Vottorzuno (Etoricoxib): sicurezza e modo d’azione
Vottorzuno (Etoricoxib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vottorzuno è indicato per il trattamento sintomatico negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in su dell’osteoartrite (OA), dell’artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta.
Vottorzuno è indicato per il trattamento a breve termine negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in su del dolore moderato associato alla chirurgia dentale.
La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della ciclo ossigenasi-2 (COX-2) deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafì 4.3, 4.4).
Vottorzuno: come funziona?
Ma come funziona Vottorzuno? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vottorzuno
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib Codice ATC: M01AH05
Meccanismo d’azione
Etoricoxib è un inibitore selettivo per somministrazione orale della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica. In tutti gli studi di farmacologia clinica, etoricoxib ha dato luogo ad una inibizione della COX-2 dose- dipendente senza inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.
La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed e ritenuta responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita.
Efficacia clinica e sicurezza
Efficacia
In pazienti con osteoartrite (OA) etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg in monosomministrazione giornaliera hanno dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg in tutti i 3 endpoints primari nel corso del periodo di trattamento di 6 settimane. La dose di 30 mg non e stata studiata nell’osteoartrite delle mani.
In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilità. In studi che hanno valutato dosi di 60 e 90 mg, questi benefici sono stati mantenuti per un periodo di 12 settimane.
In uno studio che valuta la dose di 60 mg comparata a quella di 90 mg, etoricoxib 60 mg e etoricoxib 90 mg erano entrambe più efficaci del placebo. La dose di 90 mg era superiore a 60 mg per il Patient Global Assessment of Pain (0-100mm scala analogica visiva), con un miglioramento medio di -2.71 mm (95% CI: -4.98 mm, -0.45 mm).
In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo di trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e dall’infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore e stato osservato già quattro ore dopo l’inizio del trattamento.
In pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha fornito miglioramenti significativi sul dolore a livello della colonna vertebrale, sulla infiammazione, sulla rigidita e sulla funzionalita. Il beneficio clinico della terapia con etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia ed e stato mantenuto per l’intero corso del periodo di trattamento di 52 settimane.
In un secondo studio che comparava la dose di 60 mg a quella di 90 mg ,etoricoxib 60 mg al giorno e 90 mg al giorno hanno dimostrato un’efficacia simile a quella del naprossene, 100 mg una volta al giorno. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a 60 mg al giorno per 6 settimane, un aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dell’intensità del dolore spinale (0- 100mm scala analogica visiva) comparato a una dose continua di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2.70 mm (95% CI: -4.88 mm, -0.52 mm).
In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001) misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l’utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose e stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, e 46,7% per paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dell’effetto (sollievo dal dolore percettibile) di 90 mg di etoricoxib è stato di 28 minuti dopo la somministrazione.
Sicurezza
Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Il Programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE. Lo studio MEDAL e stato uno studio su outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi seri e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso.
Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib vs diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib di 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).
Nel programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per piu di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. I pazienti con storia recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento sono stati esclusi. Negli studi sono stati permessi l’uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a bassa dose.
Sicurezza globale:
Non vi è stata differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere ì rìsultatì specìfìcì
sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib.
L’incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II è di esperienze avverse considerate serie o tali da portare all’interruzione nello studio MEDAL è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac.
Risultati di sicurezza cardiovascolare:
L’incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultato paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nella tabella di seguito. Non vi sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati incluse tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. I rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati considerati separatamente con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili.
| Tabella2: Tassi di eventi trombotici CV confermati (Programma MEDAL, dati combinati) | |||
|---|---|---|---|
|
Etoricoxib (N=16819) 25836 Pazienti-anno Diclofenac (N=16483) Tasso† (95% IC) |
Diclofenac (N=16483) 24766 Pazienti- anno Tasso† (95% IC) |
Confronto fra Trattamenti Rischio relativo (95% IC) | |
| Tasso† (95% IC) | Tasso† (95% IC) | Rischio relativo (95% IC) | |
| Eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati | |||
| Per-protocollo | 1.24 (1.11, 1.38) | 1.30 (1.17, 1.45) | 0.95 (0.81, 1.11) |
| Intenzione di trattamento | 1.25 (1.14, 1.36) | 1.19 (1.08, 1.30) | 1.05 (0.93, 1.19) |
| Eventi cardiaci confermati | |||
| Per-protocollo | 0.71 (0.61, 0.82) | 0.78 (0.68, 0.90) | 0.90 (0.74, 1.10) |
| Intenzione di trattamento | 0.69 (0.61, 0.78) | 0.70 (0.62, 0.79) | 0.99 (0.84, 1.17) |
| Eventi cerebrovascolari confermati | |||
| Per-protocollo | 0.34 (0.28, 0.42) | 0.32 (0.25, 0.40) | 1.08 (0.80, 1.46) |
| Intenzione di trattamento | 0.33 (0.28, 0.39) | 0.29 (0.24, 0.35) | 1.12 (0.87, 1.44) |
| Eventi vascolari periferici confermati | |||
| Per-protocollo | 0.20 (0.15, 0.27) | 0.22 (0.17, 0.29) | 0.92 (0.63, 1.35) |
| Intenzione di trattamento | 0.24 (0.20, 0.30) | 0.23 (0.18, 0.28) | 1.08 (0.81, 1.44) |
†Eventi per 100 pazienti-anno; IC = intervallo di confidenza
N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocollo
Per-protocollo: tutti gli eventi con la terapia in studio o entro 14 giorni dall’interruzione (esclusi: pazienti in terapia con < 75% del farmaco assegnato in studio o in terapia con FANS non in studio > 10% del periodo di osservazione). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente esposti a interventi non previsti dallo studio dopo l’interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib e 17.289 con diclofenac.
La mortalità CV e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.
Eventi cardiorenali:
Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio l’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all’ipertensione è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L’incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi seri) si è verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA).
L’incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi seri che hanno portato all’ospedalizzazione o a una visita in un reparto d’emergenza) è risultata più alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è risultato dose- dipendente.
L’incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta per etoricoxib rispetto al diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).
I risultati cardiorenali per EDGE e EDGE II sono risultati in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL. Negli studi individuali del programma MEDAL, l’incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all’1,9% per edema, e fino al 1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.
Risultati di tollerabilità gastrointestinale del programma MEDAL:
All’interno di ciascuno dei tre studi parte del programma MEDAL, è stato osservato un tasso di interruzione significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell’intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II.
Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL:
Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni, e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stato osservato un tasso globale di eventi GI significativamente minore rispetto a diclofenac. Non vi èstata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c’è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia
concomitante con aspirina a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.
I tassi per 100 pazienti-anno di eventi confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95% IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95%
IC 0,57, 0,83).
E’ stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia e stata osservata in pazienti di eta ?75 anni, 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per 100 pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente. I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia del tenue o del crasso (POB)), non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac.
Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL:
Etoricoxib è stato associato con un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di natura epatica. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p è stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). La maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel programma MEDAL sono state tuttavia non serie.
Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari
Negli studi clinici esclusi gli studi del programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ?60 mg/die per 12 settimane o più. Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari confermati seri fra i pazienti trattati con etoricoxib ?60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene. L’incidenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 può rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata.
Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale
In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali è stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di ulcere gastrointestinali superiore al placebo.
Studio sulla funzione renale negli anziani
Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg b.i.d.), naprossene (500 mg b.i.d.) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa, ed altri parametri di funzionalità renale in soggetti di età compresa tra 60 e 85 anni a regime dietetico di 200 mEq/die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli. Etoricoxib, celecoxib, e naprossene hanno avuto effetti simili sull’escrezione del sodio urinario nel corso di 2 settimane di trattamento.
Tutti i comparatori attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg)
Vottorzuno: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vottorzuno, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vottorzuno
Assorbimento
L’etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è di circa il 100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =3,6 ?g/ml) allo stato stazionario è stata osservata a circa 1 ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dell’area sotto la curva (AUC0-24h) e stata di 37,8 ?g h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per tutto lo spettro di dose clinica.
L’assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non ha avuto effetti sull’entità dell’assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax ed un aumento del Tmax di due ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti.
Distribuzione
L’etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 ?g/ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è risultato di circa 120 l. L’etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.
Biotrasformazione
Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attivita misurabile o hanno mostrato solo debole attivita come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.
Eliminazione
Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattivita è stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% e stato rinvenuto come farmaco immodificato. L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2, corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg.
Caratteristiche dei pazienti
Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane.
Sesso: la farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.
Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la monosomministrazione giornaliera di etoricoxib da 60 mg ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali è stato somministrato etoricoxib da 60 mg
a giorni alterni,
l’AUC media è stata simile a quella di soggetti sani a cui e stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera; etoricoxib
30 mg in monosomministrazione giornaliera non e stato studiato in questa popolazione. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh
?10), (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Danno renale: la farmacocinetica di una singola dose da 120 mg di etoricoxib nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min), (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Pazienti pediatrici: la farmacocinetica dell’etoricoxib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) non è stata studiata. In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (eta 12–17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera ed adolescenti > 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera, è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera. Sicurezza ed efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).
Vottorzuno: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vottorzuno agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vottorzuno è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vottorzuno: dati sulla sicurezza
Nel ratto, la tossicità gastrointestinale di etoricoxib è aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità nel ratto della durata di 14 settimane, l’etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a dosi superiori alla dose terapeutica per l’uomo. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nell’uomo a dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane. Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi di tossicità sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione di circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica). Nei conigli, è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato alla dose a livelli di esposizione inferiori all’esposizione clinica ottenibile nell’uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, vi è stato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’esposizione nell’uomo (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).
L’etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma. Vi è stato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vottorzuno: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vottorzuno
Vottorzuno: interazioni
Effetti di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci
Litio: I FANS riducono l’escrezione renale di litio e per questo motivo aumentano i livelli plasmatici di litio. Se necessario, monitorare attentamente i valori di litio nel sangue e aggiustare il dosaggio di litio mentre la combinazione viene assunta e quando il FANS è sospeso.
Metotrexato: Due studi hanno investigato gli effetti dell’etoricoxib 60, 90 e 120 mg somministrato una volta al giorno, per sette giorni, in pazienti che ricevono una dose di metotrexato da 7.5 a 20 mg, una volta a settimana, per l’artrite reumatoide.
Etoricoxib a 60 e 90 mg non ha effetti sulla concentrazione plasmatica di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio, 120 mg di etoricoxib non hanno avuto effetto ma, in un altro studio, 120 mg di etoricoxib ha aumentato la concentrazione di metotrexato nel plasma del 28% e ridotto la clearance renale di metotrexato del 13%. E’ raccomandato un adeguato monitoraggio della tossicità correlata al metotrexato quando etoricoxib e metotrexato sono somministrati in concomitanza.
Contraccettivi orali: 60 mg di etoricoxib, somministrati in concomitanza con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinil estradiolo (EE) e da 0,5 a 1 mg di noretindrone, per 21 giorni aumenta l’AUC 0-24 h allo stadio stazionario di EE del 37%. 120 mg di etoricoxib somministrati con lo stesso contraccettivo orale, in concomitanza o separatamente dopo 12 ore, aumenta l’AUC 0- 24 h allo stadio stazionario di EE dal 50 al 60%. Questo aumento nella concentrazione di EE deve essere considerato quando si selezione un contraccettivo orale da utilizzare con etoricoxib. Un aumento nell’esposizione all’EE può incrementare l’incidenza delle reazioni avverse associate con i contraccettivi orali (come eventi trombo-embolici venosi nelle donne a rischio).
Terapia Ormonale sostitutiva (HRT): La somministrazione di 120 mg di etoricoxib con una terapia ormonase sostitutiva, comprendente estrogeni coniugati (0.625 mg PREMARINTM) per 28 giorni, aumenta l’AUC media 0-24 h allo stadio stazionario dell’estrone non coniugato (41%), equilin (76%) e 17-?-estradiolo (22%). Gli effetti delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60 e 90 mg), non sono state studiate. Gli effetti di 120 mg di etoricoxib sull’esposizione (AUC0-24hr) a questi componenti estrogenici del PREMARIN, erano meno della metà di quelli osservati quando PREMARIN era somministrato da solo e la dose era aumentata da 0.625 a 1.25 mg. Il significato clinico di questi aumenti non è noto e le dosi più alte di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Questi incrementi nella concentrazione degli estrogeni deve essere presa in considerazione quando si sceglie la terapia ormonale post menopausa per l’uso con etoricoxib, poiché l’aumento nell’esposizione agli estrogeni potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi associati ad HRT.
Prednisone/prednisone: In studi di interazione tra farmaci, etoricoxib non ha effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica del prednisone/prednisolone.
Digossina:120 mg di Etoricoxib somministrato una volta al giorno per 10 giorni a volontari sani, non altera l’AUC plasmatica 0-24h allo stato stazionario o l’escrezione renale di digossina. C’era un aumento nella Cmax della digossina (circa il 33%). Generalmente questo aumento non è importante per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia, pazienti ad alto rischio di tossicità da digossina, devono essere monitorati quando l’etoricoxib e la digossina sono somministrati in concomitanza.
Effetti dell’etoricoxib sul metabolismo della sulfotrasferasi:
Etoricoxib è un inibitore dell’attività della solfotrasferasi umana, in particolare SULT1E1 ed è stato dimostrato l’aumento della concentrazione sierica di etinil estradiolo. Mentre la conoscenza degli effetti delle sulfotrasferasi multiple è attualmente limitato e le conseguenze cliniche per molti farmaci
sono ancora sotto esame, può essere prudente usare cautela quando si somministra etoricoxib insieme ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalla solfotrasferasi (ad esempio salbutamolo orale e minoxidile).
Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib
Rifampicina: la cosomministrazione di etoricoxib e rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, produce una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Questa interazione può determinare la ricomparsa dei sintomi quando etoricoxib è cosomministrato con la rifampicina. Sebbene questa informazione possa suggerire un aumento della dose, le dosi di etoricoxib più elevate di quelle elencate per ciascuna indicazione, non sono state studiate in combinazione con la rifampicina e perciò non sono raccomandate (vedere paragrafo 4.2).
Antiacidi: gli antiacidi non influenzano la farmacocinetica dell’etoricoxib in modo clinicamente rilevante.
Vottorzuno: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vottorzuno: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pazienti che sperimentano capogiro, vertigine o sonnolenza mentre assumono etoricoxib devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco