Zinadril (Benazepril Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Zinadril (Benazepril Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
Zinadril è indicato come terapia aggiuntiva in pazienti con ICC che non rispondano adeguatamente alla digitale e/o ai diuretici (classi NYHA II – IV).
Zinadril: come funziona?
Ma come funziona Zinadril? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zinadril
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori non associati, codice ATC: C09AA07. Zinadril (benazepril cloridrato) è un precursore che, dopo idrolisi a sostanza attiva benazeprilato, inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccando così la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Ciò riduce tutti gli effetti mediati dall’angiotensina II, cioè la vasocostrizione e la produzione di aldosterone, che promuove il riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello dei tubuli renali ed aumenta la gettata cardiaca.
Zinadril attenua l’aumento della frequenza cardiaca indotta come riflesso simpatico, in risposta alla vasodilatazione.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento
del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina Il non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Ipertensione
Come altri ACE inibitori, Zinadril inibisce anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina ad opera della chininasi; questa inibizione può contribuire all’effetto ipotensivo. Zinadril riduce la pressione arteriosa di ogni grado in posizione seduta, supina od ortostatica. Nella maggioranza dei pazienti, l’inizio dell’azione antipertensiva si ha dopo 1 ora ca. dalla somministrazione di una dose singola orale e la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 2-4 ore. L’effetto antipertensivo persiste per almeno 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, per ogni dose la riduzione massima della pressione arteriosa si ottiene generalmente dopo 1 settimana e persiste nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo del benazepril si mantiene indipendentemente dalla razza, dall’età, o dall’attività di base della renina plasmatica. L’effetto ipotensivo di Zinadril non è sostanzialmente diverso in pazienti sottoposti a diete a basso od alto contenuto di sodio. La sospensione improvvisa della somministrazione di Zinadril non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio condotto su volontari sani, singole dosi di benazepril hanno determinato un aumento del flusso ematico renale senza effetti sulla filtrazione glomerulare.
L’azione ipotensiva di Zinadril è sinergica con quella dei diuretici tiazidici.
L’impiego contemporaneo di Zinadril e di altri farmaci antipertensivi, compresi i betabloccanti ed i calcioantagonisti, ha in genere prodotto una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
La somministrazione di Zinadril in pazienti già trattati con digitale e diuretici, ha determinato un aumento della gettata cardiaca e della resistenza allo sforzo così come una diminuzione della pressione di incuneamento polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca è risultata leggermente ridotta. Nei pazienti con ICC la terapia con Zinadril ha inoltre ridotto l’affaticamento, i rantoli, l’edema, determinando un miglioramento della classe NYHA.
Le sperimentazioni cliniche effettuate hanno confermato che il miglioramento del quadro emodinamico persiste per 24 ore in caso di unica somministrazione giornaliera.
Zinadril: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zinadril, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zinadril
Assorbimento e concentrazioni plasmatiche
Il quantitativo assorbito di benazepril cloridrato è equivalente almeno al 37% della dose somministrata per via orale. Il profarmaco è quindi rapidamente trasformato nel metabolita attivo benazeprilato.
Con la somministrazione di benazepril cloridrato a stomaco vuoto si raggiungono concentrazioni di picco plasmatiche di benazepril e benazeprilato rispettivamente dopo 30 e 60-90 minuti.
La biodisponibilità assoluta del benazeprilato dopo somministrazione orale di benazepril cloridrato confrontata con quella del metabolita stesso, somministrato per soluzione intravenosa, è all’incirca del 28%.
L’ingestione di cibo prima dell’assunzione delle compresse, ritarda l’assorbimento del benazepril, ma comunque la quantità assorbita e la conversione a metabolita non vengono influenzati.
Il benazepril cloridrato può quindi essere assunto contemporaneamente o meno al cibo.
A dosi comprese tra 5 e 20 mg l’AUC e il picco di concentrazione plasmatica del benazepril e del benazeprilato sono pressoché proporzionali all’entità della dose. Deviazioni piccole ma statisticamente significative dalla proporzionalità alla dose si sono osservate in un intervallo più ampio (2 – 80 mg). Ciò può essere attribuito alla saturazione del legame del benazeprilato con l’ACE.
La cinetica non si modifica durante somministrazione ripetuta di dosi di 5-20 mg di benazepril una volta al dì, né si sono osservati fenomeni di accumulo del benazepril. La percentuale di accumulo del benazeprilato è minima: l’AUC allo stato stazionario è del 20% circa superiore a quella osservata nell’intervallo di 24 ore successivo alla prima dose. L’emivita effettiva di accumulo del benazeprilato è di 10-11 ore. Livelli di stato stazionario vengono raggiunti dopo 2-3 giorni.
Distribuzione
Circa il 95% di benazepril e benazeprilato si lega alle proteine sieriche umane (prevalentemente albumina). Il legame non viene influenzato dall’età. Il volume di distribuzione del benazeprilato allo stato stazionario è di circa 9 litri.
Biotrasformazione
Il benazepril viene ampiamente metabolizzato ed il principale metabolita è il benazeprilato. Altri due metaboliti sono i coniugati acilglicuronici del benazepril e del benazeprilato.
Eliminazione
La clearance metabolica è la principale via d’eliminazione del benazepril. Il benazeprilato è eliminato attraverso i reni e la bile; l’escrezione renale è comunque predominante in soggetti con funzionalità renale normale. La clearance metabolica del benazeprilato disponibile sistemicamente è di secondaria importanza.
Dopo somministrazione orale di una dose di benazepril cloridrato, nell’urina si ritrova meno dell’1% di benazepril e circa il 20% di benazeprilato. L’eliminazione del benazepril dal plasma è completa dopo 4 ore. Il benazeprilato ha una eliminazione bifasica, con una emivita iniziale di circa 3 ore ed una terminale di circa 22 ore. La fase di eliminazione terminale, superiore alle 24 ore, è indicativa dello stretto legame del benazeprilato all’ACE.
Pazienti con ipertensione arteriosa
Lo stato stazionario determinato attraverso le concentrazioni plasmatiche di benazeprilato è in correlazione con l’entità della dose giornaliera.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia
L’assorbimento del benazepril e la sua conversione a benazeprilato non sono influenzati, ma poiché l’eliminazione è leggermente rallentata le concentrazioni minime di benazeprilato allo stato stazionario tendono ad essere superiori rispetto a quelle dei volontari sani o dei pazienti ipertesi.
Pazienti anziani, con insufficienza renale lieve o moderata, con sindromi nefrosiche o con disfunzioni epatiche
I profili farmacocinetici di benazepril e di benazeprilato non sono particolarmente influenzati dall’età, dall’insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina comprese tra 30 e 80 ml/min) o dalla sindrome nefrosica.
In pazienti con disfunzioni epatiche dovute a cirrosi, la farmacocinetica e la biodisponibilità del benazeprilato non sono alterate, per cui non risulta necessario un aggiustamento della dose.
Pazienti con insufficienza renale grave o terminale
La cinetica del benazeprilato è sostanzialmente influenzata in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) con eliminazione più lenta ed accumulo maggiore, che rendono necessaria una riduzione della dose.
Benazepril e benazeprilato sono eliminati dal plasma anche in pazienti con insufficienza renale terminale, con cinetica simile a quella osservata in pazienti con grave insufficienza renale. La clearance non renale (cioè quella metabolica o biliare) compensa parzialmente l’insufficiente clearance renale.
Emodialisi
Una regolare emodialisi iniziata almeno 2 ore dopo l’assunzione di benazepril cloridrato non altera significativamente le concentrazioni plasmatiche di benazepril e benazeprilato, per cui non sono necessarie dosi supplementari dopo la dialisi.
Solo una piccola quantità di benazeprilato viene rimossa dall’organismo con la dialisi.
Associazione con altri farmaci
La farmacocinetica del benazepril cloridrato non è influenzata dai seguenti farmaci: idroclorotiazide, furosemide, clortalidone, digossina, propranololo, atenololo, nifedipina, amlodipina, naprossene, acido acetilsalicilico, cimetidina. D’altro canto la somministrazione di benazepril cloridrato non modifica sostanzialmente la farmacocinetica di questi farmaci (la cinetica della cimetidina non è stata studiata).
Allattamento
In nove donne a cui veniva somministrata una dose di 20 mg di benazepril una volta al giorno per 3 giorni (periodo postpartum non specificato) erano riscontrati valori di picco nel latte di 0,9 ?g/L di benazepril dopo 1 ora dalla dose e 2 ?g/L del suo metabolita attivo benazeprilat dopo 1,5 ore dalla dose. E’ stimato che il neonato allattato al seno riceverebbe una dose giornaliera inferiore a 0,14% della dose materna di benazepril aggiustata per il peso.
Zinadril: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zinadril agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zinadril è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zinadril: dati sulla sicurezza
Tossicità della riproduzione
Non sono stati osservati effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti (maschi e femmine) trattati con dosi fino a 500 mg/kg/die di benazepril cloridrato.
Non sono stati osservati effetti embriotossici, fetotossici o teratogeni diretti nei topi trattati con dosi fino a 150 mg/kg/die, nei ratti trattati con dosi fino a 500 mg/kg/die e nei conigli trattati con dosi fino a 5 mg/kg/die.
Mutagenesi
Negli studi condotti, in vitro e in vivo, non è stato evidenziato potenziale mutageno.
Carcinogenesi
Non è stato osservato un effetto cancerogeno somministrando a ratti benazepril cloridrato a dosi fino a 150 mg/kg/die (250 volte la dose massima totale raccomandata nell’uomo). Nel topo, non sono stati evidenziati effetti cancerogeni somministrando benazepril cloridrato alle stesse dosi per 104 settimane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zinadril: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zinadril
Zinadril: interazioni
Pazienti in trattamento con diuretici o con deplezione idrica possono occasionalmente manifestare, all’inizio di un trattamento con ACE inibitori, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa. In tali pazienti, la possibilità di tali effetti ipotensivi può essere minimizzata interrompendo per 2-3 giorni, prima di iniziare un trattamento con benazepril, la terapia con diuretici (vedere paragrafì 4.2 “Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone” e 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).
Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori non è opportuno somministrare contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio in quanto ciò potrebbe causare un significativo aumento del potassio sierico. Comunque, nel caso tale associazione sia necessaria, è consigliabile controllare frequentemente i livelli sierici di potassio.
In pazienti in terapia con ACE inibitori e litio sono stati riportati aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio. La somministrazione contemporanea dei due farmaci deve quindi essere effettuata con cautela ed è necessario controllare frequentemente i livelli sierici di litio. Il rischio di tossicità da litio può aumentare quando venga somministrato contemporaneamente un diuretico.
La somministrazione contemporanea di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali od insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante la prima settimana di trattamento ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Ciclosporina ed eparina:
Può presentarsi ipercaliemia durante l’utilizzo concomitante di ACE-inibitori con ciclosporina ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico usato come agente antinfiammatorio:
Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’utilizzo concomitante di ACE-inibitori e di FANS può condurre a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con una precaria funzione renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente nel prosieguo.
l dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Inibitori mTOR:
Il rischio di angioedema può essere aumentato in pazienti che ricevono concomitanti ACE-inibitori e inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus).
L’uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril può aumentare il rischio di angioedema.
Zinadril: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zinadril: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Come per altri farmaci antipertensivi è opportuno essere prudenti durante la guida o l’utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco