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Leustatin Bugiardino. Fonte A.I.Fa.


Se sei un professionista della salute, consulta anche la Scheda Tecnica di Leustatin


FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

LEUSTATIN 10mg/10ml soluzione per infusione

marchio brevettato

Cladribina

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimetaboliti, analoghi della purina

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

  • LEUSTATIN è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC).
  • LEUSTATIN è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica

(LLC) della linea B che non hanno risposto o la cui malattia è progredita durante o dopo il trattamento con almeno un protocollo terapeutico standard contenente un agente alchilante.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

PRECAUZIONI PER L’USO

LEUSTATIN è un potente agente antineoplastico e può determinare effetti gravi tossici, quali mieloimmunosoppressione, linfocitopenia persistente ed infezioni opportunistiche.

Esso deve essere somministrato sotto stretto controllo di clinici qualificati ed esperti nell'uso di farmaci antineoplastici.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

I pazienti che hanno mostrato progressione della malattia durante il trattamento con fludarabina, difficilmente possono rispondere al trattamento con cladribina. L’uso di LEUSTATIN in questi pazienti è, pertanto sconsigliato.

Sono stati segnalati effetti indesiderati gravi (ad esempio, infezioni respiratorie, polmonite ed infezioni virali della pelle), comprese le infezioni fatali (per esempio sepsi) (vedere “Effetti indesiderati”).

Eventuali infezioni concomitanti devono essere risolte prime di iniziare il trattamento con LEUSTATIN.

In caso di positività al test di Coombs, i pazienti devono essere attentamente monitorati per possibile emolisi.

Pazienti con un numero di globuli bianchi elevato devono essere trattati con allopurinolo ed adeguatamente idratati per alleviare i potenziali effetti della sindrome da lisi tumorale.

I pazienti con infezioni concomitanti da Herpes devono essere trattati con acyclovir.

I pazienti anziani devono essere trattati dopo valutazione individuale e attuando un attento monitoraggio della conta ematica e della funzione renale ed epatica. Il rischio richiede una valutazione caso per caso.

In qualsiasi momento durante o dopo il trattamento, informi immediatamente il medico o l’infermiere se:

accusa visione offuscata, perdita della visione o diplopia, difficoltà a parlare, debolezza ad un braccio o ad una gamba, cambiamenti nel modo di camminare o problemi di equilibrio, intorpidimento persistente, diminuzione di sensibilità o perdita di sensibilità, perdita di memoria o confusione. Questi possono essere sintomi di una malattia cerebrale grave e che può mettere in pericolo la vita nota come leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Se presentava questi sintomi prima del trattamento con cladribina, informi il medico di ogni variazione di questi sintomi.

Depressione midollare

L'effetto depressivo di LEUSTATIN sull'attività del midollo osseo, compresa la diminuzione del numero dei neutrofili e piastrine e anemia deve essere sempre considerato. Questo è di solito reversibile e sembra essere dipendente dalla dose.

La soppressione dell’attività del midollo è particolarmente rilevabile durante il primo mese successivo al trattamento.

Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno quindi essere controllati regolarmente (in particolare durante i primi 2 mesi) al fine di valutare l'entità della depressione ematopoietica. Si consiglia cautela nei pazienti con gravi disfunzioni midollari di qualsiasi origine (vedere paragrafo EFFETTI INDESIDERATI).

A causa della prolungata immunosoppressione associata con l'uso di analoghi nucleosidici come LEUSTATIN, esiste il rischio potenziale di insorgenza di tumori secondari. Anche le neoplasie primarie ematologiche sono un fattore di rischio per l’insorgenza di tumori secondari.

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno quindi essere controllati regolarmente (in particolare durante i primi 2 mesi) al fine di valutare l'entità della depressione ematopoietica.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Durante i primi due cicli di trattamento con LEUSTATIN i parametri ematologici raggiungono il valore più basso che di solito si osserva nel secondo ciclo. Non sembra che la tossicità aumenti in seguito a cicli successivi di terapia. Si raccomanda il controllo dei parametri ematologici durante il trattamento con LEUSTATIN.

Neurotossicità

Con l'uso di dosaggi molto elevati (da 4 a 9 volte quelli consigliati per LCC), si sono manifestati segni di tossicità neurologica irreversibile (paraparesi/tetraparesi). La neurotossicità sembra essere dose-correlata; tuttavia, nei pazienti trattati con le dosi consigliate (0,09 mg/kg/die per 7 giorni) si sono manifestati raramente segni di neurotossicità. Il medico dovrà considerare di ridurre o sospendere il trattamento qualora compaiano segni di neurotossicità.

Febbre/Infezioni

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

Durante gli studi clinici, episodi febbrili associati all’uso di LEUSTATIN sono stati rilevati in circa il 72% (89/124) dei pazienti.

La maggior parte degli episodi febbrili è comparsa durante il 1° mese di trattamento e non era associata con una infezione accertata.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Episodi di ipertermia sono stati riportati nel 22 – 24% dei pazienti durante il primo ciclo di trattamento e meno del 3% durante i cicli successivi. Il 32,5% dei pazienti (40/123) ha riportato almeno una infezione durante il primo ciclo. Le infezioni comparse in almeno il 5% dei casi sono state: infezioni respiratorie (8,9%), polmoniti (7,3%), infezioni batteriche (5,7%) ed infezioni virali della pelle (5,7%).

Circa il 70% dei pazienti ha riportato almeno una infezione durante il periodo complessivo della sperimentazione clinica, compreso trattamento ed il periodo seguente.

Dal momento che la maggior parte degli episodi febbrili si è verificata in pazienti neutropenici, questi soggetti dovranno essere tenuti sotto attento controllo durante il 1° mese e dovranno essere sottoposti a terapia antibiotica, se indicato clinicamente.

Gli episodi febbrili dovranno essere valutati con appropriate indagini di laboratorio e radiologiche.

Il medico dovrà valutare con molta attenzione i rischi ed i benefici derivanti dalla somministrazione del farmaco a pazienti con infezioni in atto. Poichè la febbre può essere accompagnata da una aumentata perdita di liquidi, i pazienti devono essere tenuti ben idratati (vedere “Effetti indesiderati”).

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati segnalati rari casi di sindrome da lisi tumorale in pazienti affetti da altre emopatie maligne ad elevato carico di cellule tumorali e trattati con cladribina.

Effetto sulla funzione epatica e renale

Insufficienza renale acuta è comparsa in alcuni pazienti trattati con dosi elevate di LEUSTATIN.

Dato che non vi sono dati adeguati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale od epatica, dovrà essere usata cautela nella somministrazione di LEUSTATIN a questi pazienti. Come per altri potenti chemioterapici, dovrà essere eseguito il monitoraggio delle funzioni epatica e renale, soprattutto in pazienti con concomitanti disfunzioni al rene e/o al fegato. In caso di tossicità renale, dovrà essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. (vedere “Effetti Indesiderati”).

Esami di laboratorio

Durante e dopo il trattamento gli esami del sangue dovranno essere controllati regolarmente al fine di valutare l'entità della depressione del midollo.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

LEUSTATIN contiene 0.154 mmol/ml (o 9 mg/ml) di sodio per flacone. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Particolare attenzione è necessaria qualora LEUSTATIN venga somministrato dopo o in associazione con altri farmaci tossici per il midollo.

In seguito alla somministrazione di LEUSTATIN, deve essere usata particolare cautela prima di iniziare altre terapie immunosoppressive o mielosoppressive.

A causa del simile metabolismo intracellulare può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina o 2’-desossicoformicina. Si sconsiglia pertanto la somministrazione contemporanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina.

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Dal momento che possono verificarsi interazioni con medicinali che subiscono fosforilazione intracellulare, quali ad esempio agenti antivirali o inibitori della captazione di adenosina (ad esempio didanosina, tenofovir, adefovir), l’uso concomitante con cladribina non è raccomandato.

AVVERTENZE SPECIALI

Gravidanza e allattamento

Informare il medico o il farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. LEUSTATIN non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento con LEUSTATIN e per 6 mesi dopo l'ultima dose di LEUSTATIN.

Qualora LEUSTATIN venga somministrato in gravidanza, o la paziente diventi gravida durante il trattamento, questa dovrà essere informata dei possibili

rischi per il feto. Le donne in età fertile dovranno essere invitate ad evitare la gravidanza. LEUSTATIN è teratogeno nel topo e nel coniglio.

Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte. L'allattamento non deve essere intrapreso durante il trattamento con LEUSTATIN e per 6 mesi dopo l'ultima dose di LEUSTATIN

Gli uomini in trattamento con LEUSTATIN devono essere avvisati di non concepire un bambino fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di LEUSTATIN. La pianificazione familiare deve essere discussa con i pazienti a seconda dei casi.

Carcinogenesi/Mutagenesi

Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi sugli animali con cladribina. Tuttavia, sulla base della dimostrata genotossicità della cladribina, il potenziale carcinogenico non può essere escluso.

La cladribina ha dimostrato effetti cromosomici quando testato in vivo nel test del micronucleo nel topo ed in vitro in cellule CHO-WBL.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso dei macchinari

In considerazione delle condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti e del profilo di sicurezza di LEUSTATIN, si dovrà usare cautela qualora un paziente intraprenda attività che richiedono attenzione e vigilanza.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

La posologia consigliata prevede un singolo ciclo di trattamento, della durata di 7 giorni consecutivi, con somministrazione per infusione endovenosa continua di 0,09 mg/kg/die di cladribina. Scostamenti da questo schema posologico non sono consigliati.

I pazienti che non rispondono dopo il primo ciclo di trattamento è improbabile che possano trarre beneficio da successivi trattamenti.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

La dose consigliata è di 0,12 mg/Kg/die (4.8 mg/m2/die) somministrata per infusione endovenosa continua di 2 ore per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.

Si consiglia di sottoporre i pazienti responder fino ad un massimo di 6 cicli di trattamento con LEUSTATIN.

Nei pazienti non – responder si consiglia di non superare i due cicli di trattamento.

Il contenuto del flacone di LEUSTATIN dovrà essere diluito con appropriato diluente prima della somministrazione.

Poichè il preparato non contiene alcun conservante ad attività batteriostatica o battericida, la preparazione della soluzione deve essere fatta in condizioni asettiche e adottando idonee precauzioni ambientali.

Bambini:

La sicurezza e l’efficacia di LEUSTATIN nei bambini non è stata stabilita.

ISTRUZIONI PER L'USO

LEUSTATIN deve essere diluito con idoneo diluente prima della somministrazione. Poichè il farmaco non contiene alcun conservante antimicrobico o batteriostatico, la preparazione della soluzione deve essere effettuata adottando tecniche asettiche e idonee precauzioni ambientali.

I prodotti destinati all'uso parenterale devono essere controllati visivamente, se possibile, prima dell'impiego al fine di evidenziare particelle corpuscolate o alterazioni del colore originale.

Quando LEUSTATIN viene conservato a basse temperature si può formare un precipitato: questo può essere risolubilizzato lasciando i flaconi per un po' a temperatura ambiente e quindi agitandoli energicamente. Non scaldare e non usare microonde.

Particolare attenzione è necessaria per garantire la sterilità delle soluzioni preparate.

Una volta diluite, le soluzioni di LEUSTATIN devono essere somministrate entro breve tempo oppure devono essere poste in frigorifero (2°- 8°C) per non più di 8 ore prima dell'utilizzo.

I flaconi di LEUSTATIN sono monouso. Ogni residuo non utilizzato deve essere distrutto in modo appropriato.

I rischi potenziali associati all'uso di agenti citotossici sono ben noti e durante l'impiego e la somministrazione di LEUSTATIN dovranno essere adottate le idonee precauzioni. Si raccomanda l'uso di guanti monouso e di indumenti protettivi. Se LEUSTATIN viene a contatto con la cute o con le mucose, lavare immediatamente le zone interessate con abbondante acqua.

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

Preparazione della singola dose giornaliera

Prelevare la dose necessaria di LEUSTATIN (0,09 mg/kg o 0,09 ml/kg) e trasferirla in una sacca da infusione contenente da 100 a 500 ml di soluzione fisiologica. Iniziare l'infusione endovenosa e continuarla per 24 ore. Ripetere l'operazione giornalmente per 7 giorni consecutivi.

L'uso di destrosio 5% come diluente è sconsigliato poichè esso provoca degradazione della cladribina.

La soluzione diluita di LEUSTATIN, nelle usuali sacche da infusione in PVC, a temperatura ambiente e con normale illuminazione mediante lampade a fluorescenza, è chimicamente e fisicamente stabile per almeno 24 ore.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Preparazione della singola dose giornaliera

Prelevare la dose necessaria di LEUSTATIN (0,12 mg/kg o 4,8 mg/mq) e trasferirla in una sacca da infusione contenente da 100 a 500 ml di soluzione fisiologica. Iniziare l'infusione endovenosa e continuarla per 2 ore. Ripetere l'operazione giornalmente per 5 giorni consecutivi.

L'uso di destrosio 5% come diluente è sconsigliato poichè esso provoca degradazione della cladribina.

SOVRADOSAGGIO

Segni e sintomi di sovradosaggio possono includere nausea, vomito, diarrea, grave mielosoppressione (tra cui anemia, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), insufficienza renale acuta, neurotossicità irreversibile (paraparesi / tetraparesi), comparsa delle sindromi di Guillain-Barré e di Brown-Séquard. Sono state descritte neuro- e nefrotossicità acute, irreversibili in singoli pazienti trattati con una dose che è stata ≥ 4 volte a quella raccomandata per la leucemia a cellule capellute.

Non vi sono antidoti specifici.

In caso di sovradosaggio interrompere la terapia con LEUSTATIN, osservare attentamente il paziente ed adottare le appropriate terapie di supporto (trasfusioni di sangue, dialisi, emofiltrazione, terapia anti-infettiva, ecc).

Il profilo ematologico dei pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio di cladribina deve essere controllato con regolarità.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di LEUSTATIN, avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di LEUSTATIN, rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, LEUSTATIN può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Leucemia a cellule capellute (LCC)

La sicurezza di LEUSTATIN è stata valutata in 576 pazienti con leucemia a cellule capellute (LCC) trattati con LEUSTATIN nell’ambito di due studi clinici. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una iniezione di LEUSTATIN ed hanno fornito dati sulla sicurezza.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (frequenza ≥10%) sono state: piressia (33%), affaticamento (31%), nausea (22%), rash (16%), mal di testa (14%) e reazioni al sito di somministrazione (11%).

La Tabella 1 riporta i dati cumulativi di sicurezza che derivano dalla segnalazione di reazioni avverse con l’uso di LEUSTATIN in pazienti trattati per LCC negli studi clinici,

e durante l’esperienza post-marketing (terapia non specifica per indicazione). Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e sulla frequenza secondo MedDRA. La frequenza è classificata come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse da farmaco negli studi clinici LCC e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni avverse da farmaco

Frequenza

Molto Comune

(≥ 1/10)

Comune

(da ≥ 1/100 a < 1/10)

Pubblicità

Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro

(da ≥ 1/10.000 a <

1/1.000)

Infezioni ed infestazioni

Shock setticoa

Infezioni opportunistichea

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Tumori secondaria,l, Tumori primari ematologicia,l

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia emoliticaa,b, Anemia, Neutropenia febbrile

Depressione midollare con prolungata pancitopeniaa, Anemia aplasticaa, Ipereosinofiliaa, Sindrome mielodisplasticaa

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilitàa

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sindrome da lisi tumoralea

Disturbi psichiatrici

Confusionea,c, Ansia, Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Mal di testa

Vertigini

Basso livello di coscienzaa, Tossicità neurologicaa,d

Patologie dell’occhio

Congiuntivitea

Patologie cardiache

Tachicardia, Ischemia del miocardio

Insufficienza cardiaca, Aritmia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Infiltrati interstiziali polmonaria,e, Suoni respiratori anomali, Tosse, Dispneaf, Rantoli

Patologie gastrointestinali

Nausea

Dolore addominaleg, Costipazione, Diarrea, Flatulenza,

Vomito

Patologie epatobiliari

Aumento dei livelli di bilirubinaa, Aumento dei livelli delle transaminasia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rashh

Orticariaa, Ecchimosi, Iperidrosi, Petecchie, Prurito

Sindrome di Stevens- Johnsona

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Artralgia, Mialgia, Dolorei

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renalea, j

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni nel sito di somministrazionek, Affaticamento, Piressia

Astenia, Brividi, Perdita dell’appetito, Malessere generale, Debolezza muscolare, Edema periferico

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Contusione

a Eventi segnalati come ADR durante l’esperienza post-marketing.

b Anemia emolitica include anemia emolitica autoimmune.

c Confusione include disorientamento.

d Tossicità neurologica include neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria (paralisi), polineuropatia e paraparesi.

e Infiltrati interstiziali polmonari include infiltrazione polmonare, malattia polmonare interstiziale, polmonite e fibrosi polmonare.

f Dispnea include dispnea, dispnea da sforzo e sibili.

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g Dolore addominale include distress addominale, dolore addominale e dolore addominale nel tratto inferiore e superiore.

h Rash include eritema, eruzioni cutanee e rash (maculare, maculo-papulare, papulare, prurito, pustoloso e eritematoso).

i Dolore include dolore, dolore alla schiena, dolore al torace, dolore da artrite, dolore osseo e dolore alle estremità.

j Insufficienza renale include insufficienza renale acuta e compromissione renale.

k Reazioni al sito di somministrazione include reazioni nel sito di somministrazione, reazioni nella zona di inserimento del catetere (cellulite, eritema, emorragia e dolore) e reazione al sito di infusione (eritema, edema e dolore).

l Tumori secondari sono un rischio potenziale a causa della prolungata immunosoppressione associata all’uso di analoghi nucleosidici come

LEUSTATIN. Anche i tumori ematologici primari sono un fattore di rischio per tumori secondari.

I seguenti dati sulla sicurezza sono basati su un sottogruppo di 124 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC) arruolati nello studio clinico principale. Nel primo mese è stata osservata neutropenia grave nel 70% dei pazienti ed infezioni nel 31% dei pazienti. La febbre è stata osservata nel 72% dei pazienti. La maggior parte degli effetti indesiderati non- ematologici è stata di intensità da lieve a moderata. La maggior parte delle eruzioni cutanee è stata di lieve entità.

Depressione midollare

Mieloinibizione è stata riscontrata frequentemente durante il 1° mese dall'inizio della terapia con LEUSTATIN. Neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 500×106/L) è stata rilevata nel 69% dei pazienti, mentre tale riscontro era presente nel 25% dei casi prima dell'inizio dei trattamenti. Sono state inoltre evidenziate anemia grave (emoglobina inferiore a 8,5 g/dl) nel 41% dei pazienti (12% all'inizio) e trombocitopenia (piastrine inferiori a 20×109/L) nel 15% dei pazienti (5% all'inizio).

L'analisi linfocitaria indica che il trattamento con LEUSTATIN è associato con una riduzione prolungata del numero di CD4 e una riduzione transitoria del numero di CD8

Il significato clinico della riduzione prolungata di CD4 non è chiaro. E’ stata osservata una prolungata ipocellularità midollare (<35%).

Febbre/Infezioni

La febbre è stata un effetto collaterale osservato frequentemente durante il primo mese di studio. Durante questo periodo il 12% dei pazienti ha presentato febbre (t  40°C). Casi documentati di infezioni sono stati notati in meno di un terzo di tutti gli episodi febbrili.

Dei 124 pazienti studiati, 11 hanno avuto un’infezione documentata nel mese prima del trattamento. Nel mese successivo al trattamento il 31% dei pazienti ha avuto un’infezione documentata: il 13,7% dei pazienti ha avuto una infezione batterica, il 6,5% un’infezione virale ed il 6,5% una infezione micotica. Il 70% di questi pazienti è stato trattato empiricamente con antibiotici.

Durante il 1° mese, infezioni gravi (setticemia, polmonite) sono state riportate nel 7% dei pazienti. Durante il 2° mese, la quota globale di infezioni documentate è stata pari all'8%; queste infezioni erano lievi o moderate e non sono comparse infezioni sistemiche.

Dopo il 3° mese, l'incidenza mensile delle infezioni era uguale o inferiore a quella dei mesi immediatamente precedenti l'inizio della terapia con LEUSTATIN.

Tra i 124 pazienti ci sono stati 6 casi di morte. Di queste, una era dovuta ad infezione, due a preesistenti disturbi cardiaci, due a leucemia persistente con complicazioni infettive e l'ultimo al progredire della malattia dopo trattamento con un altro chemioterapico.

Leucemia linfatica cronica della linea B (LLC)

La sicurezza di LEUSTATIN è stata valutata in 266 pazienti con leucemia linfatica cronica della linea B (LLC) trattati con LEUSTATIN osservati nei due studi clinici principali. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una iniezione di LEUSTATIN ed hanno fornito dati sulla sicurezza.

In base ai dati aggregati sulla sicurezza provenienti dagli studi clinici su LLC, le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (frequenza ≥10%) sono state: piressia (28%), affaticamento (22%), reazioni al sito di somministrazione (21%) e mal di testa (11%).

La Tabella 2 riporta i dati cumulativi di sicurezza che derivano dalla segnalazione di reazioni avverse da farmaco in seguito all’uso di LEUSTATIN in pazienti trattati per LLC negli studi clinici, e durante l’esperienza post-marketing (terapia non specifica per indicazione).

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse da farmaco negli studi clinici LLC e nella fase di post-marketing

Classificazione per sistemi e organi

Reazioni Avverse da Farmaco

Frequenza

Molto Comune

(≥ 1/10)

Comune

(da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune

(da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

Infezioni ed infestazioni

Shock setticoa, Batteriemia, Cellulite, Infezione localizzata, Polmonite

Infezioni opportunistichea Infezioni da herpes (Retinite erpetica, Herpes zoster)a

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Tumori secondaria,k, Tumori primari ematologicia,k

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia emoliticaa,b, Anemia, Trombocitopenia (con sanguinamento o petecchie)

Depressione midollare con prolungata pancitopeniaa, Anemia aplasticaa, Ipereosinofiliaa, Sindrome mielodisplasticaa

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilitàa

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sindrome da lisi tumoralea

Disturbi psichiatrici

Confusionea,c

Patologie del sistema nervoso

Mal di testa

Basso livello di coscienzaa, Tossicità neurologicaa,d

Patologie dell’occhio

Congiuntivitea

Patologie cardiache

Flebite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Infiltrati interstiziali polmonaria,e, Suoni respiratori anomali, Tosse, Dispneaf, Rantoli

Patologie gastrointestinali

Pubblicità

Diarrea, Nausea, Vomito

Patologie epatobiliari

Aumento dei livelli di bilirubinaa, Aumento dei livelli delle transaminasia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Orticariaa, Iperidrosi, Porpora, Rashg

Sindrome di Stevens- Johnsona

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Doloreh

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renalea,

i

Patologie sistemiche

Reazioni nel sito di

Astenia, Crepitii,

e condizioni relative alla sede di somministrazione

somministrazionej, Affaticamento, Piressia

Edema localizzato, Debolezza muscolare, Edema periferico, Edema

a Eventi segnalati come ADR durante l’esperienza post-marketing.

b Anemia emolitica include anemia emolitica autoimmune.

c Confusione include disorientamento.

d Tossicità neurologica include neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria (paralisi), polineuropatia e paraparesi.

e Infiltrati interstiziali polmonari include infiltrazione polmonare, malattia polmonare interstiziale, polmonite e fibrosi polmonare.

f Dispnea include dispnea, dispnea da sforzo e sibili

g Rash include rash (maculo-papulare, prurito e pustoloso) ed eritema.

h Dolore include dolore, artralgia, dolore alla schiena, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico e dolore alle estremità.

i Insufficienza renale include insufficienza renale acuta e compromissione renale.

j Reazioni al sito di somministrazione include reazioni nel sito di somministrazione, reazioni nella zona di inserimento del catetere (eritema ed infezione) e reazione al sito di infusione (cellulite, eritema, irritazione, edema, dolore, infezione e flebite).

k Tumori secondari sono un rischio potenziale a causa della prolungata immunosoppressione associata all’uso di analoghi nucleosidici come LEUSTATIN. Anche i tumori ematologici primari sono un fattore di rischio per tumori secondari.

Depressione midollare

Pazienti con LLC trattati con LEUSTATIN hanno rivelato maggiore mieloinibizione all’inizio della terapia rispetto ai pazienti con LCC; un incremento della mieloinibizione è stato osservato durante i Cicli 1 e 2 di trattamento, raggiungendo valori di nadir al secondo ciclo. La percentuale di pazienti con valori di emoglobina < 8,5 g/dl è stata pari a 16,9% prima del trattamento, 37,9% al primo ciclo e 46,1% al secondo ciclo. La percentuale di pazienti con valori di conta piastrinica < 20×109/L è stata pari a 4% prima del trattamento, 20,2% al primo ciclo e 22,5% al secondo ciclo. Il numero assoluto di neutrofili è risultato < 500×106/L nel 18,5% dei pazienti prima del trattamento, nel 56,5% dei pazienti al ciclo 1, nel 61,8% al ciclo 2, nel 59,3% al ciclo 3 e nel 55,9% al ciclo 4. Non sembra esservi tossicità da accumulo in seguito a somministrazione di cicli multipli di trattamento. Delle marcate anormalità ematochimiche evidenziate durante lo studio alcune sono risultate preesistenti, oppure si sono risolte, oppure erano associate a morte dovuta a malattie concomitanti.

Febbre/Infezioni

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Durante il primo ciclo di trattamento il 23,6% dei pazienti ha manifestato episodi febbrili ed il 32,5% almeno un’infezione documentata. Le infezioni osservate in più del 5% dei pazienti trattati durante il ciclo 1 sono state: infezioni/infiammazioni respiratorie (8,9%); polmoniti (7,3%); infezioni batteriche (5,6%); infezioni cutanee virali (5,7%). Dal ciclo 2 al ciclo 9, il 71,3%dei pazienti ha manifestato almeno un’infezione. Le infezioni osservate in più del 10% dei pazienti trattati sono state: polmoniti (28,7%); infezioni batteriche (21,8%); infezioni cutanee virali (20,8%); infezioni alle alte vie respiratorie (12,9%); altre infezioni/infiammazioni intestinali (12,9%); candidosi orali (11,9%); infezioni del tratto urinario (11,9%); altre infezioni cutanee (11,9%). Complessivamente, il 72,4% dei pazienti ha manifestato almeno un’infezione durante il trattamento con LEUSTATIN. Di questi, il 32,6% era sottoposto a terapia immunosoppressiva concomitante (prednisone).

Dati relativi alla sicurezza in seguito a somministrazione ev/sc in pazienti con Sclerosi Multipla

Anche se l’utilizzo della cladribina non può essere raccomandato per indicazioni che non siano la Leucemia a Cellule Capellute o la Leucemia Linfatica Cronica, né si possa raccomandare la via di somministrazione sottocutanea, sono disponibili dati provenienti da ricerche che avevano lo scopo di valutare l’efficacia potenziale del farmaco nella Sclerosi Multipla.

In due studi in cui venne utilizzata la via e.v., la cladribina è stata infusa a dosi variabili tra 0,087 e 0,1 mg/kg/die per 7 giorni e tale regime venne ripetuto per 4-6 mesi.

Le dosi cumulative, pertanto variavano tra 2,8 e 3,65 mg/kg. Inoltre, in tre studi che utilizzavano la via s.c., la cladribina fu somministrata a dosi tra 0,07 e 0,14 mg/kg/die per 5 giorni e questo regime fu ripetuto per 2-6 mesi.

Le dosi cumulative, pertanto variavano tra 0,7 e 2,1 mg/kg.

Il profilo di sicurezza dedotto riflette l’effetto atteso linfocitotossico e soppressivo del midollo ed è consistente con il profilo di sicurezza attribuibile alla via di somministrazione e.v. raccomandata correntemente per il trattamento di LCC e LLC.

In questi studi la maggior parte degli eventi più frequentemente riportati, compresi gli eventi avversi gravi, sono stati tipicamente associati alla malattia di base. La maggior parte si è verificata con frequenza sovrapponibile nei pazienti trattati con placebo e cladribina. Si è evidenziata infiammazione e dolore al sito di iniezione del farmaco. I soggetti trattati con cladribina hanno mostrato una incidenza superiore di infezioni delle vie respiratorie superiori, porpora, ipertonia, debolezza muscolare rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei due gruppi la differenza di incidenza di debolezza muscolare era dovuta principalmente ai risultati ottenuti da 1 solo ricercatore, con l’eccezione di una alta incidenza di trombocitopenia dopo ritrattamento (8%) rispetto al trattamento iniziale (4%); non si sono evidenziate differenze nel profilo degli eventi avversi nel primo ciclo di trattamento verso i cicli successivi in 78 pazienti trattati con più di 1 ciclo di cladribina.

Eventi avversi meno comuni, ma clinicamente rilevanti comprendevano quelli dovuti ad immunosoppressione ed a compromissione della funzione immunitaria (polmonite, anemia aplastica, pancitopenia, trombocitopenia, Herpes Simplex e Zoster) e si verificavano sia esclusivamente o con l’aumento dell’incidenza della gravità dei pazienti che avevano ricevuto una dose di 2,8 mg/kg o superiore, particolarmente quando la dose totale veniva somministrata in un periodo limitato (per es. 4 mesi).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LEUSTATIN nei bambini non sono state stabilite.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.”

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

I flaconi di LEUSTATIN devono essere conservati in luogo refrigerato (2°-8°C) ed al riparo dalla luce.

Il congelamento non influenza negativamente la soluzione. In caso di congelamento lasciar scongelare a temperatura ambiente. Non scaldare o usare microonde. Una volta scongelato il flacone di LEUSTATIN è stabile fino alla data di scadenza purchè conservato in frigorifero. Non ricongelare.

Una volta diluite, le soluzioni contenenti LEUSTATIN devono essere utilizzate rapidamente oppure conservate in frigorifero (2°-8°C) per un massimo di 8 ore.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Tenere questo medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

COMPOSIZIONE

Ogni flacone da 10 ml contiene: principio attivo: cladribina mg 10.

Eccipienti: sodio cloruro; acido fosforico e/o sodio fosfato bibasico eptaidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Soluzione per infusione. 7 flaconi da 10 ml

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag SpA – Via M. Buonarroti, 23 20093 COLOGNO MONZESE (Milano)

PRODUTTORE

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgio

REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

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