Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale (Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato + Metformina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale (Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato + Metformina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xigduo è indicato in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico
nei pazienti non sufficientemente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia
in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete nei pazienti non sufficientemente controllati con metformina e questi medicinali
nei pazienti già trattati con l’associazione dapagliflozin e metformina, assunti in compresse separate.
Per i risultati degli studi relativi alla combinazione di terapie, effetti sul controllo glicemico e eventi cardiovascolari e le popolazioni studiate, vedere le sezioni 4.4, 4.5 e 5.1.
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: come funziona?
Ma come funziona Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, Associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD15
Meccanismo d’azione
Xigduo è un’associazione di due medicinali anti-iperglicemici con meccanismi d’azione differenti e complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: dapagliflozin, un inibitore dell’SGLT2 e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.
Dapagliflozin
Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile dell’SGLT2.
L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene senza nessuna espressione rilevata in più di 70 altri tessuti inclusi fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello. L’SGLT2 rappresenta il trasportatore predominante responsabile del riassorbimento di glucosio dal filtrato glomerulare alla circolazione ematica. Nonostante la presenza di iperglicemia nel diabete tipo 2, il riassorbimento del glucosio filtrato continua. Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento di glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose, è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Dapagliflozin non
compromette la produzione endogena normale di glucosio in risposta all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina. In studi clinici con dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nel modello di valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell).
L’escrezione urinaria di glucosio (glicosuria) indotta da dapagliflozin è associata alla riduzione calorica e al calo ponderale. L’inibizione del co-trasporto di glucosio e sodio indotta da dapagliflozin è associata anche a moderata diuresi e natriuresi transitoria.
Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore nell’intestino, responsabile dell’assorbimento di glucosio.
Metformina
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa l’ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
aumentando in modo modesto la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione nel muscolo;
rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio.
La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
Effetti farmacodinamici
Dapagliflozin
Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a
10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2, che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni.
Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg di dapagliflozin sono perdurati fino a
12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/giorno. L’incremento del volume urinario è stato correlato ad un aumento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.
Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata ad una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 µmoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL).
I parametri farmacodinamici di 5 mg di dapagliflozin assunti due volte al giorno e di 10 mg di dapagliflozin una sola volta al giorno sono stati confrontati in soggetti sani. L’inibizione del riassorbimento renale di glucosio allo stato stazionario e l’entità dell’escrezione urinaria di glucosio nell’arco di 24 ore sono risultate identiche per entrambi i regimi posologici.
Metformina
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione svolta sulla glicemia, la metformina esercita effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici
controllati a medio o lungo termine: metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.
Negli studi clinici, l’uso di metformina è stato associato sia con un peso corporeo stabile o con una modesta perdita di peso.
Efficacia e sicurezza clinica
Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione di comorbidità e mortalità cardiovascolari sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.
La co-somministrazione di dapagliflozin e metformina è stata studiata in soggetti con diabete di tipo 2, non adeguatamente controllati solo dalla dieta e dall’esercizio fisico, e in soggetti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con un inibitore della DPP-4 (sitagliptin), sulfanilurea o insulina. Il trattamento con dapagliflozin + metformina a tutte le dosi ha determinato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e della glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose), in confronto al controllo. Effetti glicemici clinicamente rilevanti sono persistiti in fasi di estensione a lungo termine fino a 104 settimane. Sono state osservate riduzioni di HbA1c in tutti i sottogruppi, fra cui il sesso, l’età, la etnia, la durata della malattia e l’indice di massa corporea (BMI) basale. Inoltre, alla settimana 24, miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi nelle variazioni medie dal basale del peso corporeo, sono stati rilevati con le terapie di associazione a base di dapagliflozin e metformina, in confronto al controllo. Le diminuzioni del peso corporeo sono persistite nelle fasi di estensione a lungo termine fino a 208 settimane. Inoltre, il trattamento con dapagliflozin assunto due volte al giorno in aggiunta a metformina si è rilevato efficace e sicuro nei soggetti con diabete di tipo 2. Due studi di 12 settimane controllati verso placebo sono inoltre stati condotti in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione.
Uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) dapagliflozin è stato aggiunto come terapia standard di riferimento per ridurre eventi cardiovascolari e renali in pazienti con diabete di tipo 2.
Controllo glicemico
Terapia di associazione aggiuntiva (add-on)
In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), dapagliflozin 10 mg è stato valutato come terapia aggiuntiva a metformina, in confronto ad una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con un controllo glicemico non adeguato (HbA1c > 6,5% e ? 10%). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile dei livelli di HbA1c dal basale alla settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando così la non inferiorità del trattamento (Tabella 2). Alla settimana 104, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c, era -0,32% per dapagliflozin e a -0,14% per glipizide, rispettivamente. Alla settimana 208, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,10% per dapagliflozin e 0,20% per glipizide, rispettivamente. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (3,5%, 4,3% e 5,0%, rispettivamente) ha manifestato almeno un evento ipoglicemico, in confronto al gruppo trattato con glipizide (40,8%, 47% e 50,0%, rispettivamente). La percentuale dei soggetti rimanenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2% e 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e al 50,0% e 34,6% per il gruppo trattato con glipizide.
Tabella 3. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCFa) in uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come terapia aggiuntiva a metformina
Parametro Dapagliflozin
+ metformina
Glipizide
+ metformina
Nb
400 401
Parametro Dapagliflozin
+ metformina
Glipizide
+ metformina
|
HbA1c (%) Basale (media) |
7,69 | 7,74 |
|---|---|---|
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto a glipizide + metforminac |
-0,52 0,00d | -0,52 |
| (IC 95%) | (-0,11; 0,11) | |
|
Peso corporeo (kg) Basale (media) |
88,44 | 87,60 |
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto a glipizide + metforminac |
-3,22 -4,65* |
1,44 |
| (IC 95%) | (-5,14; -4,17) |
aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti.
bSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale.
cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
dNon inferiore a glipizide + metformina.
*Valore di p < 0,0001.
Dapagliflozin in aggiunta a metformina in monoterapia, metformina in associazione con sitagliptin , sulfanilurea o insulina (con o senza aggiunta di ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina), ha prodotto riduzioni medie statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, rispetto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6). Dapagliflozin 5 mg due volte al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 16, rispetto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabella 4).
Le riduzioni di HbA1c rilevate alla settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata per i valori basali, pari rispettivamente a -0,78% e 0,02% per dapagliflozin 10 mg e placebo). Alla settimana 48, per metformina più sitagliptin la variazione media aggiustata dal basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo era rispettivamente -0,44% e 0,15%. Alla settimana 104, per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina) le riduzioni di HbA1c erano -0,71% e -0,06%, aggiustate per la variazione media per i valori basali per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo è stato osservato un incremento dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104, rispettivamente. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4% per il gruppo trattato con
dapagliflozin 10 mg e del 54,8% per il gruppo placebo.
In un’analisi separata dei soggetti trattati con insulina + metformina, sono state osservate riduzioni di HbA1c nei soggetti trattati con dapagliflozin in associazione con insulina + metformina simili a quelle riscontrate nella popolazione totale in studio. Alla settimana 24, la variazione di HbA1c rilevata dal basale nei soggetti trattati con dapagliflozin + insulina in associazione con metformina era pari a -0,93%.
Tabella 4. Risultati (LOCFa) di studi clinici controllati con placebo fino alla settimana 24 di dapagliflozin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina o metformina + sitagliptin
| Nc | Terapia di associazione aggiuntiva | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Metformina1 | Metformina1, b | Metformina1 + Sitagliptin2 | ||||
| Dapagliflozin 10 mg QD | Placebo QD | Dapagliflozin 5 mg BID | Placebo BID | Dapagliflozin 10 mg QD | Placebo QD | |
| 135 | 137 | 99 | 101 | 113 | 113 | |
| HbA1c (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Basale (media) | 7,92 | 8,11 | 7,79 | 7,94 | 7,80 | 7,87 |
| Variazione | ||||||
| rispetto al | -0,84 | -0,30 | -0,65 | -0,30 | -0,43 | -0,02 |
| basaled | ||||||
| Differenza | -0,54* | -0,35* | -0,40* | |||
| rispetto al | ||||||
| placebod | ||||||
| (IC 95%) | (-0,74; -0,34) | (-0,52; -0,18) | (-0,58; -0,23) | |||
| Soggetti (%) | ||||||
| che hanno | ||||||
| ottenuto: | ||||||
| HbA1c < 7% | ||||||
| Aggiustato per | 40,6** | 25,9 | 38,2** | 21,4 | ||
| i valori basali | (N=90) | (N=87) | ||||
| Peso corporeo | ||||||
| (kg) | ||||||
| Basale (medio) | 86,28 | 87,74 | 93,62 | 88,82 | 93,95 | 94,17 |
| Variazione | ||||||
| rispetto al | ||||||
| basaled | -2,86 | -0,89 | -2,74 | -0,86 | -2,35 | -0,47 |
| Differenza | ||||||
| rispetto al | ||||||
| placebod | -1,97* | -1,88*** | -1,87* | |||
| (IC 95%) | (-2,63; -1,31) | (-2,52; -1.24) | (-2,61; -1,13) |
Abbreviazioni: QD: una volta al giorno; BID: due volte al giorno.
1Metformina ? 1500 mg/die; 2Sitagliptin 100 mg/die.
aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
bStudio della durata di 16 settimane, controllato con placebo.
cTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco, durante il periodo a breve termine.
dMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
*Valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.
**Valore di p < 0,05 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.
***La variazione del peso corporeo, espressa in percentuale, è stata analizzata come endpoint secondario principale (p < 0,0001); la variazione assoluta del peso corporeo (in kg) è stata analizzata con un valore p nominale
(p < 0,0001).
Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con metformina e una sulfanilurea
Terapia di associazione aggiuntiva
|
Sulfanilurea + Metformina1 |
|||
|---|---|---|---|
| Dapagliflozin | Placebo | ||
| 10 mg | |||
| Na | 108 | 108 | |
|
HbA1c (%)b Basale (media) |
8,08 | 8,24 | |
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc (IC 95%) |
-0,86 -0,69* (-0,89; -0,49) |
-0,17 | |
| Soggetti (%) che hanno | |||
| ottenuto: | |||
|
HbA1c < 7% Aggiustato per i valori basali |
31,8* | 11,1 | |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (medio) | 88,57 | 90,07 | |
| Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-2,65 -2,07* |
-0,58 | |
| (IC 95%) | (-2,79; -1,35) | ||
1Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ?1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento.
aSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale bHbA1c analizzato usando LRM, longitudinal repeated measures (analisi longitudinali di misure ripetute) cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
*valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale
Tabella 6. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con insulina (in monoterapia o con farmaci ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina)
Parametro
Dapagliflozin 10 mg
+ insulina
± farmaci ipoglicemizzanti orali2
Placebo
+ insulina
± farmaci ipoglicemizzanti orali2
Nb
194 193
HbA1c (%)
| Basale (media) | 8,58 | 8,46 |
|---|---|---|
| Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-0,90 -0,60* |
-0,30 |
| (IC 95%) | (-0,74; -0,45) | |
|
Peso corporeo (kg) Basale (media) |
94,63 | 94,21 |
| Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-1,67 -1,68* |
0,02 |
| (IC 95%) | (-2,19; -1,18) |
Dose giornaliera media di
| Parametro |
Dapagliflozin 10 mg + insulina ± farmaci ipoglicemizzanti orali2 |
Placebo + insulina ± farmaci ipoglicemizzanti orali2 |
|---|---|---|
| insulina (UI)1 | ||
| Basale (media) | 77,96 | 73,96 |
| Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-1,16 -6,23* |
5,08 |
| (IC 95%) | (-8,84; -3,63) | |
| Soggetti con riduzione della dose | ||
| giornaliera media di insulina almeno del 10% (%) | 19,7** | 11,0 |
aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario).
bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco, durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
cMedia dei minimi quadrati aggiustata per i valori basali e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale.
*Valore di p < 0,0001 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.
**Valore di p < 0,05 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.
1L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG).
2Il 50% dei soggetti era sottoposto alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50% assumeva 1 o 2 farmaci ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80% dei soggetti era in terapia con metformina in monoterapia, il 12% era in terapia con l’associazione metformina + sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci ipoglicemizzanti orali.
In associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia
Un totale di 1236 pazienti naïve al medicinale con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ? 7,5% e ? 12%) hanno partecipato a due studi controllati in attivo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in associazione a metformina in pazienti naïve alla terapia versus la terapia con i monocomponenti.
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina (fino a 2000 mg al giorno) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c rispetto ai singoli componenti (Tabella 7) e ha portato a una maggiore riduzione della glicemia a digiuno (FPG) (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto a metformina).
Tabella 7: Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con attivo riguardante la terapia di combinazione di dapagliflozin e metformina in pazienti naïve alla terapia
Parametero
Dapagliflozin 10 mg
+
Metformina
Dapagliflozin 10 mg Metformina
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto a dapagliflozinc
(IC 95%)
Differenza rispetto a metforminac (IC 95%)
9,10
-1,98
?0,53* (?0,74; ?0,32)
?0,54* (?0,75; ?0,33)
9,03
-1,45
?0,01
(?0,22; 0,20)
9,03
-1,44
aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali
*valore di p <0,0001.
Terapia di combinazione con exenatide a rilascio prolungato
In uno studio controllato, a 28 settimane, in doppio cieco, con farmaco di confronto, la combinazione di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da sola e con exenatide a rilascio prolungato da sola nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico con metformina da sola (HbA1c ? 8% e ? 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione dell’ HbA1c rispetto al basale. Il trattamento in combinazione con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione superiore dell’ HbA1c dal basale rispetto a dapagliflozin da sola e a exenatide a rilascio prolungato da sola (Tabella 8).
Tabella 8: Risultati di uno studio a 28 settimane di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato versus dapagliflozin da sola e exenatide a rilascio prolungato da sola, in combinazione con metformina (pazienti “intent to treat”)
Dapagliflozin 10 mg QD
+
Exenatide a rilascio
Dapagliflozin 10 mg QD
+
Placebo QW
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW
| Parametro | prolungato 2 mg QW |
+ Placebo QD |
|
|---|---|---|---|
| N | 228 | 230 | 227 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (medio) | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| Variazione rispetto al basalea | -1,98 | -1,39 | -1,60 |
| Differenza media della | |||
| variazione dal basale tra | -0,59* | -0,38** | |
| combinazione e singola | (-0,84; -0,34) | (-0,63; -0,13) | |
| sostanza attiva (IC 95%) | |||
| Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ? 7% | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (medio) | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| Variazione dal basalea | -3,55 | -2,22 | -1,56 |
| Differenza media della | |||
| variazione dal basale tra | -1,33* | -2,00* | |
| combinazione e singola | (-2,12; -0,55) | (-2,79; -1,20) | |
| sostanza attiva (IC 95%) |
QD=quaque die (once daily)=una volta al giorno, QW=(quaque) once weekly=una volta alla settimana, N=numero di pazienti, IC=intervallo di confidenza.
aMetodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione per i valori basali alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale per stratum (< 9,0% or ? 9,0%), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e valore basale come covariata.
*p < 0,001; **p < 0,01.
I valori della p sono tutti valori di p aggiustati per molteplicità.
Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e dopo sospensione prematura del medicinale in uso.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dapagliflozin come terapia aggiuntiva a metformina in monoterapia
(dapagliflozin 10 mg QD o dapagliflozin 5 mg BID) o a metformina più sitagliptin, sulfanilurea o insulina, ha prodotto riduzioni statisticamente significative della FPG (da -1,90 a -1,20 mmol/l [da -34,2
a -21,7 mg/dl]), rispetto al placebo (da -0,58 a 0,18 mmol/l [da -10,4 a 3,3 mg/dl]) alla settimana 16 (5 mg BID) o alla settimana 24. Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento ed è persistito negli studi di estensione fino alla settimana 104.
La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi di glicemia a digiuno alla settimana 28: -3,66 mmol/L
(-65,8 mg/dL), rispetto a -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) per dapagliflozin da sola (p < 0,001) e -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) per exanatide da sola (p < 0,001).
In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della GAD alla settimana 24: -1.19 mmol/L (-21.46 mg/dL) rispetto a -0.27 mmol/L (-4.87 mg/dL) per il placebo (p=0.001).
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin più metformina ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino alla settimana 48.
La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto alla settimana 28 rispetto ad un altro farmaco da solo.
Peso corporeo
Dapagliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina in monoterapia o metformina più sitagliptin, sulfanilurea o insulina (con o senza l’aggiunta di farmaci ipoglicemizzanti orali, inclusa metformina), ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla
settimana 24 (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6). Questi effetti sono persistiti negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina più sitagliptin rispetto al placebo era -2,07 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina rispetto al placebo o in associazione a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di -2,14 e -2,88 kg.
Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una variazione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di -4,65 kg a 52 settimane (p < 0,0001; Tabella 3) che persisteva alle settimane 104 e 208 (-5,06 kg e -4,38 kg rispettivamente).
La combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni di peso corporeo significativamente più grandi rispetto ad un altro farmaco da solo (Tabella 8).
Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA, X-ray absorptiometry) per valutare la composizione della massa corporea, ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto al placebo più metformina, rispettivamente del peso corporeo e della massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che della massa magra o della perdita di liquidi. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg più metformina ha mostrato una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo più metformina in un sottostudio mediante immagini di risonanza magnetica.
Pressione sanguigna
In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con
dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg vs -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica)
e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) per il gruppo placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104.
La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 28 significativamente più grande (-4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da sola (-1,8 mmHg; p < 0,05) e exenatide a rilascio prolungato da sola
(-1,2 mmHg; p < 0,01).
In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1.062 pazienti con
diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg, rispettivamente.
In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana
24: -4.8 mmHg rispetto a -1.7 mmHg per il placebo (p < 0.05).
Pazienti con HbA1c al basale ? 9%
In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c al basale ? 9,0%, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 in associazione aggiuntiva a metformina (variazione media dal basale aggiustata: -1,32% e -0,53% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente).
Controllo glicemico in pazienti con compromissione renale moderata CKD 3A (eGFR ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2)
L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato con pazienti diabetici con eGFR ? 45 a
< 60 mL/min/1.73 m2 che hanno un controllo inadeguato della glicemia con un trattamento abituale. Il trattamento con dapaglifozin ha portato a una diminuzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 9).
Tabella 9. Risultati alla settimana 24 di uno studio con dapaglifozin controllato verso placebo in pazienti diabetici con una eGFR ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2
Dapagliflozina
10 mg
Placeboa
Nb 159 161
|
HbA1c (%) Valore basale (medio) |
8.35 | 8.03 |
|---|---|---|
| Variazione dal basaleb Differenza rispetto al placebob |
-0.37 -0.34* |
-0.03 |
| (95% IC) | (-0.53, -0.15) | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Valore basale (medio) | 92.51 | 88.30 |
| Percentuale di variazione rispetto al basalec | -3.42 | -2.02 |
Differenza in percentuale rispetto al placeboc (95% IC)
-1.43*
(-2.15, -0.69)
a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69.4% e 64.0% dei pazienti per i gruppi trattati con dapagliflozin e placebo, rispettivamente.
b Media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale
c Derivati dalla media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale
* p<0.001
Risultati cardiovascolari e renali
Effetti di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari (DECLARE) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari quando aggiunto alla terapia in atto. Tutti i
pazienti avevano diabete mellito di tipo 2 ed almeno altri due fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi (età ? di 55 anni negli uomini o ? di 60 anni nelle donne e uno o più di dislipidemia, ipertensione o consumo di tabacco) o patologia cardiovascolare accertata.
Dei 17,160 pazienti randomizzati, 6,974 (40,6%) avevano una patologia cardiovascolare accertata e 10,186 (59,4%) non avevano patologia cardiovascolare nota. 8,582 pazienti sono stati randomizzati dapagliflozin 10 mg e 8,578 a placebo, e sono stati seguiti per una media di 4.2 anni.
L’età media della popolazione dello studio era di 63,9 anni, il 37,4% erano donne. In totale, 22,4 % avevano ricevuto diagnosi di diabete da ? 5 anni, la durata media del diabete era di 11.9 anni. La media di HbA1c era di 8.3% e la media di IMC era di 32.1 kg/m2.
Al baseline, il 10.0% dei pazienti aveva una storia di insufficienza cardiaca. La media di eGFR era di
85.2 mL/min/1.73 m2, il 7.4% dei pazienti aveva un eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, e il 30.3% dei pazienti aveva micro- o macroalbuminuria (rapporto albumina/creatinina nelle urine [ACR] ? 30 a ? 300 mg/g o
> 300 mg/g, rispettivamente).
Molti dei pazienti (98%) utilizzavano uno o più medicinali per il diabete al baseline, inclusa metformina (82%), insulina (41%) e sulfonilurea (43%).
Gli endpoints primari sono stati il tempo del primo evento del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (MACE) e del tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare. Gli endpoints secondari sono stati un endpoint renale composito e mortalità per tutte le cause.
Eventi avversi cardiovascolari maggiori
Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato la non inferiorità versus il placebo per il composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico (p ad una coda < 0.001).
Insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare
Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato superiorità versus il placebo nella prevenzione del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (Figura 1). La differenza nell’effetto terapeutico è stata guidata dall’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, senza nessuna differenza nella morte cardiovascolare (Figura 2).
Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato per i pazienti con o senza una patologia cardiovascolare accertata e con o senza insufficienza cardiaca al baseline, ed è stata consistente attraverso i diversi sottogruppi inclusi età, genere, funzionalità renale (eGFR) e regione.
Figure 1: Tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o per morte cardiovascolare.
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Patients at risk è il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo. HR=Hazard ratio CI=Confidence interval.
I risultati degli endpoints primario e secondario sono illustrati nella Figura 2. La superiortà di dapagliflozin rispetto al placebo non è stata dimostrata per MACE (p=0.172). L’endpoint composito renale e mortalità per tutte le cause non sono stati, pertanto, testati nell’ambito della procedura di test di conferma.
Figura 2: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primari e dei loro componenti, e endpoints secondari.
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L’endpoint composito renale è stato definito come: decremento sostenuto e confermato ? 40% dell’eGFR a eGFR <60 mL/min/1.73 m2 e/o stadio finale malattia renale (dialisi ? 90 giorni o trapianto di rene, eGFR sostenuto e confermato < 15 mL/min/1.73 m2) e/o morte renale o cardiovascolare.
I valori di p erano a due code.I valori di p degli endpoints secondari e per i singoli componenti sono nominali. Il tempo del primo evento è stato analizzato nel modello dei rischi proporzionali di Cox. Il numero dei primi eventi avversi per i singoli componenti è il numero attuale dei primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.
CI= intervallo di confidenza.
Nefropatia
Dapagliflozin ha ridotto l’incidenza degli eventi del composito di decremento del eGFR sostenuto e confermato, dello stadio finale della malattia renale, della morte renale o cardiovascolare. La differenza tra i gruppi è stata guidata dalle riduzioni degli eventi dei componenti renali; daldecremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale (Figura 2).
L’hazard ratio per il tempo di nefropatia (decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale) è stato di 0.53 (95% CI 0.43, 0.66) per dapagliflozin versus il placebo.
In aggiunta, dapaglifozin ha ridotto la nuova insorgenza dell’albuminuria sostenuta (hazard ratio 0.79 [95% CI 0.72, 0.87]) e ha portato ad una maggiore regressione di macroalbuminuria (hazard ratio 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]) confrontato con placebo.
Metformina
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati effettuata in pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata con il diabete nel gruppo di trattamento con metformina (29,8 eventi/1.000 pazienti-anno), versus la dieta da sola (43,3 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi combinati sulfanilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0034;
una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/1.000 pazienti-anno, p=0,017;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale:
metformina 13,5 eventi/1.000 pazienti-anno, versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,011), e versus i gruppi combinati sulfanilurea e insulina inmonoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio:
metformina 11 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,01).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xigduo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale
Xigduo compresse di associazione sono considerate bioequivalenti alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di dapagliflozin e metformina cloridrato assunte insieme come compresse singole.
I parametri farmacocinetici di 5 mg di dapagliflozin due volte al giorno e di 10 mg di dapagliflozin una sola volta al giorno sono stati confrontati in soggetti sani. La somministrazione di 5 mg di
dapagliflozin due volte al giorno, ha prodotto esposizioni complessive (AUCss) nell’arco di 24 ore simili a quelle ottenute con 10 mg di dapagliflozin somministrato una sola volta al giorno. Come previsto, la somministrazione di 5 mg di dapagliflozin due volte al giorno, in confronto a 10 mg di dapagliflozin
una sola volta al giorno, ha prodotto un picco più basso di concentrazione plasmatica di dapagliflozin (Cmax) e una concentrazione plasmatica a valle più alta di dapagliflozin (Cmin).
Interazione con il cibo
La somministrazione di questo medicinale in volontari sani dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, in confronto a quanto rilevato a digiuno, ha prodotto lo stesso grado di esposizione per dapagliflozin e metformina. Il pasto ha determinato un ritardo di 1-2 ore nel raggiungimento del picco di concentrazione e una diminuzione della concentrazione plasmatica massima del 29% per dapagliflozin e del 17% per metformina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente significative.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.
Le seguenti dichiarazioni rispecchiano le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di questo medicinale.
Dapagliflozin
Assorbimento
Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUC? di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng ora/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%.
Distribuzione
Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o compromissione epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.
Biotrasformazione
Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.
Eliminazione
L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è risultata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2% come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [
14
C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il 96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15% circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore.
Linearità
L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo), evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e più dell’87%, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di
tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale, e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o grave sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), i valori medi di Cmax
e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% maggiori, rispetto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40% e del 67% superiori rispetto ai controlli sani appaiati.
Anziani (? 65 anni)
Non è stato osservato alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.
Sesso
L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini.
Etnia
Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di etnia Bianca, Nera o Asiatica.
Peso corporeo
È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata, mentre i soggetti con un peso corporeo elevato possono talvolta avere un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.
Metformina
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, il tmax viene raggiunto in 2,5 ore. In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta di metformina da 500 mg o 850 mg compresse è di circa 50-60%. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si assume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina è non lineare. Alle dosi usuali di metformina e agli usuali schemi posologici, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro
24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 ?g/mL. In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 5 ?g/mL, anche alle massime dosi.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina si ripartisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il
Vd medio oscilla tra 63-276 l.
Biotrasformazione
Metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale di metformina è > 400 mL/min; ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Nei pazienti con una funzione renale ridotta (basata sulla valutazione della clearance della creatinina), l’emivita plasmatica ed ematica di metformina è prolungata e la clearance renale diminuisce in proporzione alla riduzione della clearance della creatinina, con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: dati sulla sicurezza
Somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Le seguenti dichiarazioni rispecchiano i dati preclinici di sicurezza dei singoli principi attivi di Xigduo. Dapagliflozin
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento, sono associate ciascuna ad un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.
Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ? 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a
1 mese.
In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni di dapaglifozin associate a madri e progenie erano rispettivamente 1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata alle riduzioni dose-correlate del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ? 15 mg/kg/die (associati ad esposizioni della progenie che sono ? 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla dose massima raccomandata nell’uomo.
In ulteriori studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato ad un’esposizione sistemica multipla di circa 1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.
Metformina
Dati preclinici non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: interazioni
La co-somministrazione di dosi multiple di dapagliflozin e metformina non altera significativamente la farmacocinetica sia di dapagliflozin che di metformina nei soggetti sani.
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Xigduo. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.
Dapagliflozin
Interazioni farmacodinamiche Diuretici
Questo medicinale può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia, quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche
Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).
Pertanto, non ci si aspetta che questo medicinale alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati, che sono metabolizzati da questi enzimi.
Effetto di altri medicinali su dapagliflozin
Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.
In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali), è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Effetto di dapagliflozin su altri medicinali
In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin
.
Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)
Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Metformina
Uso concomitante non raccomandato
Agenti cationici, che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina), possono interagire con metformina, competendo con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su 7 volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell’81%. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato un attento monitoraggio glicemico, un aggiustamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia diabetica.
Alcool
L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l’assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Xigduo deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione.
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Quindi, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di un medicinale secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usato in combinazione con metformina (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xigduo 5 mg 850 mg compressa rivestita film uso orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Xigduo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia, quando questo medicinale è usato in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti noti per causare ipoglicemia.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco