Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister (Vorapaxar Solfato): sicurezza e modo d’azione
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister (Vorapaxar Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zontivity è indicato per la riduzione degli eventi aterotrombotici in pazienti adulti con
una storia di infarto del miocardio (IM), somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico (ASA) e, laddove appropriato, con clopidogrel; o
arteriopatia periferica sintomatica (PAD), somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico (ASA) o, laddove appropriato, con clopidogrel.
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: come funziona?
Ma come funziona Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC26.
Meccanismo d’azione
Vorapaxar è un inibitore selettivo e reversibile dei recettori PAR-1 espressi sulle piastrine che sono attivati dalla trombina.
Effetti farmacodinamici
Vorapaxar inibisce l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina in studi in vitro. Vorapaxar inibisce inoltre l’aggregazione piastrinica indotta dal peptide agonista del recettore per la trombina (TRAP) senza alterare i parametri di coagulazione. Vorapaxar non inibisce l’aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti quali ad esempio l’adenosina difosfato (ADP), il collagene o un trombossano- mimetico.
A una dose di 2,5 mg di vorapaxar solfato (equivalente a 2,08 mg di vorapaxar) al giorno, vorapaxar produce in maniera coerente un’inibizione dell’aggregazione piastrinica TRAP-indotta ?80 % entro una settimana dall’inizio del trattamento. La durata dell’inibizione piastrinica dipende dalla dose e dalla concentrazione. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica TRAP-indotta a un livello ?80 % può durare da 2 a 4 settimane dopo la sospensione della somministrazione quotidiana di 2,5 mg di vorapaxar solfato. La durata di tali effetti farmacodinamici è in linea con l’emivita di eliminazione del medicinale.
In ragione del bersaglio molecolare selettivo (PAR-1), vorapaxar non influisce sull’aggregazione piastrinica ADP-indotta in popolazioni di pazienti e soggetti sani.
In studi condotti su volontari sani, non sono state documentate variazioni per quanto concerne l’espressione di P-selectine e del ligando solubile CD40 (sCD40L) sulle piastrine o i parametri di laboratorio relativi alla coagulazione (TT, PT, aPTT, ACT, ECT) dopo la somministrazione di dosi singole o multiple (28 giorni) di vorapaxar. Non sono state osservate variazioni significative delle concentrazioni di P-selectine, sCD40L e hs-CRP nei pazienti trattati con vorapaxar in studi clinici di fase II/III.
Valutazione di Zontivity sull’intervallo QTc
L’effetto di vorapaxar sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio di QT approfondito e in altri studi. Vorapaxar non ha avuto effetti sull’intervallo QTc a dosi singole fino a 120 mg.
Efficacia e sicurezza clinica
È stato dimostrato che Zontivity riduce il tasso dell’endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus e rivascolarizzazione coronarica d’urgenza (UCR).
Le evidenze cliniche relative all’effetto di Zontivity in pazienti con una storia di infarto del miocardio, definito come un IM spontaneo ?2 settimane ma ?12 mesi prima, derivano dallo studio TRA 2°P – TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events). Lo studio TRA 2°P – TIMI 50 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su pazienti con evidenza o storia di aterosclerosi a carico del sistema vascolare coronarico, cerebrale o periferico. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento quotidiano con 2,5 mg di vorapaxar solfato (n=13.225) o placebo (n=13.224) in aggiunta ad altra terapia standard. L’endpoint primario dello studio era costituito dal composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus e UCR. Il composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus è stato valutato come endpoint secondario. La durata mediana del trattamento con vorapaxar è stata di 823 giorni (range interquartile: 645-1016 giorni).
I risultati per l’endpoint composito primario di efficacia evidenziano un tasso di eventi a 3 anni con metodo Kaplan-Meier (K-M) dell’11,2 % nel gruppo Zontivity, a fronte di un tasso del 12,4 % nel gruppo placebo (hazard ratio [HR]: 0,88; intervallo di confidenza [IC] al 95 %, da 0,82 a 0,95; p=0,001), e hanno dimostrato la superiorità di Zontivity rispetto al placebo nel prevenire la morte cardiovascolare, l’infarto del miocardio, l’ictus o la UCR.
I risultati per il principale endpoint secondario di efficacia evidenziano un tasso di eventi a 3 anni con metodo K-M del 9,3 % nel gruppo Zontivity, a fronte di un tasso del 10,5 % nel gruppo placebo (HR: 0,87; IC 95 %: da 0,80 a 0,94; p <0,001).
Sebbene lo studio TRA 2°P – TIMI 50 non sia stato disegnato per valutare il beneficio relativo di Zontivity in singoli sottogruppi di pazienti, il beneficio è risultato più evidente nei pazienti arruolati sulla base di un IM recente, come indicato da una storia di un IM spontaneo occorso ?2 settimane ma
?12 mesi prima (popolazione di pazienti con post-IM o PAD) senza storia di ictus o TIA. Di questi pazienti, 10.080 sono stati trattati con Zontivity (8.458 con post-IM e 1.622 con PAD) e 10.090 sono stati trattati con placebo (8.439 con post-IM e 1.651 con PAD) in aggiunta alla terapia standard, compresa terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico e tienopiridina. Al momento dell’arruolamento nello studio, dei pazienti con IM senza una storia di ictus o TIA, il 21 % era in trattamento con acido acetilsalicilico senza tienopiridina, l’1 % era in trattamento con tienopiridina senza acido acetilsalicilico e il 77 % era in trattamento con acido acetilsalicilico e tienopiridina. Al momento dell’arruolamento nello studio, dei pazienti con PAD senza una storia di ictus o TIA, il 61 % era in trattamento con acido acetilsalicilico senza tienopiridina, l’8% era in trattamento con tienopiridina senza acido acetilsalicilico e il 27 % era in trattamento con acido acetilsalicilico e tienopiridina. Nei pazienti con post-IM e PAD, la durata mediana del trattamento con Zontivity è stata di 2,5 anni (fino a 4 anni). Tale terapia di base poteva essere proseguita durante lo studio a discrezione del medico curante dello studio, sulla base dello standard di cura.
La popolazione di pazienti con post-IM senza storia di ictus o TIA era per l’88 % caucasica, per il 20 % di sesso femminile e per il 29 % di età ?65 anni, con un’età mediana di 58 anni e includeva pazienti diabetici (21 %) e ipertesi (62 %). L’indice di massa corporea mediano era pari a 28.
La popolazione di pazienti con PAD senza storia di ictus o TIA era per il 90% caucasica, per il 29% di sesso femminile e per il 57% di età ?65 anni, con un’età mediana di 66 anni e includeva pazienti diabetici (35%) e ipertesi (82%). L’indice di massa corporea mediano era pari a 27.
Nella coorte di pazienti con post-IM o PAD senza storia di ictus o TIA, i risultati relativi all’endpoint composito primario e al principale endpoint composito secondario sono risultati coerenti con quanto osservato nella popolazione complessiva (vedere Fìgura 1 e Tabella 4).
Tra i pazienti con un IM qualificante, il trattamento con Zontivity è stato iniziato almeno 2 settimane dopo l’IM e entro i primi 12 mesi successivi all’evento acuto. Entro tale periodo l’effetto è stato simile indipendentemente dal tempo intercorso tra l’infarto del miocardio qualificante e l’inizio della terapia con Zontivity.
L’effetto terapeutico di vorapaxar sull’endpoint primario e sul principale endpoint secondario si è dimostrato durevole e persistente per tutta la durata dello studio TRA 2°P – TIMI 50.
Figura 1: Tempo al primo evento di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus o UCR in pazienti con post-IM o PAD senza storia di ictus o TIA
Zontivity (Z) (896 / 10.080)
Placebo (P) (1.073 / 10.090)
11,8% (P)
10,1% (Z)
HR IC 95% Valore p
(Z) vs (P) 0,83 (0,76, 0,90) <0,001
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14
12
10
Incidenza (%)
(%) 8
6
Incidence
4
2
0
0 180 360 540 720 900 1.080
|
N. a rischio: |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zontivity (Z) | 9.745 | 9.502 | 9.261 | 7.670 | 5.394 | 2.464 |
| Placebo (P) | 9.659 | 9.351 | 9.087 | 7.556 | 5.364 | 2.467 |
Giorni dalla randomizzazione
Tabella 4: Endpoint primario di efficacia e principale endpoint secondario di efficacia nei pazienti con post-IM o PAD senza storia di ictus o TIA
| Placebo (n=10.090) | Zontivity (n=10.080) | Hazard ratio‡,§ (IC 95 %) | Valore p§ | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint |
Pazienti con eventi* (%) |
K-M %† |
Pazienti con eventi* (%) |
K-M %† | ||
|
Endpoint primario di efficacia (morte CV/IM/ictus/UCR) |
1.073 (10,6 %) |
11,8 % | 896 (8,9 %) | 10,1 % |
0,83 (0,76-0,90) |
<0,001 |
| Morte CV | 154 (1,5 %) | 129 (1,3 %) | ||||
| IM | 531 (5,3 %) | 450 (4,5 %) | ||||
| Ictus | 123 (1,2 %) | 91 (0,9 %) | ||||
| UCR | 265 (2,6 %) | 226 (2,2 %) | ||||
| Principale endpoint secondario di efficacia | 851 (8,4 %) | 9,5 % | 688 (6,8 %) | 7,9 % |
0,80 (0,73-0,89) |
<0,001 |
| (morte CV/IM/ictus) § | ||||||
| Morte CV | 160 (1,6 %) | 132 (1,3 %) | ||||
| IM | 562 (5,6 %) | 464 (4,6 %) | ||||
| Ictus | 129 (1,3 %) | 92 (0,9 %) | ||||
Ogni paziente è stato conteggiato una sola volta (primo evento componente) nella sintesi delle componenti che hanno contribuito all’endpoint primario di efficacia
† Stima K-M a 1.080 giorni
‡ L’hazard ratio è relativo al gruppo Zontivity vs. gruppo placebo
§ Modello dei rischi proporzionali di Cox usando come covariate il trattamento e i fattori di stratificazione (malattia aterosclerotica qualificante e uso pianificato di tienopiridina)
Nella coorte di pazienti con post-IM o PAD che non presentano una storia di ictus o di TIA, l’analisi dell’esito clinico netto basata sull’occorrenza multipla degli endpoints (morte cardiovascolare/IM/ictus/GUSTO grave) è costante nel tempo ad ognuno dei tempi di censoring esaminati (12, 18, 24, 30 e 36 mesi) ad intervalli cumulativi di 6 mesi. (Vedere Tabella 5.)
Tabella 5: Occorrenze multiple di esito clinico netto (morte cardiovascolare/IM/ictus/GUSTO grave*) in pazienti con post-IM o PAD che non presentano una storia di ictus o TIA
| Placebo n=10.049 | Zontivity n=10.059 | Hazard Ratio†,‡ (95% IC) | Valore p‡ | |
|---|---|---|---|---|
| Randomizzazione a 12 mesi | ||||
| Eventi totali | 474 | 401 |
0,83 (0,73 – 0,95) |
0,008 |
| Pazienti con un solo evento | 337 | 269 | ||
| Pazienti con due eventi | 49 | 47 | ||
| Pazienti con ?3 eventi | 11 | 12 | ||
| Randomizzazione a 18 mesi | ||||
| Eventi totali | 703 | 564 |
0,79 (0,71 – 0,89) |
<0,001 |
| Placebo n=10.049 | Zontivity n=10.059 | Hazard Ratio†,‡ (95% IC) | Valore p‡ | |
|---|---|---|---|---|
| Pazienti con un solo evento | 463 | 361 | ||
| Pazienti con due eventi | 82 | 67 | ||
| Pazienti con ?3 eventi | 21 | 21 | ||
| Randomizzazione a 24 mesi | ||||
| Eventi totali | 903 | 741 |
0,81 (0,73 – 0,89) |
<0,001 |
| Pazienti con un solo evento | 554 | 456 | ||
| Pazienti con due eventi | 114 | 80 | ||
| Pazienti con ?3 eventi | 34 | 38 | ||
| Randomizzazione a 30 mesi | ||||
| Eventi totali | 1.070 | 893 |
0,82 (0,75 – 0,90) |
<0,001 |
| Pazienti con un solo evento | 658 | 524 | ||
| Pazienti con due eventi | 121 | 102 | ||
| Pazienti con ?3 eventi | 46 | 48 | ||
| Randomizzazione a 36 mesi | ||||
| Eventi totali | 1.166 | 987 |
0,83 (0,76 – 0,91) |
<0,001 |
| Pazienti con un solo evento | 700 | 569 | ||
| Pazienti con due eventi | 138 | 112 | ||
| Pazienti con ?3 eventi | 52 | 55 | ||
*include tutti gli eventi di morte CV, IM, ictus e GUSTO grave fino ad ogni punto di osservazione come indicato in tabella.
† L’hazard ratio è relativo al gruppo vorapaxar vs. gruppo placebo
‡ Hazard Ratio e valore della p sono stati calcolati in base al modello Andersen-Gill con trattamento e fattore di stratificazione (uso pianificato di tienopiridina) come covariate.
Nei pazienti con post-IM o PAD senza storia di ictus o TIA, un’analisi dell’occorrenza multipla degli endpoint aggiudicati indica che Zontivity era associato a una riduzione dell’incidenza di eventi ricorrenti.
Nei pazienti con post-IM o PAD senza una storia di ictus o TIA, Zontivity è sembrato ridurre il tasso di trombosi definita dello stent (HR 0,71 (0,51-0,99) per i casi aggiudicati come “definiti”) rispetto al placebo in soggetti trattati con stent prima dello studio o nel corso dello studio.
I pazienti con una storia di PAD ma senza una storia di ictus o TIA randomizzati a vorapaxar hanno avuto un minor numero di procedure di rivascolarizzazione periferica (15,4% vs.19,3%, tassi di KM a 3 anni; HR 0,82 [0,71-0,94, IC al 95%]; P=0,005) e un minor numero di ospedalizzazioni per ischemia acuta degli arti (2,0% vs 3,3%; HR 0,59 [0,40 – 0,86]; P=0,007) rispetto ai pazienti randomizzati al placebo.
L’effetto terapeutico di Zontivity si è dimostrato coerente con i risultati complessivi ottenuti in diversi sottogruppi, inclusi quelli per sesso, età, insufficienza renale, storia clinica di diabete mellito, tabagismo, terapie concomitanti al basale tra cui tienopiridina, acido acetilsalicilico e statine.
Nello studio TRA 2°P – TIMI 50, dei pazienti arruolati nello studio, quelli con una storia di ictus ischemico presentavano un tasso di eventi a 3 anni secondo il metodo K-M più elevato per l’ICH se trattati con Zontivity più terapia standard (2,7 %) rispetto ai pazienti sottoposti a sola terapia standard (0,9 %). Nei pazienti con post-IM o PAD senza storia di ictus o TIA, i tassi di eventi a 3 anni calcolati
con metodo K-M per l’ICH sono stati pari allo 0,6 % e allo 0,5 % rispettivamente per Zontivity più terapia standard e sola terapia standard.
Nello studio TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), che ha coinvolto pazienti con una NSTEACS (sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST) prevalentemente senza esperienza di precedente terapia antiaggregante, l’uso di vorapaxar, con una dose di carico di 40 mg e un regime di mantenimento con 2,5 mg/die in aggiunta alla terapia standard, iniziato entro 24 ore dall’NSTEACS, non ha portato al raggiungimento dell’endpoint primario di efficacia (morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, rivascolarizzazione coronarica d’urgenza e ischemia ricorrente con riospedalizzazione) ed è stato documentato un maggiore rischio di sanguinamento moderato o grave secondo la definizione GUSTO.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zontivity in uno o più dei sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione della tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di una dose singola di vorapaxar solfato da 2,5 mg, vorapaxar viene rapidamente assorbito e le concentrazioni di picco si raggiungono a un tmax mediano di 1 ora (range: da 1 a 2) in condizioni di digiuno. La biodisponibilità assoluta media di vorapaxar con la dose da 2,5 mg di vorapaxar solfato è del 100 %.
L’ingestione di vorapaxar contestualmente a pasti ad alto contenuto lipidico non ha prodotto una variazione significativa dell’AUC ed è risultata essere associata ad un’esigua riduzione (21 %) della Cmax e a un tmax ritardato (45 minuti). Zontivity può essere assunto con o senza cibo. La somministrazione concomitante di un antiacido a base di idrossido di alluminio/carbonato di magnesio o di un inibitore di pompa protonica (pantoprazolo) non ha avuto effetti sull’AUC di vorapaxar e ha prodotto soltanto minime riduzioni della Cmax. Pertanto Zontivity può essere somministrato in concomitanza con agenti che inducono un aumento del pH gastrico (antiacidi o inibitori di pompa protonica).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di vorapaxar è di circa 424 litri. Vorapaxar e il suo principale metabolita attivo circolante, M20, sono estensivamente legati (in misura ?99 %) alle proteine plasmatiche umane. Vorapaxar è altamente legato all’albumina sierica umana e non ha una distribuzione preferenziale a livello eritrocitario.
Biotrasformazione
Eliminazione
La principale via di eliminazione è attraverso le fecinelle quali è atteso il rinvenimento del 91,5 % circa della dose radio-marcata rispetto all’8,5 % nelle urine. Vorapaxar viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, nelle urine non è rintracciato vorapaxar . L’emivita terminale apparente di vorapaxar è di 187 ore (range 115-317 ore) e risulta essere simile per il metabolita attivo.
Linearità/Non linearità
L’esposizione a vorapaxar aumenta in maniera approssimativamente dose-proporzionale in seguito alla somministrazione di dosi singole da 1 a 40 mg e dosi multiple da 0,5 a 2,5 mg di vorapaxar solfato. Le farmacocinetiche sistemiche di vorapaxar sono lineari, con un accumulo prevedibile
(6 volte) sulla base dei dati relativi alla somministrazione di dosi singole e multiple. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 21 giorni a seguito di monosomministrazione giornaliera.
Popolazioni speciali
Gli effetti del danno renale (malattia renale allo stadio terminale in soggetto emodializzato) e della compromissione epatica sulla farmacocinetica di vorapaxar sono stati valutati in specifici studi di farmacocinetica, di seguito riepilogati:
Danno renale
La farmacocinetica di vorapaxar è simile in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi e in pazienti sani. In base alle analisi di farmacocinetica di popolazione sui dati ottenuti in soggetti sani e pazienti con malattia aterosclerotica, si stima che l’AUC media di vorapaxar sia più elevata nei pazienti con danno renale lieve (17 %) e moderato (34 %) rispetto a quelli con una funzionalità renale normale; tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Nei pazienti con danno renale, inclusi i soggetti con ESRD, non è necessario un aggiustamento della dose. C’è una limitata esperienza terapeutica nei pazienti con danno renale grave o con malattia renale allo stadio terminale. Pertanto, Zontivity deve essere usato con cautela in tali pazienti.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di vorapaxar è simile tra i pazienti con compromissione epatica da lieve (punteggio Child Pugh da 5 a 6) a moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) e i pazienti sani. Una ridotta funzionalità epatica costituisce un fattore di rischio per il sanguinamento e occorre tenerne conto prima di iniziare il trattamento con Zontivity. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Zontivity deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Zontivity è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (punteggio Child Pugh da 10 a 15) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Età, sesso, peso e razza sono stati inclusi come fattori valutati nel modello di farmacocinetica di popolazione per determinare la farmacocinetica di vorapaxar in soggetti sani e pazienti:
Anziani
Le farmacocinetiche di vorapaxar sono simili nei pazienti anziani, inclusi quelli di età ?75 anni, e nei pazienti di più giovane età. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).
Sesso
Nel sesso femminile, la Cmax e l’AUC medie stimate di vorapaxar sono risultate più elevate rispettivamente nella misura del 30 % e del 32 % in confronto al sesso maschile. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti e non si rende necessario alcun aggiustamento della dose.
Peso
Nei pazienti con un peso corporeo <60 kg, la Cmax e l’AUC medie stimate di vorapaxar sono risultate più elevate rispettivamente nella misura del 35 % e del 33 % in confronto ai pazienti con un peso compreso tra 60 e 100 kg. A titolo comparativo, si stima che l’esposizione a vorapaxar (AUC e Cmax) sia del 19-21 % inferiore nei pazienti con un peso corporeo >100 kg rispetto ai pazienti con un peso compreso tra i 60 e i 100 kg. In generale, un peso corporeo <60 kg è un fattore di rischio per il sanguinamento. Zontivity deve essere usato con cautela in pazienti con un peso corporeo <60 kg.
Nei pazienti asiatici, la Cmax e l’AUC medie stimate di vorapaxar sono risultate più elevate rispettivamente nella misura del 24 % e del 22 % in confronto ai pazienti caucasici. Nei pazienti di origine africana, si stima che l’esposizione a vorapaxar (AUC e Cmax) sia inferiore del 17-19 % rispetto ai caucasici. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti e non si rende necessario alcun aggiustamento della dose.
Effetti di vorapaxar su altri medicinali
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità.
In studi di tossicità a dosi orali ripetute condotti sui roditori e sulle scimmie, le principali evidenze correlate al trattamento emerse sono state iperplasia della vescica e dell’uretere nei topi, trombosi vascolare epatica, necrosi linfoide e vacuolizzazione retinica nei ratti e fosfolipidosi in tutte le specie. La fosfolipidosi si verifica con margini di sicurezza uomo-animale accettabili ed è risultata reversibile. Il significato clinico di questo dato è attualmente non noto.
In studi di sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli a livelli di esposizione sufficientemente superiori a quelli associati alla dose raccomandata nell’uomo (RHD, recommended human dose) non sono stati osservati difetti. Studi pre e post natali nei ratti hanno dimostrato soltanto alcuni effetti inconsistenti sullo sviluppo a livelli di esposizione sufficientemente superiori a quelli associati alla RHD di 2,08 mg di vorapaxar. Il livello generale di assenza di effetto per gli effetti sullo sviluppo pre e post natale è stato di 5 mg/kg/die (6,8-volte [animali di sesso femminile] l’esposizione che si ha nell’uomo allo stato stazionario alla dose di 2,5 mg/die).
Vorapaxar non ha prodotto effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine a livelli di esposizione sufficientemente superiori a quelli associati alla RHD nell’uomo.
Vorapaxar è risultato privo di mutagenicità o genotossicità in una serie di studi in vitro e in vivo.
Vorapaxar non ha aumentato il tempo di sanguinamento in primati non umani quando somministrato da solo alla dose di 1 mg/kg. Il tempo di sanguinamento è risultato leggermente prolungato con la somministrazione di acido acetilsalicilico da solo o in associazione con vorapaxar. L’uso di acido acetilsalicilico, vorapaxar e clopidogrel in associazione ha determinato un significativo allungamento del tempo di sanguinamento. La trasfusione di plasma umano arricchito di piastrine ha normalizzato i tempi di sanguinamento, con un recupero parziale dell’aggregazione piastrinica ex vivo indotta con acido arachidonico, ma non indotta con ADP o TRAP. Il plasma povero di piastrine non ha prodotto effetti sui tempi di sanguinamento o sull’aggregazione piastrinica. (Vedere paragrafo 4.4.)
Non sono stati osservati tumori correlati all’uso di vorapaxar in studi sul ratto e sul topo della durata di 2 anni con dosi orali fino a 30 mg/kg/die nel ratto e 15 mg/kg/die nel topo (8,9 e 30 volte le esposizioni
terapeutiche raccomandate nell’uomo sulla base dell’esposizione plasmatica a vorapaxar rispettivamente nel ratto e nel topo).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: interazioni
Effetti di altri medicinali su vorapaxar
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta/die) e vorapaxar ha aumentato in maniera significativa la Cmax media e l’AUC media di vorapaxar rispettivamente del 93 % e del
Medicinali che aumentano il pH gastrico
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti per quanto concerne la farmacocinetica di vorapaxar in seguito alla somministrazione concomitante quotidiana di un antiacido a base di idrossido di alluminio/carbonato di magnesio o pantoprazolo (un inibitore di pompa protonica).
Effetti di vorapaxar su altri medicinali
Vorapaxar è un debole inibitore della P-glicoproteina (P-gp), proteina di trasporto intestinale. La somministrazione concomitante di vorapaxar (40 mg) e digossina (0,5 mg in dose singola) ha aumentato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 54 % e del 5 %. Non sussistono raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose di digossina o di Zontivity. I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati come clinicamente indicato.
Anticoagulanti
La somministrazione concomitante di Zontivity e warfarin non ha prodotto alterazioni della farmacocinetica o della farmacodinamica di warfarin. L’esperienza clinica sulla somministrazione concomitante di anticoagulanti orali e vorapaxar è limitata e non sono state documentate esperienze sugli inibitori orali del fattore Xa o del fattore IIa nell’ambito del programma di fase III su vorapaxar. La somministrazione concomitante di Zontivity con anticoagulanti ad es., warfarin e i nuovi anticoagulanti orali (NOACs) deve essere evitata. (Vedere paragrafo 4.4.)
Nei pazienti trattati con Zontivity l’uso concomitante di eparina (inclusa LMWH) potrebbe essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento e si raccomanda cautela. (Vedere paragrafo 4.4.)
Non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando Zontivity è stato somministrato in concomitanza a prasugrel. L’esperienza in studi di fase III su vorapaxar è limitata per quanto riguarda prasugrel e del tutto assente per ticagrelor. Vorapaxar non deve essere usato con prasugrel o ticagrelor (vedere paragrafo 4.2).
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zontivity 2 mg compressa rivestita film uso orale blister: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zontivity non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco