è stata rilevata nelle feci, con una radioattività limitata (8,8%) rilevata nelle urine. La trasformazione metabolica così come l’escrezione biliare del farmaco parentale contribuisce all’eliminazione di paritaprevir.

Ritonavir

Dopo somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di ritonavir è stata di circa 4 ore. A seguito di una dose di soluzione orale da 600 mg di ¹⁴C -ritonavir, l’86,4% della radioattività è stata rilevata nelle feci, mentre l’11,3% della dose è stata escreta nelle urine.

Dati di interazione in vitro

Ombitasvir e paritaprevir non inibiscono il trasportatore degli anioni organici (OAT1) in vivo e non si prevede che inibiscano i trasportatori dei cationi organici (OCT1 e OCT2), i trasportatori degli anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ritonavir non inibisce OAT1 e non dovrebbe inibire OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Popolazioni speciali

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione di circa il 10% nell’esposizione a dasabuvir e una variazione di ?20% nell‘esposizione a paritaprevir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.

Sesso o peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero esposizioni a ombitasvir, paritaprevir and ritonavir di circa il 55% più elevate, il 100% più elevate e il 15% più elevate rispetto ai soggetti di sesso maschile. Tuttavia, un

aggiustamento della dose in base al sesso non è giustificata. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a ombitasvir e nessuna variazione nell’esposizione a paritaprevir. Il peso corporeo non costituisce un fattore predittivo significativo dell’esposizione a ritonavir.

Razza o etnia

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti asiatici hanno mostrato esposizione a ombitasvir del 18-21% più elevata e esposizione a paritaprevir del 37-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici. L‘esposizione a ritonavir era comparabile tra asiatici e non asiatici.

Compromissione renale

Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono considerate clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Viekirax con e senza dasabuvir (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con o senza dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 ml/min), moderata (CrCl: 30-59 ml/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min).

Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir

Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, l’esposizione a ombitasvir è stata confrontabile in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, i valori medi di Cmax di paritaprevir sono stati confrontabili, ma i valori di AUC sono stati del 19%, 33% e 45% più alti in caso di insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di ritonavir sono aumentate in presenza di una funzione renale ridotta: i valori medi di C_max e AUC sono stati del 26%-42%

,
48%-80% e 66%-114% più elevati in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispettivamente.

Dopo somministrazione di Viekirax

Le variazioni nell’esposizione a ombitasvir, paritaprevir e ritonavir dopo somministrazione di Viekirax in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave sono state simili a quelle osservate quando Viekirax è stato somministrato con dasabuvir e non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione epatica

Dopo somministrazione di Viekirax e dasabuvir

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg è stata valutata in soggetti senza infezione da HCV con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh).

In soggetti con insufficienza epatica lieve, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir, ritonavir e ombitasvir sono rispettivamente diminuiti in percentuale tra il 29% e il 48%, tra il 34% e il 38% e fino all’8%, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica moderata, i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir e ritonavir sono diminuiti in percentuale tra il 29% e il 30% e tra il 30% e il 33%, rispettivamente, mentre i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati dal 26% al 62% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

In soggetti con insufficienza epatica grave, i valori medi di Cmax e AUC di paritaprevir sono aumentati di 3,2-9,5 volte; i valori medi di Cmax di ritonavir sono stati più bassi del 35% e i valori di AUC sono stati più alti del 13%, mentre i valori medi di Cmax e AUC di ombitasvir sono diminuiti, rispettivamente, del 68% e del 54%, , rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale; pertanto, Viekirax non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

In soggetti con infezione da HCV, rispetto a quelli senza cirrosi, i valori di AUC di paritaprevir sono aumentati di 2,2-2,4 volte per quelli con cirrosi compensata (Child-Pugh A) e da 3 a 4 volte per quelli con cirrosi Child-Pugh B.

Dopo somministrazione di Viekirax

Non è stata valutata la farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e grave (Classe C secondo Child-Pugh). I risultati ottenuti dalla valutazione farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg con dasabuvir 400 mg possono essere estrapolati per l’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Viekirax nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: dati sulla sicurezza

Ombitasvir

Ombitasvir e i suoi principali metaboliti umani attivi (M29, M36) non sono risultati genotossici in una batteria di saggi in vitro o in vivo, inclusi saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (150 mg/kg/die), risultante in esposizioni AUC ad ombitasvir di circa 26 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose clinica raccomandata di 25 mg.

In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, ombitasvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (30 mg/kg/die), risultante in esposizioni ad ombitasvir di circa 16 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 25 mg.

Ombitasvir ha mostratomalformazioni nei conigli per esposizioni massimali possibili 4 volte superiori rispetto all’esposizione AUC alla dose clinica raccomandata. Malformazioni con bassa incidenza sono state osservate prevalentemente a carico degli occhi (microftalmia) e dei denti (assenza degli incisivi). Nei topi, un aumento dell’incidenza di malformazioni palpebrali è stato riscontrato in feti di madri che avevano ricevuto ombitasvir; tuttavia, la relazione con la somministrazione di ombitasvir è incerta. I principali metaboliti umani inattivi di ombitasvir non sono risultati teratogeni nel topo a dosi circa 26 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata nell’uomo. Ombitasvir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità valutatanei topi.

Ombitasvir immodificato è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di ombitasvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir ha dato risultati positivi in un test di aberrazione cromosomica condotto in vitro su cellule umane. Paritaprevir è risultato negativo in un saggio di mutazione batterica e in due saggi di tossicologia genetica in vivo (micronucleo del midollo osseo di ratto e test della cometa nel fegato di ratto).

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg/die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 38 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose raccomandata di 150 mg. Allo stesso modo, paritaprevir/ritonavir non è risultato cancerogeno in uno studio di 2 anni sui ratti fino al dosaggio più alto testato (300 mg/30 mg/kg /die), risultante in un valore di esposizioni AUC a paritaprevir di circa 8 volte più alto rispetto a quello osservato nell’uomo alla dose di 150 mg.

Nei topi, paritaprevir/ritonavir si è associato a malformazioni (palpebre aperte) con bassa incidenza per esposizioni 32 volte superiori per paritaprevir e 8 volte superiori per ritonavir rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Paritaprevir/ritonavir non ha avuto alcun effetto sulla vitalità embriofetale o sulla fertilità quando valutato nei ratti a esposizioni da 2 a 8 volte superiori rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Paritaprevir e il suo prodotto di idrolisi M13 sono stati i principali componenti osservati nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. I derivati di paritaprevir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: interazioni

Viekirax può essere somministrato con o senza dasabuvir. Quando co-somministrati, essi esercitano

effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.

Interazioni farmacodinamiche

La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di reazioni avverse e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Alcuni esempi di induttori enzimatici che sono controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale di Viekirax di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir.

La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da Viekirax con o senza dasabuvir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche.

4.3 e Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP) e dal trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT) OCT1

Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Paritaprevir, ritonavir e dasabuvir sono inibitori di BCRP in vivo. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi substrati, con possibile necessità di un aggiustamento della dose/di un monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2).

Rosuvastatina rientra tra i substrati di BCRP valutati in studi di interazione farmacologica (vedere Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale

Sebbene paritaprevir, ritonavir e dasabuvir siano inibitori in vitro della P-gp, non si è osservata alcuna variazione significativa nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con Viekirax e dasabuvir. Tuttavia, la co-somministrazione di digossina con Viekirax senza dasabuvir può

condurre a un aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere la Tabella 2). Viekirax può aumentare l’esposizione plasmatica a medicinali sensibili a variazioni dell’attività di P-gp a livello intestinale (come ad esempio dabigatran etexilato).

Medicinali metabolizzati per glucuronidazione (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir sono inibitori di UGT1A1. La co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica.

Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto

Ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non inibiscono in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che ombitasvir, paritaprevir e ritonavir non sono inibitori dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pertanto, Viekirax con o senza dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale, attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir

Induttori enzimatici

Si prevede che la co-somministrazione di Viekirax e dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir e il loro effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo

4.3 e nella Tabella 2.

Medicinali che inibiscono le proteine di trasporto

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Viekirax somministrato con o senza dasabuvir.

Studi di interazione farmacologica

Le raccomandazioni per la co-somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.

Se un paziente, mentre sta assumendo Viekirax con o senza dasabuvir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali è attesa una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del medicinale(i) somministrato(i) in concomitanza o un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).

Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali co-somministrati a causa del trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con Viekirax o Viekirax con dasabuvir è stato completato.

La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di Viekirax con o senza dasabuvir e dei medicinali concomitanti.

L’entità delle interazioni in caso di somministrazione con i medicinali elencati nella Tabella 2 è simile (differenza ? al 25% nel rapporto delle medie dei minimi quadrati) per Viekirax con o senza dasabuvir, se non diversamente specificato. Le interazioni con altri medicinali sono state valutate per il regime di Viekirax con dasabuvir, ma non per Viekirax senza dasabuvir, somministrati insieme a carbamazepina, furosemide, zolpidem, darunavir due volte al giorno, darunavir (somministrazione serale), atazanavir (somministrazione serale), rilpivirina, abacavir/lamivudina, dolutegravir, metformina, sulfametossazolo/trimetoprim, ciclobenzaprina, carisoprodolo, idrocodone/paracetamolo o diazepam. Di conseguenza, per questi medicinali, i risultati e le raccomandazioni posologiche del regime di Viekirax con dasabuvir possono essere estrapolate a Viekirax senza dasabuvir.

La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (C_max e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (? = aumento [maggiore del 20%], ?

= diminuzione [maggiore del 20%], ? = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%). Questo elenco non è esaustivo.

Tabella 2. Interazioni tra Viekirax con o senza dasabuvir e altri medicinali

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
ANTAGONISTA DEI RECETTORI ALFA 1 ADRENERGICI
Alfuzosina di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? alfuzosina				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? sulfasalazina				Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è co- somministrata con Viekirax con o senza dasabuvir.
INIBITORE DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA
Valsartan Losartan Candesartan parte di paritaprevir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? valsartan ? losartan ? candesartan				Si raccomandano il monitoraggio clinico e la riduzione della dose per gli inibitori dei recettori dell’angiotensina quando co- somministrati con Viekirax con o senza dasabuvir.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Amiodarone Disopiramide Dronedarone Chinidina Ranolazina parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? amiodarone ? disopiramide ? dronedarone ? chinidina ? ranolazina				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,5 mg in dose singola Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	? digossina	1,15 (1,04- 1,27)	1,16 (1,09- 1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
		? ombitasvir	1,03 (0,97- 1,10)	1,00 (0,98- 1,03)	0,99 (0,96-1,02)
		? paritaprevir	0,92 (0,80- 1,06)	0,94 (0,81- 1,08)	0,92 (0,82-1,02)
		? dasabuvir	0,99 (0,92- 1,07)	0,97 (0,91- 1,02)	0,99 (0,92-1,07)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
	Viekirax senza dasabuvir	? digossina	1,58 (1,43- 1,73)	1,36 (1,21- 1,54)	1,24 (1,07-1,43)	Diminuire del 30- 50% la dose di digossina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir

ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Claritromicina Telitromicina claritromicina e ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? claritromicina ? telitromicina ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Eritromicina	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? eritromicina ? paritaprevir ? dasabuvir				La somministrazione di Viekirax con o senza dasabuvir con eritromicina può causare aumenti delle concentrazioni di eritromicina e paritaprevir. Si consiglia cautela.
Acido fusidico parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? acido fusidico				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sulfametossazolo, Trimetoprim 800/160 mg due volte al giorno da	Viekirax + dasabuvir	? Sulfametossa- zolo,	1,21 (1,15- 1,28)	1,17 (1,14- 1,20)	1,15 (1,10-1,20)	Non è necessario un aggiustamento della dose per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? trimetoprim	1,17 (1,12- 1,22)	1,22 (1,18- 1,26)	1,25 (1,19-1,31)
		? ombitasvir	0,88 (0,83- 0,94)	0,85 (0,80- 0,90)	NA

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
parte di trimetoprim		? paritaprevir	0,78 (0,61- 1,01)	0,87 (0,72- 1,06)	NA
		? dasabuvir	1,15 (1,02- 1,31)	1,33 (1,23- 1,44)	NA
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
AGENTI ANTITUMORALI/INIBITORI DELLA CHINASI
Encorafenib parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? encorafenib				La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di encorafenib per dettagli sulla co- somministrazione
Apalutamide Enzalutamide Mitotane	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane.
Fostamatinib parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? fostamatinib				La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di fostamatinib per dettagli sulla co- somministrazione

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Ibrutinib parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ibrutinib			La co- somministrazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi. Fare riferimento alle informazioni prescrittive di ibrutinib per dettagli sulla co- somministrazione
Imatinib Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? imatinib			Si raccomandano il monitoraggio clinico e dosi più basse di imatinib.
ANTICOAGULANTI
Warfarin ⁵ mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	Viekirax + dasabuvir	? R-warfarin	1,05 (0,95- 1,17)	0,88 (0,81- 0,95)	0,94 (0,84-1,05)	Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Viekirax ± dasabuvir.
	Viekirax + dasabuvir	? S-warfarin	0,96 (0,85- 1,08)	0,88 (0,81- 0,96)	0,95 (0,88-1,02)
		? ombitasvir	0,94 (0,89- 1,00)	0,96 (0,93- 1,00)	0,98 (0,95-1,02)
		? paritaprevir	0,98 (0,82- 1,18)	1,07 (0,89- 1,27)	0,96 (0,85-1,09)
		? dasabuvir	0,97 (0,89- 1,06)	0,98 (0,91- 1,06)	1,03 (0,94-1,13)
	Viekirax senza dasabuvir	? R-warfarin	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
	Viekirax senza dasabuvir	? S-warfarin
		? paritaprevir
		? ombitasvir
Dabigatran etexilato Meccanismo: inibizione della P-gp a livello intestinale da parte di	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? dabigatran etexilato			Viekirax senza dasabuvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
paritaprevir e ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina 200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno parte di carbamazepina	Viekirax + dasabuvir	? carbamazepina		1,10 (1,07- 1,14)	1,17 (1,13- 1,22)	1,35 (1,27-1,45)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		? carbamaze pina 10, 11- epossido		0,84 (0,82- 0,87)	0,75 (0,73- 0,77)	0,57 (0,54-0,61)
		? ombitasvir		0,69 (0,61 – 0,78)	0,69 (0,64- 0,74)	NA
		? paritaprevir		0,34 (0,25 – 0,48)	0,30 (0,23- 0,38)	NA
		? dasabuvir		0,45 (0,41- 0,50)	0,30 (0,28- 0,33)	NA
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Fenobarbitale parte di fenobarbitale.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenitoina parte di fenitoina.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
S-mefenitoina parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? S-mefenitoina				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per s-mefenitoina.
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram ¹⁰ mg in dose singola	Viekirax + dasabuvir	? escitalopram	1,00 (0,96- 1,05)	0,87 (0,80- 0,95)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per escitalopram.
Escitalopram ¹⁰ mg in dose singola	Viekirax + dasabuvir	? S-dismetil citalopram	1,15	1,36	NA

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
			(1,10- 1,21)	(1,03- 1,80)
		? ombitasvir	1,09 (1,01- 1,18)	1,02 (1,00- 1,05)	0,97 (0,92-1,02)
		? paritaprevir	1,12 (0,88- 1,43)	0,98 (0,85- 1,14)	0,71 (0,56-0,89)
		? dasabuvir	1,10 (0,95- 1,27)	1,01 (0,93- 1,10)	0,89 (0,79-1,00)
	Viekirax senza dasabuvir	? escitalopram	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir
		? S-desmetil citalopram	1,17 (1,08- 1,26)	1,07 (1,01- 1,13)	NA
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir
Duloxetina ⁶⁰ mg in dose singola	Viekirax + dasabuvir	? duloxetina	0,79 (0,67- 0,94)	0,75 (0,67- 0,83)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per duloxetina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	0,98 (0,88- 1,08)	1,00 (0,95- 1,06)	1,01 (0,96-1,06)
		? paritaprevir	0,79 (0,53- 1,16)	0,83 (0,62- 1,10)	0,77 (0,65-0,91)
		? dasabuvir	0,94 (0,81- 1,09)	0,92 (0,81- 1,04)	0,88 (0,76-1,01)
	Viekirax senza dasabuvir	? duloxetina	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	1,07 (0,63- 1,81)	0,96 (0,70- 1,32)	0,93 (0,76-1,14)
Tradozone parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? trazodone				Tradozone deve essere usato con cautela e dosi inferiori di tradozone possono essere prese in considerazione.
ORMONE ANTIDIURETICO
Conivaptan	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ?conivaptan				L’uso concomitante è controindicato

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Meccanismo: paritaprevir/riton avir/ombitasvir		? paritaprevir ? dasabuvir				(vedere paragrafo 4.3).
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno e paritaprevir/riton avir/ombitasvir	Viekirax con dasabuvir	? keto- conazolo	1,15 (1,09- 1,21)	2,17 (2,05- 2,29)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		? ombitasvir	0,98 (0,90- 1,06)	1,17 (1,11- 1,24)	NA
		? paritaprevir	1,37 (1,11- 1,69)	1,98 (1,63- 2,42)	NA
		? dasabuvir	1,16 (1,03- 1,32)	1,42 (1,26- 1,59)	NA
	Viekirax senza dasabuvir	? keto- conazolo	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	1,72 (1,32- 2,26)	2,16 (1,76- 2,66)	NA
Itraconazolo Posaconazolo gp da parte di itraconazolo, posaconazolo e paritaprevir/riton avir/ombitasvir	Viekirax + dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? itraconazolo ? posaconazolo ? paritaprevir ? dasabuvir	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	Viekirax senza dasabuvir		L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Commenti clinici
Voriconazolo parte di ritonavir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi nei metabolizzatori estensivi ? voriconazolo ? paritaprevir ? dasabuvir Non studiato. ? voriconazolo ? dasabuvir ? paritaprevir	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTI-GOTTA
Colchicina parte di ritonavir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? colchicina	Una riduzione del dosaggio di colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina è raccomandato nei pazienti con funzione renale o epatica normale se il trattamento Viekirax con o senza dasabuvir si rende necessario. L’uso di colchicina è controindicato con Viekirax con o senza dasabuvir nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
ANTISTAMINICI
Astemizolo Terfenadina parte di ritonavir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? astemizolo/terfenadina		L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Fexofenadina parte di paritaprevir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? fexofenadina				Deve essere prestata cautela quando Viekirax con o senza dasabuvir è co- somministrato con fexofenadina.
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno parte di gemfibrozil.	paritaprevir/ ritonavir + dasabivur	? paritaprevir	1,21 (0,94- 1,57)	1,38 (1,18- 1,61)	NA	L’uso concomitante di Viekirax con dasabuvir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	paritaprevir/ ritonavir + dasabivur	? dasabuvir	2,01 (1,71- 2,38)	11,25 (9,05- 13,99 )	NA
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato; nessuna interazione attesa quando gemfibrozil è usato in associazione con Viekirax senza dasabuvir.				Non è necessario alcun aggiustamento della dose di gemfibrozil. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax.
Lomitapide parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? lomitapide				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina parte di rifampicina.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Lurasidone Pimozide Quetiapina Meccanismo: inibizione del	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? pimozide ? quetiapina ? lurasidone				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
parte di ritonavir.
AGENTI ANTIPIASTRINICI
Ticagrelor parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ticagrelor					L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina 500 mg in dose singola	Viekirax + dasabuvir	? metformina	0.77 (0.71- 0.83)	0.90 (0.84- 0.97)	NA		Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metformina quando co- somministrata con Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	0.92 (0.87- 0.98)	1.01 (0.97- 1.05)	1.01 (0.98-1.04)
		? paritaprevir	0.63 (0.44- 0.91)	0.80 (0.61- 1.03)	1.22 (1.13-1.31)
		? dasabuvir	0.83 (0.74- 0.93)	0.86 (0.78- 0.94)	0.95 (0.84-1.07)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
CALCIOANTAGONISTI
Amlodipina ⁵ mg in dose singola parte di ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	? amlodipina		1,26 (1,11- 1,44)	2,57 (2,31- 2,86)	NA	Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per gli effetti clinici.
		? ombitasvir		1,00 (0,95- 1,06)	1,00 (0,97- 1,04)	1,00 (0,97-1,04)
		? paritaprevir		0,77 (0,64- 0,94)	0,78 (0,68- 0,88)	0,88 (0,80-0,95)
		? dasabuvir		1,05 (0,97- 1,14)	1,01 (0,96- 1,06)	0,95 (0,89-1,01)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Diltiazem Verapamil	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? diltiazem, verapamil ? paritaprevir ?/? dasabuvir					Si consiglia cautela a causa del previsto aumento dell’ esposizione a paritaprevir. Si raccomanda la diminuzione

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
						della dose e il monitoraggio clinico dei calcio-antagonisti quando co- somministrati con Viekirax con e senza dasabuvir.
Nifedipina	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? nifedipina				Si raccomanda la diminuzione della dose e il monitoraggio clinico dei calcio-antagonisti quando co- somministrati con Viekirax con e senza dasabuvir.
CONTRACCETTIVI
Etinilestradiolo/ Nor-gestimato 0,035/0,25 mg una volta al giorno Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	Viekirax con o senza dasabuvir	? etinilestradiolo	1,16 (0,90- 1,50)	1,06 (0,96- 1,17)	1,12 (0,94-1,33)	I contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
		Metaboliti del norgestimato:
		? norgestrel	2,26 (1,91- 2,67)	2,54 (2,09- 3,09)	2,93 (2,39-3,57)
		? norelgestromina	2,01 (1,77- 2,29)	2,60 (2,30- 2,95)	3,11 (2,51-3,85)
		? ombitasvir	1,05 (0,81- 1,35)	0,97 (0,81- 1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		? paritaprevir	0,70 (0,40- 1,21)	0,66 (0,42- 1,04)	0,87 (0,67-1,14)
		? dasabuvir	0,51 (0,22- 1,18)	0,48 (0,23- 1,02)	0,53 (0,30- 0,95)
Noretindrone (pillola contenente solo progestinico) 0,35 mg una volta al giorno	Viekirax + dasabuvir	? noretindrone	0,83 (0,69- 1,01)	0,91 (0,76- 1,09)	0,85 (0,64-1,13)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per noretindrone o Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	1,00 (0,93- 1,08)	0,99 (0,94- 1,04)	0,97 (0,90-1,03)
		? paritaprevir	1,24 (0,95- 1,62)	1,23 (0,96- 1,57)	1,43 (1,13-1,80)
		? dasabuvir	1,01 (0,90- 1,14)	0,96 (0,85- 1,09)	0,95 (0,80-1,13)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
DIURETICI
Furosemide ²⁰ mg in dose singola Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	? furosemide	1,42 (1,17- 1,72)	1,08 (1,00- 1,17)	NA	I pazienti dovranno essere monitorati per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	1,14 (1,03- 1,26)	1,07 (1,01- 1,12)	1,12 (1,08-1,16)
		? paritaprevir	0,93 (0,63- 1,36)	0,92 (0,70- 1,21)	1,26 (1,16-1,38)
		? dasabuvir	1,12 (0,96- 1,31)	1,09 (0,96- 1,23)	1,06 (0,98-1,14)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
ALCALOIDI DELL’ERGOT
Ergotamina Diidroergotamin a Ergonovina Metilergometrina parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? derivati dell’ergot				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
GLUCOCORTICOIDI (PER INALAZIONE)
Fluticasone parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? fluticasone			L’uso concomitante di fluticasone può aumentare l’esposizione sistemica a fluticasone. L’uso concomitante di Viekirax e fluticasone, in particolare per l’uso a lungo termine, deve essere avviato solo se il beneficio potenziale derivante dal trattamento supera il rischio degli effetti sistemici dovuti ai

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
						corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
PRODOTTI GASTROINTESTINALI (PROPULSIVI)
Cisapride parte di ritonavir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? cisapride					L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir	Viekirax + dasabuvir	? sofosbuvir	1,61	2,12	NA		Non è necessario
			(1,38-	(1,91-			alcun
400 mg una volta			1,88)	2,37)		aggiustamento
al giorno Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir			1,88)	2,37)		della dose per sofosbuvir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
		? GS-331007	1,02 (0,90- 1,16)	1,27 (1,14- 1,42)	NA
		? ombitasvir	0,93 (0,84- 1,03)	0,93 (0,87- 0,99)	0,92 (0,88-0,96)
		? paritaprevir	0,81 (0,65- 1,01)	0,85 (0,71- 1,01)	0,82 (0,67-1,01)
		? dasabuvir	1,09	1,02	0,85
			(0,98-	(0,95-	(0,76-0,95)
			1,22)	1,10)
	Viekirax senza	L’entità delle interazioni è stata simile a quella
	dasabuvir	osservata con Viekirax + dasabuvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir					L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
parte dell’erba di San Giovanni.
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co- infezione da HIV).
Atazanavir	Viekirax + dasabuvir	? atazanavir	0,91	1,01			0,90	La dose
			(0,84-	(0,93-			(0,81-	raccomandata di
300 mg una volta			0,99)	1,10)	1,01)		atazanavir è di
300 mg una volta			0,99)	1,10)	1,01)	300 mg, senza ritonavir, in associazione a
al giorno (somministrato		? ombitasvir	0,77 (0,70- 0,85)	0,83 (0,74- 0,94)		300 mg, senza ritonavir, in associazione a	0,89 (0,78- 1,02)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
contemporaneam ente)		? paritaprevir	1,46 (1,06- 1,99)	1,94 (1,34- 2,81)		3,26 (2,06- 5,16)	Viekirax con dasabuvir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneame nte a Viekirax con dasabuvir.La dose di ritonavir all’interno di Viekirax produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con dasabuvir. Il trattamento con atazanavir + Viekirax senza dasabuvir non è raccomandato (? paritaprevir). L’associazione di atazanavir e Viekirax + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV include la ribavirina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
		? dasabuvir	0,83 (0,71- 0,96)	0,82 (0,71- 0,94)		0,79 (0,66- 0,94)
	Viekirax senza dasabuvir	? atazanavir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	2,74 (1,76- 4,27)	2,87 (2,08- 3,97)		3,71 (2,87- 4,79)
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg una volta al giorno (somministrato a distanza di 12 ore)	Viekirax + dasabuvir	? atazanavir	1,02 (0,92- 1,13)	1,19 (1,11- 1,28)		1,68 (1,44- 1,95)
		? ombitasvir	0,83 (0,72- 0,96)	0,90 (0,78- 1,02)		1,00 (0,89- 1,13)
		? paritaprevir	2,19 (1,61- 2,98)	3,16 (2,40- 4,17)		11,95 (8,94- 15,98)
		? dasabuvir	0,81 (0,73- 0,91)	0,81 (0,71- 0,92)		0,80 (0,65- 0,98)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Darunavir 800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneam ente) Meccanismo: non noto	Viekirax + dasabuvir	? darunavir		0,92 (0,87- 0,98)	0,76 (0,71- 0,82)	0,52 (0,47-0,58)	La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneame nte con Viekirax + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di
		? ombitasvir		0,86 (0,77- 0,95)	0,86 (0,79- 0,94)	0,87 (0,82-0,92)
		? paritaprevir		1,54 (1,14- 2,09)	1,29 (1,04- 1,61)	1,30 (1,09-1,54)
		? dasabuvir		1,10 (0,88- 1,37)	0,94 (0,78- 1,14)	0,90 (0,76-1,06)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
	Viekirax senza	? darunavir	0,99	0,92	0,74	Viekirax produrrà
	dasabuvir		(0,92-	(0,84-	(0,63-0,88)	un potenziamento
			1,08)	1,00)		farmacocinetico di
					darunavir). Questo
					regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	2,09 (1,35- 3,24)	1,94 (1,36- 2,75)		1,85 (1,41-2,42)
						resistenza
						[resistance
						associated
						mutations, RAM]
						associate a
						darunavir), vedere
						anche paragrafo
						4.4.
						Nessun
						aggiustamento di
						dose necessario
						per Viekirax con
						dasabuvir.
						Darunavir
						associato con
						Viekirax +
						dasabuvir non è
						raccomandato in
						pazienti con
						resistenza estesa ai
						PI.
						Il trattamento con
						darunavir +
						Viekirax senza
						dasabuvir non è
						raccomandato (?
						paritaprevir).
Darunavir/	Viekirax + dasabuvir	? darunavir	0,87	0,80	0,57
ritonavir			(0,79-	(0,74-	(0,48-0,67)
			0,96)	0,86)
600/100 mg due volte al giorno		? ombitasvir	0,76 (0,65-	0,73 (0,66-	0,73 (0,64-0,83)
			0,88)	0,80)
Meccanismo: non noto		? paritaprevir	0,70 (0,43- 1,12)	0,59 (0,44- 0,79)	0,83 (0,69-1,01)
		? dasabuvir	0,84	0,73	0,54 (0,49-0,61)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
			(0,67- 1,05)	(0,62- 0,86)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (somministrato a distanza di 12 ore) Meccanismo: non noto.	Viekirax + dasabuvir	? darunavir	0,79 (0,70- 0,90)	1,34 (1,25- 1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		? ombitasvir	0,87 (0,82- 0,93)	0,87 (0,81- 0,93)	0,87 (0,80-0,95)
		? paritaprevir	0,70 (0,50- 0,99)	0,81 (0,60- 1,09)	1,59 (1,23-2,05)
		? dasabuvir	0,75 (0,64- 0,88)	0,72 (0,64- 0,82)	0,65 (0,58-0,72)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Lopinavir/ritona vir 400/100 mg due volte al giorno¹	Viekirax + dasabuvir	? lopinavir	0,87 (0,76- 0,99)	0,94 (0,81- 1,10)	1,15 (0,93-1,42)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		? ombitasvir	1,14 (1,01- 1,28)	1,17 (1,07- 1,28)	1,24 (1,14-1,34)
		? paritaprevir	2,04 (1,30- 3,20)	2,17 (1,63- 2,89)	2,36 (1,00-5,55)
		? dasabuvir	0,99 (0,75- 1,31)	0,93 (0,75- 1,15)	0,68 (0,57-0,80)
	Viekirax senza dasabuvir	? lopinavir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	4,76 (3,54- 6,39)	6,10 (4,30- 8,67)	12,33 (7,30-20,84)
Indinavir Saquinavir Tipranavir Meccanismo:	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? paritaprevir			L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
inibizione del parte degli inibitori della proteasi.
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina² ²⁵ mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo parte di ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	? rilpivirina	2,55 (2,08- 3,12)	3,25 (2,80- 3,77)	3,62 (3,12-4,21)	La co- somministrazione di Viekirax con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	1,11 (1,02- 1,20)	1,09 (1,04- 1,14)	1,05 (1,01-1,08)
		? paritaprevir	1,30 (0,94- 1,81)	1,23 (0,93- 1,64)	0,95 (0,84-1,07)
		? dasabuvir	1,18 (1,02- 1,37)	1,17 (0,99- 1,38)	1,10 (0,89-1,37)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Efavirenz/emtrici tabina/tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg una volta al giorno parte di efavirenz.	Viekirax con o senza dasabuvir	La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e quindi a un’interruzione precoce dello studio.			L’impiego concomitante con efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Nevirapina Etravirina	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir			L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir ⁵⁰ mg una volta al giorno Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A¹ da parte di ritonavir	Viekirax + dasabuvir	?dolutegravir		1,22 (1,15- 1,29)	1,38 (1,30- 1,47)	1,36 (1,19-1,55)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir		0,96 (0,89- 1,03)	0,95 (0,90- 1,00)	0,92 (0,87-0,98)
		? paritaprevir		0,89 (0,69- 1,14)	0,84 (0,67- 1,04)	0,66 (0,59-0,75)
		? dasabuvir		1,01 (0,92- 1,11)	0,98 (0,92- 1,05)	0,92 (0,85-0,99)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Raltegravir 400 mg due volte al giorno Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a raltegravir può essere dovuto all’inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir	Viekirax + dasabuvir	? raltegravir		2,33 (1,66- 3,27)	2,34 (1,70- 3,24)	2,00 (1,17-3,42)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o Viekirax con o senza dasabuvir.
	Viekirax + dasabuvir	Durante la co-somministrazione non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
	Viekirax senza dasabuvir	? raltegravir		1,22 (0,78- 1,89)	1,20 (0,74- 1,95)	1,13 (0,51-2,51)
	Viekirax senza dasabuvir	Durante la co-somministrazione non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina 600/300 mg una volta al giorno	Viekirax + dasabuvir	? abacavir	0,87 (0,78- 0,98)	0,94 (0,90- 0,99)	NA		Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con Viekirax con o senza dasabuvir.
		? lamivudine	0,78 (0,72- 0,84)	0,88 (0,82- 0,93)	1,29 (1,05-1,58)
		? ombitasvir	0,82 (0,76- 0,89)	0,91 (0,87- 0,95)	0,92 (0,88-0,96)
		? paritaprevir	0,84 (0,69- 1,02)	0,82 (0,70- 0,97)	0,73 (0,63-0,85)
		? dasabuvir	0,94 (0,86- 1,03)	0,91 (0,86- 0,96)	0,95 (0,88-1,02)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Emtricitabina/ Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno	Viekirax + dasabuvir	? emtricitabina		1,05 (1,00- 1,12)	1,07 (1,00- 1,14)	1,09 (1,01-1,17)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ten ofovir con o senza dasabuvir.
		? tenofovir		1,07 (0,93- 1,24)	1,13 (1,07- 1,20)	1,24 (1,13-1,36)
		? ombitasvir		0,89 (0,81- 0,97)	0,99 (0,93- 1,05)	0,97 (0,90-1,04)
		? paritaprevir		0,68 (0,42- 1,11)	0,84 (0,59- 1,17)	1,06 (0,83-1,35)
		? dasabuvir		0,85 (0,74- 0,98)	0,85 (0,75- 0,96)	0,85 (0,73-0,98)
	Viekirax senza dasabuvir	? emtricitabina		L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? tenofovir		0,80 (0,71- 0,90)	1,01 (0,96- 1,07)	1,13 (1,06-1,21)
		? ombitasvir		L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir		1,02 (0,63- 1,64)	1,04 (0,74- 1,47)	1,09 (0,88-1,35)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: POTENZIATORI FARMACOCINETICI
Regime a base di cobicistat parte di cobicistat	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? ombitasvir ? paritaprevir ? dasabuvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina ⁵ mg una volta al giorno parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir o dasabuvir.	Viekirax + dasabuvir	? rosuvastatina	7,13 (5,11- 9,96)	2,59 (2,09- 3,21)	0,59 (0,51-0,69)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con dasabuvir.
		? ombitasvir	0,92 (0,82- 1,04)	0,89 (0,83- 0,95)	0,88 (0,83-0,94)
		? paritaprevir	1,59 (1,13- 2,23)	1,52 (1,23- 1,90)	1,43 (1,22-1,68)
		? dasabuvir	1,07 (0,92- 1,24)	1,08 (0,92- 1,26)	1,15 (1,05-1,25)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
	Viekirax senza dasabuvir	? rosuvastatina	2,61 (2,01- 3,39)	1,33 (1,14- 1,56)	0,65 (0,57-0,74)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 10 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	1,40 (1,12- 1,74)	1,22 (1,05- 1,41)	1,06 (0,85-1,32)
Pravastatina	Viekirax + dasabuvir	?	1,37	1,82	NA	Ridurre la dose di
¹⁰ mg una volta al giorno		pravastatina	(1,11- 1,69)	(1,60- 2,08)		pravastatina del 50%.
parte di paritaprevir.		? ombitasvir	0,95 (0,89- 1,02)	0,89 (0,83- 0,95)	0,94 (0,89- 0,99)	Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o
parte di paritaprevir.		? dasabuvir	1,00 (0,87- 1,14)	0,96 (0,85- 1,09)	1,03 (0,91-1,15)	Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o
		? paritaprevir	0,96	1,13	1,39	senza dasabuvir.
			(0,69-	(0,92-	(1,21-1,59)
			1,32)	1,38)
	Viekirax senza	?	L’entità delle interazioni è stata
	dasabuvir	pravastatina	simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata
			simile a quella osservata con
			Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	1,44 (1,15-	1,33 (1,09-	1,28 (0,83-1,96)
			1,81)	1,62)
Fluvastatina da parte di paritaprevir parte di paritaprevir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato; attesi: ? fluvastatina ? pitavastatina				L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento con Viekirax. Se durante il periodo di trattamento è

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
					richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta.
Lovastatina Simvastatina Atorvastatina /OATP 1B	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? lovastatina, simvastatina, atorvastatina			L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina ³⁰ mg una volta al giorno in dose singola³ gp da parte di ciclosporina.	Viekirax + dasabuvir	? ciclosporina	1,01 (0,85- 1,20)	5,82 (4,73- 7,14)	15,8 (13,8-18,09)	Quando si inizia la co- somministrazione con Viekirax, somministrare un quinto della dose giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con Viekirax. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	0,99 (0,92- 1,07)	1,08 (1,05- 1,11)	1,15 (1,08-1,23)
		? paritaprevir	1,44 (1,16- 1,78)	1,72 (1,49- 1,99)	1,85 (1,58-2,18)
		? dasabuvir	0,66 (0,58- 0,75)	0,70 (0,65- 0,76)	0,76 (0,71-0,82)
	Viekirax senza dasabuvir	? ciclosporina	0,83 (0,72- 0,94)	4,28 (3,66- 5,01)	12,8 (10,6-15,6)
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir	1,39 (1,10- 1,75)	1,46 (1,29- 1,64)	1,18 (1,08-1,30)
Everolimus 0,75 mg in dose singola da parte di ritonavir	Viekirax + dasabuvir	? everolimus	4,74 (4,29- 5,25)	27,1 (24,5- 30,1)	16,1 (14,5- 17,9)⁴	La co- somministrazione di Viekirax con everolimus non è raccomandata a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente
		? ombitasvir	0,99 (0,95- 1,03)	1,02 (0,99- 1,05)	1,02 (0,99- 1,06)
		? paritaprevir	1,22 (1,03- 1,43)	1,26 (1,07- 1,49)	1,06 (0,97- 1,16)
		? dasabuvir	1,03 (0,90- 1,18)	1,08 (0,98- 1,20)	1,14 (1,05- 1,23)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
						aggiustate con i dosaggi disponibili (vedere paragrafo 4.4).
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir.
Sirolimus	Viekirax + dasabuvir	? sirolimus	6,40	38,0	19,6	L’uso
			(5,34-	(31,5_	(16,7- 22,9)⁶	concomitante di
0.5 mg in dose singola⁵			7,68)	45,8)		sirolimus con Viekirax e dasabuvir non è
0.5 mg in dose singola⁵		?	1,03	1,02	1,05	sirolimus con Viekirax e dasabuvir non è
da parte di ritonavir		ombitasvir	(0,93- 1,15)	(0,96- 1,09)	(0,98- 1,12)	raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con Viekirax + dasabuvir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte
		? paritaprevir	1,18 (0,91- 1,54)	1,19 (0,97- 1,46)	1,16 (1,00- 1,34)
		? dasabuvir	1,04 (0,89- 1,22)	1,07 (0,95- 1,22)	1,13 (1,01- 1,25)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: si prevede un effetto analogo a quello osservato con Viekirax + dasabuvir
					a settimana (ogni 3
					o 4 giorni sempre
					negli stessi due
					giorni ogni
					settimana). Le
					concentrazioni
					ematiche di
					sirolimus devono
					essere monitorate
					ogni 4 – 7 giorni
					finché le
					concentrazioni di
					sirolimus non
					risultino stabili per
					³ rilevazioni
					ematiche
					consecutive. La
					dose di sirolimus
					e/o la frequenza
					delle
					somministrazionid
					evono essere
					aggiustate in base
					alle necessità.
					⁵ giorni dopo il
					completamento del
					trattamento con
					Viekirax +
					dasabuvir, devono
					essere riprese la
					dose e la frequenza
					delle

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
					somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di Viekirax, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus.
Tacrolimus ² mg in dose	Viekirax + dasabuvir	? tacrolimus	3,99 (3,21-	57,1 (45,5-	16,6 (13,0-21,2)	L’uso concomitante di
singola⁷			4,97)	71,7)		tacrolimus con
						Viekirax e dasabuvir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con Viekirax e dasabuvir,
		? ombitasvir	0,93 (0,88- 0,99)	0,94 (0,89- 0,98)	0,94 (0,91-0,96)
		? paritaprevir	0,57 (0,42- 0,78)	0,66 (0,54- 0,81)	0,73 (0,66-0,80)
		? dasabuvir	0,85 (0,73- 0,98)	0,90 (0,80- 1,02)	1,01 (0,91-1,11)
	Viekirax senza dasabuvir	? tacrolimus	4,27 (3,49- 5,22)	85,8 (67,9- 108)	24.6 (19,7-30,8)
						tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir
					somministrazione
					di Viekirax e
					dasabuvir. Iniziare
					la
					somministrazione
					il giorno dopo
					l’inizio della
					somministrazione
					di Viekirax e
					dasabuvir;
					riprendere la
					somministrazione
					di tacrolimus ad un
					dosaggio ridotto in
					base alle
					concentrazioni
					ematiche di
					tacrolimus. Il
					dosaggio
					raccomandato di
					tacrolimus è di

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
						0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la co- somministrazione con Viekirax e dasabuvir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con Viekirax e dasabuvir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus
BETA AGONISTI PER INALAZIONE
Salmeterolo da parte di ritonavir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? salmeterolo				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SECRETAGOGHI DELL’INSULINA
Repaglinide parte di paritaprevir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? repaglinide				Occorre usare cautela e una diminuzione della dose può rendersi necessaria per repaglinide quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
MIORILASSANTI
Carisoprodolo 250 mg dose singola	Viekirax con dasabuvir	? Carisoprodolo	0,54 (0,47- 0,63)	0,62 (0,55- 0,70)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
parte di ritonavir		? ombitasvir	0,98 (0,92- 1,04)	0,95 (0,92- 0,97)	0,96 (0,92-0,99)	della dose per carisoprodolo; incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? paritaprevir	0,88 (0,75- 1,03)	0,96 (0,85- 1,08)	1,14 (1,02-1,27)
		? dasabuvir	0,96 (0,91- 1,01)	1,02 (0,97- 1,07)	1,00 (0,92-1,10)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Ciclobenzaprina ⁵ mg dose singola da parte di ritonavir	Viekirax con dasabuvir	? ciclobenzapri na	0,68 (0,61- 0,75)	0,60 (0,53- 0,68)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ciclobenzaprina; incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? ombitasvir	0,98 (0,92- 1,04)	1,00 (0,97- 1,03)	1,01 (0,98-1,04)
		? paritaprevir	1,14 (0,99- 1,32)	1,13 (1,00- 1,28)	1,13 (1,01-1,25)
		? dasabuvir	0,98 (0,90- 1,07)	1,01 (0,96- 1,06)	1,13 (1,07-1,18)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 300 mg dose singola	Viekirax + dasabuvir	? paracetamolo		1,02 (0,89- 1,18)	1,17 (1,09- 1,26)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir		1,01 (0,93- 1,10)	0,97 (0,93- 1,02)	0,93 (0,90-0,97)
		? paritaprevir		1,01 (0,80- 1,27)	1,03 (0,89- 1,18)	1,10 (0,97-1,26)
		? dasabuvir		1,13 (1,01- 1,26)	1,12 (1,05- 1,19)	1,16 (1,08-1,25)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo)	Viekirax + dasabuvir	? idrocodone		1,27 (1,14- 1,40)	1,90 (1,72- 2,10)	NA	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio
	Viekirax + dasabuvir	Le variazioni per ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	AUC	Ctrough	Commenti clinici
⁵ mg dose singola di ritonavir	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.			clinico quando somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir.
OPPIOIDI
Metadone 20-120 mg una volta al giorno⁸	Viekirax + dasabuvir	? R-metadone	1,04 (0,98- 1,11)	1,05 (0,98- 1,11)	0,94 (0,87-1,01)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone o Viekirax con o senza dasabuvir.
		? S-metadone	0,99 (0,91- 1,08)	0,99 (0,89- 1,09)	0,86 (0,76-0,96)
		? paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
	Viekirax senza dasabuvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸	Viekirax + dasabuvir	? buprenorfina	2,18 (1,78- 2,68)	2,07 (1,78- 2,40)	3,12 (2,29-4,27)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina o Viekirax con o senza dasabuvir.
		? norbuprenorfina	2,07 (1,42- 3,01)	1,84 (1,30- 2,60)	2,10 (1,49- 2,97)
		? naloxone	1,18 (0,81- 1,73)	1,28 (0,92- 1,79)	NA
		? ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
	Viekirax senza dasabuvir	? buprenorfina	1,19 (1,01- 1,40)	1,51 (1,27- 1,78)	1,65 (1,30-2,08)
		? norbuprenorfina	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? naloxone
		? ombitasvir/paritaprevir (in base a un confronto incrociato tra studi)
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-(PDE-5)
Sildenafil (quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare) Meccanismo: inibizione del	Viekirax con e senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? sildenafil			L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ⁴⁰ mg una volta al giorno parte di ritonavir.	Viekirax + dasabuvir	? omeprazolo	0,62 (0,48- 0,80)	0,62 (0,51- 0,75)	NA	Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir	1,02 (0,95- 1,09)	1,05 (0,98- 1,12)	1,04 (0,98-1,11)
		? paritaprevir	1,19 (1,04- 1,36)	1,18 (1,03- 1,37)	0,92 (0,76-1,12)
		? dasabuvir	1,13 (1,03- 1,25)	1,08 (0,98- 1,20)	1,05 (0,93-1,19)
	Viekirax senza dasabuvir	? omeprazolo	0,48 (0,29- 0,78)	0,46 (0,27- 0,77)	NA
		? ombitasvir	L’entità delle interazioni è stata simile a quella osservata con Viekirax + dasabuvir.
		? paritaprevir
Esomeprazolo parte di ritonavir.	Viekirax con e senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? esomeprazolo, lansoprazolo				Possonoessere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/lans oprazolo, se clinicamente indicato.
SEDATIVI / IPNOTICI
Zolpidem ⁵ mg in dose singola	Viekirax + dasabuvir	? zolpidem		0,94 (0,76- 1,16)	0,95 (0,74- 1,23)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Viekirax con o senza dasabuvir.
		? ombitasvir		1,07 (1,00- 1,15)	1,03 (1,00- 1,07)	1,04 (1,00-1,08)
		? paritaprevir		0,63 (0,46- 0,86)	0,68 (0,55- 0,85)	1,23 (1,10-1,38)
		? dasabuvir		0,93 (0,84- 1,03)	0,95 (0,84- 1,08)	0,92 (0,83-1,01)
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato: effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Alprazolam 0,5 mg in dose singola da parte di ritonavir	Viekirax + dasabuvir	? alprazolam		1,09 (1,03- 1,15)	1,34 (1,15- 1,55)	NA	È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della
		? ombitasvir		0,98 (0,93- 1,04)	1,00 (0,96- 1,04)	0,98 (0,93-1,04)
		? paritaprevir		0,91 (0,64- 1,31)	0,96 (0,73- 1,27)	1,12 (1,02-1,23)
		? dasabuvir		0,93	0,98	1,00 (0,87-1,15)

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough
				(0,83- 1,04)	(0,87- 1,11)	dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per Viekirax con o senza dasabuvir.
	Viekirax senza dasabuvir	Non studiato. Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax + dasabuvir.
Midazolam orale Triazolam da parte di ritonavir	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? midazolam o triazolam				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se midazolam per via parenterale è co- somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir, deve essere praticato un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o sedazione prolungata e deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose.
Diazepam	Viekirax + dasabuvir	?diazepam	1,18	0,78	NA	Non è necessario
			(1,07-	(0,73-		alcun
² mg in dose			1,30)	0,82)		aggiustamento
singola parte del ritonavir						della dose per diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? nordiazepam	1,10 (1,03- 1,19)	0,56 (0,45- 0,70)	NA
		? ombitasvir	1,00 (0,93- 1,08)	0,98 (0,93- 1,03)	0,93 (0,88-0,98)
		?	0,95	0,91	0,92
		paritaprevir	(0,77-	(0,78-	(0,82-1,03)
			1,18)	1,07)
		? dasabuvir	1,05	1,01	1,05
			(0,98-	(0,94-	(0,98-1,12)
			1,13)	1,08)
	Viekirax senza	Non studiato.
	dasabuvir	Effetti attesi simili a quelli osservati con Viekirax
		+ dasabuvir.

Medicinale/ Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRAT O CON	EFFETTI
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina Meccanismo: inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	Viekirax con o senza dasabuvir	Non studiato. Attesi: ? levotiroxina	Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.
Nota: Le dosi utilizzate per Viekirax e dasabuvir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg una volta al giorno e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Viekirax con o senza dasabuvir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Anche Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con Viekirax con o senza dasabuvir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato insieme a Viekirax con o senza dasabuvir.

In altri due bracci dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e di notte 4 ore dopo la cena insieme a Viekirax + dasabuvir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo con Viekirax + dasabuvir (illustrati nella tabella sopra).

Ciclosporina 100 mg somministrata da sola, 10 mg somministrata con Viekirax e 30 mg somministrata con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.

C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.

Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con Viekirax + dasabuvir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con Viekirax + dasabuvir.

C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo, Tacrolimus 0,5 mg è stato somministrato con Viekirax e tacrolimus 2 mg è stato somministrato con Viekirax + dasabuvir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con Viekirax con o senza dasabuvir.

Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Viekirax 12 5mg 75mg 50mg compressa rivestita film uso os: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Viekirax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che un senso di affaticamento è stato segnalato durante il trattamento con Viekirax in associazione con dasabuvir e ribavirina (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco