Ammi visnaga
Tratto da “Piante Medicinali – Chimica, Farmacologia e Terapa” di R. Benigni, C. Capra e P.F.Cattorini
(Ammi Visnaga Lamk.) (Sin. – Visnaga daucoides Gaertn.)
Ammi visnaga- Ultimo aggiornamento pagina: 27/02/2018
Indice dei contenuti
- Generalità
- Componenti principali
- Proprietà farmacologiche
- Estratti e preparati vari
- Preparazioni usuali e Formule
- Bibliografia
Generalità
Etimologia – Ammi (vedi Ammi majus L.).
Visnaga – dall’azteco anahuac, alterato dagli Spagnoli in bisnahuac. bisnaguas, bisnagas, visnaga. (*)
daucoides – che assomiglia ai Daucus (Carota).
Nome volgare – Erba cura denti. Erba delle gengive, Annettadenti (cosi detta perché i raggi della inflorescenza, che hanno leggero sapore aromatico, sono usati in Spagna come stuzzicadenti).
Habitat – Bacino mediterraneo, dalle Canarie al Levante (Persia). In Italia qua e là, nei terreni sabbiosi ed argillosi dall'Emilia al Meridionale, nelle grandi isole (Sicilia, Sardegna, Capraia). Coltivata in Egitto (el kellah). Naturalizzata al Messico, Cile, Argentina, India or.
Pianta erbacea annuale.
Parti usate – I frutti (diacheni e mericarpi).
Componenti principali
Il principale componente è la kellina, estratta sin dal 1879 da Mustapha (1), che l'ha così denominata. In seguito Malosse (1a) separò tre diverse sostanze a-, b- e g-visnagano ed un olio bruno «visnagolo». Fanti e Salem successivamente (2) isolarono una sostanza C14H12O5, la kellina, senza però identificarne l’esatta struttura: gli stessi AA. isolarono anche il kellolglucoside. Samaan (4) estrasse poi altre sostanze (visammina, visammidina, visnaginina, visnagidina, visnagano, kellina, kellidina); ma nè questi, ne gli altri composti, segnalati in precedenza, furono sottoposti ad analisi chimica suddisfacente. Spàth e Griiber (3) giunsero infine a determinare la struttura chimica di tre dei principali componenti: kellina, visnagina e kellolglucoside, A questi studi fecero seguito quelli di Seitz (6). che condussero all'identificazione dell’ ammiolo ed infine quelli di Cavallito e Rockwell (7), di Smith, Pucci e Bywater (8), di Bencze, Eisenbeiss e Schmid (5), di Badran e Starkowsky (9), di Smith. Hosansky e Bywater (10). che esaminarono la composizione chimica della frazione visnagano, già estratta in precedenza da Samaan (4).
Per merito di questi studi sinora sono state isolate ed identificate le seguenti sostanze: kellina o visammina (1) (2). identificata da Spath e Gruber (3) con il 2-metil-5,8-dimetossi-6,7-furanocromone C14H12O5; visnagina o visnagidina (4) o 2-metil-5-metossi-6,7- furanocromone C13H10O4 (3) ; 5-nor-kellina o kellinolo o 2-metil-5-ossi- 8-metossi-6,7-furanocromone C13H10O5 (5); kellolglucoside o kellinina (4) C19H20O10, che per idrolisi acida produce glucosio e kellolo o 2-ossi-metil-5-metossi-6,7-furanocromone C13H10O5 (3); ammiolo o 8-metossi-kellolo C14H12O6 (6): inoltre la frazione amorfa «visnagano», separata da Samaan (4) e da Cavallito e Rockwell (7), dalla quale Smith, Pucci e Bywater (8) hanno isolato un composto cumarinico cristallino, denominato pure visnagano C21H28O6, oltre ad una diidrokellina (visamminolo) C15H16O5, la cui struttura è stata chiarita da Bencze, Eisenbeiss e Schmid (5). Dal visnagano Badran e Starkowsky (9) hanno ricavato due frazioni, provismina A e provismina B e Smith, Hosansky e Bywater (10) tre sostanze di struttura cumarinica: samidina C21H22O7, diidrosamidina C21H24O7 e visnadina C21H24O7
Sono stati inoltre ottenuti i seguenti prodotti di decomposizione dei precedenti composti: kellattone C14H14O6, metilkellattone C15H16O5 (11), asacetina C16H12O5, (12) (a-benzo-pironi). kellinone C12H12O5, e visnagi- none C11H10O4 (13) (g-benzo-pironi).
Il contenuto di cromoni nei frutti è stato trovato pari a 1,12-1,67% in droga africana (14), di kellina 0,3-0,4 % (3), in droga svizzera 1,08 % ( 15), in droga italiana (sarda) 0,85-1,07% (16), di visnagina ca. 0,1 %, di kellol-glucoside ca. 0.3 % (17), di visnagano di Samaan 2 % (4).
Notevoli quantità di cromoni sono state trovate anche nelle altre parti della pianta, oltre che nei frutti, come si rileva dalla seguente tabella (105)*.
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Parte della pianta |
Contenuto di furanocromoni % (kellina e viinagina) |
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fiori |
1,146 – 1,590 |
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foglie |
0,408 . 0,488 |
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fusti |
0,020 – 0,026 |
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radici |
0,007 – 0,012 |
Altri componenti: 0,04 % di un nuovo composto di formula grezza C34H57O6 (18), una cumarina C17H18O6 (15), olio grasso 12-17%, contenente fitosteroli, gliceridi degli acidi oleico, linoleico, paimitico e petroselinico (19) [33 % di ac. petroselinico o cis-6-octadecenoico nell'olio (20)], protidi 12,5 %, ceneri 7,7 %, glucidi (21) e pigmenti flavonici (22) (23).
Proprietà farmacologiche ed impiego terapeutico
Anche l'Ammi Visnaga, come la sua congenere Ammi majus, ci proviene dalla medicina popolare e tradizionale egiziana nella quale è nota coi nomi arabi di Gazar Shitani, di Bijr El Kella o semplicemente di Kella.
Questa droga, nota sin dall'antichità [secondo alcuni sarebbe ricordata perfino nel papiro di Ebers (24)], è impiegata dalle popolazioni dell'Egitto e del Medio oriente, dove i medici locali ne usano anche oggi i frutti sotto forma di infuso, come diuretico e spasmolitico per favorire l'espulsione dei calcoli renali e vescicali.
Nella medicina europea essa venne introdotta dopo che le ricerche cliniche di Kenawy e Barsoum (25) eseguite nel 1945 e quelle farmacologiche e cliniche di Anrep, Barsoum, Kenawy e Misrahy (26) eseguite nell'anno successivo, misero in evidenza l'azione vasodilatatrice sulle coronarie e la sua azione terapeutica nelle sindromi anginose.
Il Bernard (27) narra come queste proprietà dell’ Ammi Visnaga vennero casualmente scoperte dall'Anrep osservando gli effetti prodotti dalla droga su di un uomo appartenente al personale dell'Istituto di Fisiologia dell'Università del Cairo. Questi, che da circa tre anni presentava segni manifesti di coronarite, soffriva contemporaneamente di calcoli renali. Costretto a sospendere il lavoro, venne sottoposto ad un esame radiografico che rivelò la presenza di tre calcoli nell'uretere. Falliti tutti gli altri rimedi, il malato finì per ricorrere alla tradizionale Ammi Visnaga della quale usò la tintura alla dose di 20 cc al giorno, ottenendo un notevole sollievo e l'eliminazione di uno dei calcoli. Il malato potè riprendere il suo lavoro e mentre prima era ritenuto un semi invalido, era, in grado ora di camminare, di salire e scendere le scale e di compiere sforzi senza che si manifestassero le abituali crisi anginose. Il miglioramento venne dapprima attribuito all’espulsione del calcolo, ma sospesa la somministrazione della tintura di Ammi Visnaga, le crisi anginose si manifestarono ancora con la stessa frequenza e la stessa intensità di prima. Fu allora che l'Anrep consigliò il malato di riprendere il trattamento con l'Ammi Visnaga: le crisi anginose scomparvero di nuovo e non si manifestarono più per tutto il periodo che venne protratta la cura.
1 ) Ricerche farmacologiche
Le prime ricerche farmacologiche sui principii attivi dell'Ammi Visnaga si debbono al Samaan (28) il quale trovò che la kellina, da lui chiamata visammina, determina un'azione deprimente del tono della muscolatura liscia intestinale, mentre il glucoside, che chiamò kellinina, esplicherebbe una notevole azione vasodilatatrice sulle coronarie del cuore di coniglio in circolazione artificiale.
Anche sull'utero vergine, isolato, di cavia, l'A. notò che la kellina determina un'azione decontratturante, quantitativamente simile a quella della papaverina, sia sull'organo normale, sia dopo contrattura provocata da cloruro di bario o da arecolina.
Successivamente, Anrep, Barsoum, Kenawy e Riad (29) sperimentando sul preparato cuore-polmoni di cane, trovarono invece che il glucoside non ha alcuna azione sulla circolazione coronarica e che tanto l'azione spasmolitica sui muscoli lisci, quanto la vasodilatazione delle coronarie, sono dovute ambedue alla kellina.
Le ricerche furono riprese da Baguri (30) il quale studiò l’azione della kellina e del kellolglucoside sulla circolazione coronarica del cuore isolato di coniglio, trovando che la Kellina aumenta notevolmente il flusso coronarico dimostrandosi attiva anche alla concentrazione minima dello 0,002 %, mentre il kellolglucoside non esplicherebbe azione alcuna anche se fatto circolare ad una concentrazione 50 volte superiore (0,1%)
L'A. trovò inoltre che su anelli coronarici isolati, la kellina determina un ipotono mentre, anche in questo caso, il glucoside resta senza effetto.
Analogamente da quanto risulta da osservazioni precedenti, l'A. notò che gli altri vasi del sistema circolatorio sono notevolmente meno sensibili dei vasi coronari all'azione della kellina.
Contemporaneamente alle ricerche del Baguri, venivano pubblicate da Anrep, Barsoum e Kenawy (31) i risultati di più ampie ricerche farmacologiche dirette allo studio comparativo dell'azione della kellina, della visnagina, del kellolglucoside e quelle dei loro derivati ottenuti per idrolisi acida e alcalina. Le ricerche vennero eseguite col metodo studiato da Barsoum e Gaddum (32) che si vale, come reattivo biologico, del cieco rettale di pollo sospeso in soluzione di Tyrode. Da tali ricerche risultò che la visnagina è meno attiva della kellina del 30% e che il kellinone, prodotto della idrolisi alcalina della kellina, perde la sua reazione colorata [reazione di Fahmi e El Key (33)] ma conserva parzialmente il potere miolitico sulla fibra muscolare liscia. Quantitativamente l’attività del kellinone può essere valutata ad di quella della kellina, mentre quella del kellolglucoside sarebbe inferiore di 30 volte, tanto che, secondo gli AA., potrebbe essere considerato inattivo. Il suo aglucone, derivato dalla idrolisi acida, dimostrerebbe invece un'attività sensibilmente superiore del glucoside da cui deriva e ciò sarebbe dovuto secondo gli AA. al fatto che la sostituzione del glucosio con un ossidrile, smaschererebbe almeno in parte l’attività latente nel resto della molecola.
La visnagina, che differisce dall'aglucone del kellolglucoside soltanto perchè manca in essa l’ossidrile, è rholto più attiva del kellolglucoside e il visnaginone che, analogamente al kellinone, non dà la reazione di Fahmi e El Key, è meno attivo di quest'ultimo di circa il 30%.
Infine gli AA. trovarono che l'attività della kellina sul cieco rettale di pollo si è dimostrata di 12 volte più attiva deH'aminofillina ma notevolmente più debole di quella dell'adrenalina.
Sull'utero di coniglia la kellina manifesta un'azione ipotonica, special- mente evidente dopo l’azione contratturante dell’adrenalina e tale comportamento è interpretato dagli AA. come un’ulteriore prova della natura muscolare dell'azione della kellina.
L'azione della kellina sull'intestino in situ, è stata studiata dagli AA. sul cane. L'iniezione endovenosa di 5-10 mg provoca un rapido e notevole ipotono dell'ansa intestinale scelta per l'esperienza, con riduzione della ampiezza e della frequenza delle contrazioni ritmiche. Il ritorno alla norma è molto lento e non appare completo neppure dopo una o due ore dall'iniezione. Il kellolglucoside si è dimostrato inattivo anche a dosi molto superiori.
Sulla muscolatura liscia bronchiale la kellina è stata sperimentata dagli AA. sui polmoni di cavia col metodo di Sollmann e Oettingen (34). Essi constatarono che su polmoni perfusi con una soluzione contenente mg 10% di kellina, l'iniezione di y5-10 di solfato di istamina, resta quasi senza effetto mentre in assenza di kellina provoca una notevole broncocostrizione. Come broncodilatatore la kellina sarebbe dotata, secondo gli AA., di un'attività superiore di 4-5 volte quella dell' aminofillina. Anche in questo caso il kellolglucoside non si è dimostrato attivo neanche a concentrazioni superiori.
Roseman e coll. (35) trovarono che la kellina (visammina) si è dimostrata, nell'animale, un potente dilatatore coronarico, senza azione nociva sul miocardio e senza dar luogo ad abitudine.
Interessanti ricerche sono state eseguite da Gennazzani e Cerasuolo (36) i quali hanno sperimentato sull'utero isolato e in situ.
Per il primo gruppo di esperienze gli AA. hanno impiegato segmenti isolati di utero di cavia, di gatta, di coniglia e di donna in stato non gravidico, gravidico e puerperale. sui quali la kellina veniva fatta agire a concentrazioni varianti da 1 :16.000 a 1:66.000.000. In queste condizioni la kellina ha determinato in generale, un effetto decontratturante, specialmente intenso e costante allorché i segmenti si trovavano in fase di contrazione ottenuta con acetilcolina, con istamina, con oxitocina, con ergotamina o con cloruro di bario. Ma ciò che, almeno secondo noi, appare più interessante, è il fatto che la kellina a diluizioni piuttosto elevate, ma ancora capaci di provocare una decontrazione dei segmenti che si contraggono in ipertono spontaneo o provocato, possono dar luogo invece ad un effetto contratturante e alla ripresa dell'attività fasica dei segmenti in ipotono e privi di motilità spontanea.
Questo fatto da noi già osservato col calcio sull'intestino isolato, sull'apparato respiratorio e cardiovascolare, e con la Segale cornuta su segmenti isolati di utero (37) e dal Gusso sull'utero in situ (38), potrebbe far ritenere che anche la kellina, come forse molti altri farmaci del sistema nervoso autonomo e della fibra muscolare liscia, piuttosto di un’azione decontratturante vera e propria, sia dotata di un'azione normalizzatrice, tendente cioè .a ricondurre alla norma l'attività degli organi su cui venga fatta agire a dosi opportune.
Per il secondo gruppo di ricerche gli AA. hanno sperimentato sull’utero in situ di gatta non gravida, in periodo gravidico e puerperale. In tutti i casi la kellina ha dimostrato di essere dotata di una notevole attività decontratturante sia se fatta agire sull'utero contraentesi spontaneamente, sia sull'utero reso ipertonico dalla oxitocina, dall’istamina, dall'acetilcolina, dall’ergotamina o dal cloruro di bario e di essere ben tollerata dagli animali, anche a dosi complessive di 100 mg/Kg somministrati frazionatamente.
Gli AA. deducono dai risultati ottenuti che la kellina agisce direttamente sulla fibra muscolare liscia dell'utero. Dello stesso anno (1951) sono le ricerche di Chen e coll. (39) i quali hanno messo in evidenza un'azione depressiva centrale della kellina. Essi notarono che nel ratto, la kellina somministrata per os, prolunga il .sonno da barbiturici e antagonizza l'eccitamento provocato dalla caffeina, l'effetto convulsivante del pentetrazolo e i fenomeni convulsivi provocati da stimoli elettrici.
Il sinergismo d'azione della kellina con i barbiturici venne confermato anche dal Mezey e coll. (40). Vidal Beretervide (41) ha studiato l'azione della kellina sull'elettrocardiogramma, sulla membrana nictitante e sulla pupilla di gatto, sui riflessi del seno carotideo e sulla eccitabilità vagale, concludendo che essa è dotata di un'attività curarizzante e ganglioplegica.
L'azione miolitica della kellina comparativamente con quella del visnagano, è stata studiata da Peres Comes (42) il quale ha trovato che anche questa sostanza deprime il tono della muscolatura liscia sulla quale agirebbe con un punto di attacco muscolare, essendo essa capace di risolvere non soltanto lo spasmo acetilcolinico, ma anche quello da istamina e da cloruro di bario.
Sull'intestino isolato di cavia e di coniglio, il visnagano si sarebbe dimostrato 8-9 volte più attivo della kellina e 2-3 volte più attivo della papaverina. La valutazione quantitativa delle due sostanze è stata eseguita su segmenti isolati di intestino, resi spastici con acetilcolina e con istamina. L'A. trova molto interessante il fatto che sulla motilità spontanea dell'intestino, l'attività del visnagano sia inferiore a quella della kellina. L'A. non chiarisce però le esatte condizioni sperimentali in cui questo fatto è stato osservato. E' noto infatti che quando un segmento di intestino (per limitarci a considerare il caso particolare) si contrae su di una linea di tonicità normale, o non risponde o risponde meno elettivamente agli stimoli che su esso vengono fatti agire. Per valutare comparativamente l'azione di due sostanze,. occorre che queste vengano fatte agire su segmenti aventi esattamente lo stesso grado di tonicità, che si contraggano cioè su di una linea di tonicità normale o da essa esattamente equidistante, in senso positivo o negativo. Non è però facile stabilire lo stato di tonicità di un segmento isolato di intestino o di un qualsiasi altro organo a muscolatura liscia e non basta saggiare l’attività di due sostanze su segmenti di intestino spontaneamente contraentesi, per essere certi di agire nelle stesse condizioni sperimentali. Infatti, non soltanto due diversi segmenti che si contraggono spontaneamente, possono essere dotati di un diverso grado di tonicità, ma anche lo stesso segmento, nei diversi momenti dell’esperienza.
E’ logico presumere quindi che variando le condizioni sperimentali, varino anche le risposte all'azione delle sostanze studiate, con inevitabili riflessi sui risultati e sull'esattezza delle conclusioni.
Deriva da tutto ciò che due sono le variabili di cui è necessario tener conto nello studio di orna sostanza su di un qualsiasi organo o sistema e cioè; la dose a cui la sostanza viene fatta agire e lo stato (fisico, fisiologico o patologico) di reattività in cui si trova l'organo o il sistema, nel momento in cui la sostanza viene fatta agire.
Le già citate ricerche del Gennazzani e Cerasuolo (36) dimostranoinfatti, per limitarci al caso della kellina, che questa, alla stessa diluizione, può provocare un'azione contratturante o decontratturante a seconda dello stato di tonicità dell'intestino.
Uhlenbroock e Moller (43) dimostrarono, fra l'altro, che la kellina agisce prevalentemente su quelle cellule a muscolatura liscia che si trovano in ipertono, mentre gli stessi AA. in collaborazione con Mullerstael (44) avevano precedentemente notato che la kellina aumenta il tono della fibra muscolare liscia, mentre un'azione spasmolitica si può registrare, secondo questi AA., solo quando il metabolismo della cellula muscolare liscia ha oltrepassato un certo limite.
Pur ammettendo quindi che il visnagano, su segmenti isolati di intestino, spontaneamente contraentesi e in determinate condizioni sperimentali, possa dimostrarsi meno attivo della kellina, non si può escludere che in altre condizioni, possa invece comportarsi come dai precedenti citati AA. è stato descritto per la kellina.
Sabral (45) ha anche dimostrato che il visnagano agisce in maniera quantitativamente diversa sui vari organi a muscolatura liscia. Sul muscolo Wonchìale di gatto reso spastico con l'acetilcolina, il visnagano dimostra un'attività due volte inferiore a quella della kellina e 4-6 volte superiore a quella dell' aminoiillina. Sul preparato di anelli bronchiali di coniglio, reso spastico con l'acetilcolina come nel caso precedente, il visnagano si è dimostrato due volte più attivo della kellina mentre su catene di anelli tracheo-bronchiali di cavia, preparate secondo la tecnica di Castillo e de Beer (46), il visnagano ha dimostrato di possedere una moderata attività spàsmolitica e precisamente di 5 volte inferiore alla kellina nel ridurrà l'ampiezza delle contrazioni provocate dall'istamina e circa 3 volte inferiore nel ridurre quelle provocate dall'acetilcolina.
Con ricerche successive estese ad altri organi e sistemi, Peres Comes (47) confermò i risultati ottenuti con quelle precedentemente citate (42) e trova che sul cieco rettale di pollo il visnagano è 2 volte più attivo della kellina. Sul cuore isolato di Rana esculenta il visnagano alla diluizione di 1:50.000, produce un effetto inotropo negativo mentre la kellina alla stessa diluizione, appare inattiva. Alle concentrazioni di 1 : 10.000- 1 ; 5.000, il visnagano conduce all'arresto irreversibile del cuore, senza modificazioni di ritmo.
L*effetto coronario dilatatore è stato studiato sul cuore isolato di gatto e di coniglio col metodo di Langendorff. Il visnagano aumenta il ffusso coronarico nell'unità di tempo con un’attività superiore di circa 6 volte quella della kellina, mentre questa appare 4-5 volte più attiva dell'amino- fillina, come fu già trovato da Anrep e coll. (48). Tali valori risultano prossimi a quelli ottenuti da Smith, Pucci e Biwater (8) e superiori a quelli ottenuti da Luduena (49) utilizzando il visnagano amorfo.
La pressione arteriosa del cane non è modificata dalle piccole dosi di visnagano (0,5 mg/Kg). Dosi più elevate (3-5 mg/Kg) dànno costante- mente un aumento (10-20 mm di Hg in media) per un periodo di 3-7'. Questo aumento è talvolta preceduto da un debole e fugace abbassamento. La Kellina nelle stesse condizioni determina un'ipotensione, come già osservato da Samaan (50), da Valdecasas e Salva (51) e da Steiner e coll. (52).
Dopo sezione dei vaghi l'A. osservò in qualche animale, una completa inversione della risposta mentre in altri constatò un lieve aumento della ipotensione iniziale.
Dopo atropinizzazione il fenomeno è ancora evidente ma non così marcato come dopo il taglio dei vaghi. Contemporaneamente all’aumento di pressione si nota un’azione stimolante della funzione respiratoria che si manifesta con un aumento dell’ampiezza e della frequenza degli atti respiratori. Quest’azione che non è modificata dall’atropinizzazione o dalla vagotomia, si ottiene anche con la kellina ma meno accentuatamente.
Salle e Nau (53) hanno studiato la tossicità cronica, l’attività spasmolitica sull’ileo isolato di cavia, sui muscoli lisci bronchiali, dei vasi e delle arterie coronarie e, infine, l’azione sull’apparato respiratorio e cardiovascolare del visnagano che essi chiamano «provismina». Dalle loro ricerche risulta che questa sostanza è 4 volte meno tossica della kellina. La sua attività spasmolitica sull’ileo isolato di cavia sarebbe 10 volte superiore a quella della kellina. Quella coronarodilatatrice 2 volte superiore e nettamente più prolungata. L’azione sul sistema cardiovascolare sarebbe, secondo gli AA. molto complessa. Il prodotto possiede inoltre un’azione analettica respiratoria molto marcata.
Vidal Beretervide (54) ha studiato l’azione di un derivato della kellina, l’aminokellina, su diverse strutture ganglionari, simpatiche e parasimpatiche. Seguendo diversi metodi (membrana nictitante del gatto, pressione arteriosa del cane a vaghi tagliati e sotto eccitazione dei due monconi centrale e periferico, bradicardia da succinilcolina nel coniglio non anestetizzato), ha potuto ,dimostrare che l’aminokellina è dotata di una netta azione ganglioplegica sul simpatico e sul parasimpatico e che è sprovvista di azione atropinica, antiacetilcolinica o adrenolitica.
Montorsi, Salvaneschi e Colombo (55) hanno studiato l’azione della kellina, di un derivato della kellina (aminokellina o cloridrato di dietil- aminoetossi-8-idrossi-5-metil'2-furo (6, 7, 3’, 2’) cromone) e di un flavone di sintesi (il fenil-2-cromone). Gli AA. dopo aver controllato la efficacia terapeutica della kellina in alcuni casi di calcolosi uretrale, hanno sperimentato l’attività della kellina e delle suddette sostanze kellinosimili sull’uretere isolato. I risultati delle loro esperienze hanno messo in evidenza una notevole attività inibitrice sulla motilità spontanea dell’uretere ed una considerevole attività antispastica dopo stimolazione con piribenza- mina o acetilcolina.
Gli AA. fanno notare che nonostante le profonde differenze esistenti fra le formule della kellina e quelle deH’aminokellina e del flavone, la sua attività sull’uretere non è sostanzialmente diversa. Sul piano pratico gli AA. fanno notare il fatto interessante che il cloridrato di aminokellina, più solubile della kellina, è meno tossico di questa e conserva sull’uretere l’attività fondamentale della kellina stessa.
Interessanti ricerche sono state eseguite da La Barre e dai suoi allievi, presso l’Istituto di Farmacologia dell’Università di Bruxelles, sulle proprietà della kellina di diminuire la secrezione gastrica spontanea e provocata e di impedire la formazione di ulcere gastriche sperimentali.
Desmarez (56) trovò che la kellina alla dose di 25 mg/Kg possiede, nello stesso tempo, la proprietà di diminuire la secrezione gastrica spontanea, di attenuare l’iperacidità post-istaminica e di impedire totalmente la formazione di ulcere sperimentali nei ratti, ottenute negli animali non trattati mediante legatura pilorica e somministrazione di cloridrato di istamina alla dose di 50 mg/Kg. L’iperacidità prodotta da 5 U./Kg di insulina non viene invece attenuata dalla kellina.
La Barre e Desmarez (57) trovarono che l’ulcera gastrica che si ottiene nei cani, somministrando cincofene per os alla dose quotidiana di 150 mg per un periodo di 3 settimane o più, viene evitata somministrando con- temporaneamente e per via intramuscolare 150 mg di kellina. Questo fatto presenta, secondo gli AA. un particolare interesse sul piano terapeutico, data la reale somiglianza fra le ulcere croniche umane e l'ulcera cincofenica sperimentale degli animali. Risultati pressocchè analoghi ottennero gli stessi AA. (58) nell’ulcera gastrica prodotta nei ratti con la somministrazione quotidiana, per 12 giorni, di 20 mg di fenilbutazone per via intramuscolare. La contemporanea somministrazione di kellina alla dose di mg 0,31 ratto, al giorno, protegge completamente nell’ 80 % dei casi e nei rimanenti le ulcere sono meno numerose, meno voluminose e soltanto eccezionalmente presentano carattere emorragico.
Secondo La Barre e Lieber (59) il potere antiulceroso della kellina può essere in gran parte attribuito ad una inibizione secretoria di origine cellulare, posta in evidenza da un’attenuazione dell’ipersecrezione e della iperacidità gastrica post-istaminica.
Sui cani operati di fistola gastrica permanente, a cui veniva somministrata, a 10 giorni d’intervallo, sia una dose di mg 0,025/Kg di istamina, sia questa dose preceduta, un’ora prima, dall’iniezione intramuscolare di 50 mg di kellina, gli AA. notarono infatti che questa possiede la proprietà di diminuire, in notevole proporzione, la quantità totale di succo gastrico secreta e per conseguenza la secrezione dell’HCl nell’unità di tempo.
Davenport e Chavre (60) hanno dimostrato che l’anidrasi carbonica è uno degli enzimi più importanti nel chimismo della secrezione gastrica e Janowitz, Chalcher e Hollander (61) hanno segnalato che il 2-acetilamino-1-3-4-tiodazolo-5-sulfonamide (Diamox) diminuisce la secrezione cloridrica bloccando l’anidrasi carbonica. In base a questi dati, la Hans e Desmarez (62), valutando l’effetto della kellina sulla rapidità di trasformazione del carbonato di sodio in bicarbonato, in presenza di anidrasi, hanno voluto accertarsi se anche la kellina possedesse un’azione simile su questo enzima. I risultati da loro ottenuti dimostrano però che la kellina, almeno in vitro, è inattiva sotto questo aspetto.
E’ noto che la legatura pilorica determina nei ratti, oltre le descritte modificazioni della mucosa gastrica, anche lesioni renali e che il cincofene provoca nefrite ed epatite. Walter e Desmarez (63) hanno voluto indagare se l’azione protettrice che la kellina dimostra di fronte alle lesioni della mucosa gastrica provocate dalla legatura pilorica e dal cincofene, si estende anche alle lesioni renali ed epatiche. I risultati delle loro esperienze dimostrano che l’azione protettiva della kellina è limitata alla sola mucosa gastrica e che tale azione è dovuta soltanto alla inibizione della secrezione cloridrica.
Uhlenbroock e Mulli (64) hanno ripreso le ricerche sull’azione della kellina sugli organi a muscolatura liscia e confermano che sull’utero isolato di cavia e di gatta, in diverse condizioni fisiologiche e sulla vescica urinaria di cavia, la kellina ha un effetto spasmolitico agendo sulla fibra muscolare liscia e forse anche sugli elementi nervosi.
Crema e Milani (65) hanno studiato l’azione della kellina estratta dall’Ammi Visnaga egiziana e sarda, trovando che il contenuto di quest'ultima è triplo rispetto a quella egiziana. Le prove eseguite sul cuore isolato di coniglio, hanno dimostrato che la kellina è un modico dilatatore coronarico capace di indurre, a piccole concentrazioni, anche una lieve depressione della contrazione cardiaca e di modificare, a concentrazioni più elevate. l’ECG.
Douzon e Aron (66), che hanno studiato alcuni interessanti aspetti dell’azione della kellina, hanno trovato che essa inibisce nettamente la reazione neuroendocrina all’aggressione, bloccando la secrezione ipofisaria dell’ACTH. Analogamente a quanto avevano già dimostrato La Barre e coll., gli AA. hanno ulteriormente constatato che la kellina previene la formazione di ulcere gastriche da legatura pilorica nei ratti e, inoltre, che si oppóne allo shock ovalbuminico del ratto e provoca un’ipotermia. La dose efficace, secondo gli A A., è pari a 25 mg/Kg. Essi sottolineano l’interesse del fatto che è possibile ottenere gli stessi risultati con la fenotiazina e in particolare con cloropromazina. Gli AA. ritengono verosimile che sia l’una che l’altra di queste sostanze, inibiscanola reazione ipofisaria all’aggressione e all’ipertermia, mediante un’azione centrale depressiva non specifica, dei centri nervosi vegetativi.
Per quanto riguarda la prevenzione delle ulcere da legatura pilorica nel ratto e lo shock ovalbuminico, gli AA, ritengono che questi fatti depongano per un’energica azione omeostatica che si oppone all’aumento sperimentale della permeabilità capillare.
Jourdan e Faucon (67) hanno studiato la kellina ed altri suoi derivati, sul cuore in situ di cane, incannulando il seno coronario con cannala di Morawitz e registrando le variazioni del flusso coronarico contemporaneamente a, quella della depressione carotidea. Lo stadio delle variazioni del flusso coronarico presenterebbe secondo l’A. un notevole interesse consentendo di accertare se un farmaco possiede qualitativamente, un effetto dilatatore o costrittore sul sistema vascolare coronarico. La kellina iniettata per via endovenosa alla dose di 3 mg/Kg determina un abbassamento della pressione arteriosa generale e un aumento della portata coronarica compresa fra il 25 e il 50 'jfo, rispetto ai valori iniziali. Tale aumento del flusso coronarico, ha una durata non superiore ai 10-30'.
2) Assorbimento gastro-intestinale e distribuzione nel sangue e nei tessuti
Secondo Anrep e coll. (31) l’assorbimento della kellina avviene tanto nello stomaco quanto nei vari tratti dell’intestino ed è seguito da un graduale e prolungato innalzamento della concentrazione ematica. Somministrata per via parenterale invece, tale aumento è rapido e transitorio. Nell’ uomo, dopo la somministrazione di 300 mg di kellina si raggiunge dopo 40-60’ la concentrazione massima di 5-6 y per cc di sangue. Dopo somministrazione per via rettale di 500 mg di kellina sciolti in 50 cc di alcool di 20*, fu raggiunta la concentrazione massima di 6-8 mcg per cc dopo 2 ore. Gli AA. ritengono adatta la via enterale allorché si voglia ottenere una concentrazione sufficientemente elevata e durevole nel sangue, mentre ritengono più adatta la somministrazione parenterale allorché si voglia ottenere rapidamente una più elevata concentrazione ematica.
Dopo somministrazione endovena o intramuscolare la concentrazione di kellina nel sangue, dapprima molto elevata, comincia a diminuire dopo pochi minuti e raggiunge dopo 20-30' un livello fisso che permane per parecchie ore. La diminuzione iniziale, non sarebbe dovuta ad eliminazione renale o a distruzione nei tessuti, ma a graduale ripartizione più o meno uniforme nei vari organi e tessuti. La permanenza in circolo della kellina, si protrae per molte ore; nel sangue di cani cui era stata somministrata alla dose di 10-12 mg/Kg fu possibile ritrovarla anche 36 ore dopo l’iniezione. In 24 campioni di orina, prelevati ogni ora dopo la iniezione, non furono riscontrate invece tracce di kellina, il che fa ritenere agli AA. che essa non venga eliminata come tale.
Data la tendenza della kellina di permanere a lungo nel sangue e nei tessuti, gli AA. studiarono negli animali e nell’uomo, l’azione di accumulo che consegue alla somministrazione di dosi ripetute della sostanza. Essi poterono così constatare che i malati cui venne somministrata la kellina alla dose di 200 mg una volta al giorno e per via parenterale, la concentrazione nel sangue fu di 4-5 mcg per cc, 30' dopo l’iniezione e di 12-17 mcg dopo la 5‘ iniezione.
La distribuzione della kellina nei vari organi fu studiata nei cani cui venne somministrata una dose piuttosto elevata di sostanza: 20-40 mg/Kg. Gli animali vennero sacrificati dopo un’ora, dopo 24 e dopo 36 ore. La concentrazione nel sangue venne trovata rispettivamente di 30, 16 e 5 mcg per cc e nel fegato, muscolo, cervello, rene e mesentere; variò tra i 20 e i 40 mcg per g. un’ora dopo l’iniezione; tra i 7 e i 15 mcg per g 24 ore dopo e tra i 2 e i 5 mcg per g dopo 36 ore. Nel fegato fu sempre notata una concentrazione più elevata di kellina., la quale tuttavia scompare con ugual lentezza da tutti gli organi dai quali viene fissata.
Secondo Uhlenbroock e Moller (43) la kellina verrebbe immagazzinata da determinati organi e particolarmente dal cuore e dalla milza.
Somministrata per via endovenosa, raggiunge in alcuni organi, quali il cuore, la milza, la colecisti e le pareti dell’intestino tenue, una concentrazione superiore che nella lingua, nel fegato, nello stomaco e nel sangue. Nelle orine si riscontrano piccole quantità di kellina. Seguendo il circolo entero-epatico essa passa dall’intestino al fegato e di nuovo nell’intestino, dove può essere assorbita àncora, cosicché la presenza nell’organismo della kellina, può protrarsi per un certo tempo (44).
3) Azione terapeutica
Sull’impiego dell’ Ammi Visnaga e della kellina in particolare, esiste oggi una letteratura piuttosto vasta, dalla quale cercheremo di trarre quelle notizie che meglio si prestano per delineare un quadro quanto più completo possibile delle sue diverse applicazioni le quali abbracciano un ampio campo, comprendente molteplici affezioni legate a stati spastici degli organi a muscolatura liscia.
a) Nelle coronaropatie – Kenawy e Barsoum. dopo le già citate ricerche, ripresero successivamente l’argomento insieme con l’Anrep (68) e studiarono l'azione terapeutica della kellina su 250 malati affetti da angina pectoris. Essi poterono cosi constatare un miglioramento definitivo nel 50 % e un miglioramento leggero nel 30 9^ dei casi. L'azione della kellina si è dimostrata meno energica di quella del nitrito di amile, ma 4 volte superiore a quella deH'aminofillina, manifestando anche un’azione molto più prolungata.
Dewar e Grison (69) studiarono l’azione della kellina in malati affetti da angina in cui la tolleranza allo sforzo era limitata dalla com- parsa del dolore cardiaco. Essi trovarono che l'azione della kellina alla dose di 150 mg, è comparabile a quella dovuta a mg 0,8 di trinitrina la quale provocherebbe la cessazione del dolore in 10 soggetti su 12 e la kellina in 7 su 12, ma la sua azione è apparsa anche in questi casi, più duratura.
Merlin (70) riferì sui buoni risultati ottenuti con l’impiego della kellina nella terapia di stati anginosi cronici.
Rosemann e coll. (35) su 14 casi di angina trattati con kellina per os, alla dose di 100-200 mg prò die, ottennero un notevole miglioramento in 11 casi, un modico effetto in un caso e nessun effetto in due casi. In altri 8 pazienti con cuore polmonare cronico, la kellina somministrata alla dose di 100-300 mg per os, indusse un sensibile miglioramento della dispnea anche dopo sforzo, della ventilazione polmonare e del colorito della cute.
Risultati analoghi sono stati ottenuti da Katz e Osher (71), da Ambrust e Levine (72), da Sommer e Wegria (73). Gli stessi A A. trattarono anche 21 casi di asma con kellina alla dose di 200 mg per os ottenendo in 9 casi un pronto ma transitorio miglioramento.
200 pazienti affetti da manifestazioni anginose conseguenti ad ateromasia coronarica, furono trattati da Lian e Charlier (74) con kellina endovena alla dose di 50 mg due volte al giorno per un periodo di 1 2 giorni alterni. In alcuni casi vennero somministrati anche 50 mg di kellina per OS, due volte al giorno. Dopo 714 giorni gli AA. osservarono un netto miglioramento nel 50 % dei casi, con progressiva riduzione della frequenza delle crisi anginose. Nel 25 % dei casi ottennero un lieve miglioramento e nell'altro 25 % un risultato nul b. Best e Coe (75) in 9 soggetti che presentavano una sindrome anginosa chiaramente definita e documentata, sperimentarono la kellina alla dose di 50 mg tre volte al giorno per un periodo variabile da 2 a 4 settimane. Le prove elettrocardiografiche eseguite durante il trattamento dimostrarono una normalizzazione del tracciato nella maggior parte dei casi. Otto dei nove pazienti notarono soggettivamente una maggior tolleranza della fatica, una diminuzione del numero e dell’ intensità degli accessi anginosi durante il trattamento e una minor necessità di ricorrere alla trinitrina. In tre soggetti produsse nausea e vomito di modesta intensità che non impedirono però la continuazione del trattamento.
Rossi e Gamberiati (76) trattarono 5 pazienti affetti da tipica angina cronica da sforzo, con 150-300 mg al giorno di kellina durante 12 cicli alternati con cicli di somministrazioni di sostanze inerti, per un periodo medio di osservazione di 6 mesi per ogni paziente. Essi poterono notare un effetto favorevole sulla sindrome anginosa nel 50-60 % dei periodi ditrattamento, mentre la somministrazione di sostanze inerti ha dimostrato che nel 30 % dei casi è possibile osservare un apparente e modesto miglioramento, dovuto verosimilmente, ad azione suggestiva. Effetti tossici di scarso rilievo furono notati dagli AA. nella maggior parte dei casi.
Secondo Di Giuseppe (77) i risultati più brillanti si otterrebbero nelle forme di angina da sforzo e da decubito, casi nei quali la kellina agisce, di solito, prontamente anche quando altri coronario-dilatatori hanno fallito. L'A. afferma di aver ottenuto buoni risultati anche nelle crisi anginose post-infartuali ed in quelle che si manifestano durante un infarto attivo. Secondo l'A. la kellina dovrebbe essere consigliata e prescritta in tutte le forme, di angina e trova la sua indicazione assoluta nei pazienti ipotesi o anche normotesi poiché non agisce sulla pressione arteriosa generale. Il fatto che la kellina, con una certa frequenza provochi alcuni disturbi collaterali, limiterebbe soltanto in lieve misura il suo campo d'azione, poiché soltanto raramente essi raggiungono un grado di gravità tale da consigliare la sospensione del trattamento.
Che la kellina non apporti alcuna modificazione sulla pressione arteriosa é stato dimostrato anche dal Castorina (78) il quale studiò il comportamento della pressione e dell’ oscillogramma arterioso omerale e femorale nell'uomo normale, sotto l'azione della kellina iniettata endovena. La dose di 10 mg non indusse variazioni apprezzabili né della pr
Dewar e Grimson (79) hanno sperimentato comparativamente l’azione della kellina e della trinitrina in pazienti anginosi nei quali la tolleranza allo sforzo era limitata dalla comparsa del dolore cardiaco. Essi poterono così stabilire che 150 mg di kellina equivalgono terapeuticamente a 0,8 mg di trinitrina, osservando però che l’azione di quella é di gran lunga più stabile e più duratura.
Anche il Martelli (80), che impiegò la kellina nella terapia dell'angina pectoris con risultati favorevolissimi, afferma di non aver mai osservato alterazioni pressorie di una certa entità, che potessero essere attribuite all’azione della kellina e l’A. ritiene che ciò rappresenti un notevole vantaggio nel campo della patologia vascolare, ove la reazione a bruschi squilibri pressori può riuscire più dannosa che utile e, in alcuni casi, addirittura perniciosa.
Uno studio sulle modificazioni elettrocardiografiche determinate dalla kellina negli animali (cavalli, torelli, cani) fu eseguito dal Pines (81). Questo A. registrando le derivazioni periferiche e endoatriali, potè dimostrare che la kellina é dotata di effetti cronotropi e dromotropi negativi, che é capace di determinare lesioni sottoendocardiche e di essere dotata di un certo effetto cumulativo. L’influenza cronotropa della kellina non interesserebbe soltanto il nodo del seno, ma anche quello atrio-ventricolare ed i centri terziari e solo parzialmente sarebbe dovuta a stimolazione vagale. Per quanto riguarda l'azione dromotropa negativa, sembrerebbe che l'azione della kellina si eserciti sia sul sistema specifico di conduzione che sul miocardio di lavoro e in questo caso l'influenza vagale sembrerebbe esercitarsi in maniera più marcata che nel caso J)reced«nte.
Il cuore sarebbe reso più sensibile dalla kellina, all’azione fibrillante ventricolare dei diuretici mercuriali e del fosfato di diossilina, mentre un certo sinergismo d'azione sarebbe stato notato dall’A., della kellina con la Digitale, l'oubaina, il bleu di metilene e col fosfato di diossilina. negli effetti cronotropi e dromotropi negativi e nella produzione di lesioni sottoendocardiche.
Jordan (82) studiò gli effetti emodinamici iniziali e protratti, conseguenti all’iniezione endovenosa di 50 mg di kellina. praticata a malati di età variante dai 50 ai 70 anni, ricoverati in clinica.
Inizialmente l'A. ha notato un'azione cronotropa positiva nei primi 3' successivi all'iniezione, con elevazione del volume cardiaco, determinata da aumento della frequenza. Ad un temporaneo aumento della pressione media segui, 5 minuti dopo l’iniezione, un abbassamento al di sotto del livello iniziale. La resistenza periferica diminuì e soltanto nel primo momento dopo l’iniezione si notò un aumento della potenza cardiaca. Il volume del battito ed il periodo presfigmico, non aumentarono sensibilmente.
Fra gli effetti protratti, l’A. annovera un miglioramento dell’elasticità dell’aorta che sopraggiunge con l’abbassamento della resistenza elastica. La vibrazione basale arteriosa si prolunga e la velocità dell’onda di pulsazione viene ridotta. Questi fenomeni appaiono 5’ dopo l’iniezione e divengono bene evidenti solo dopo 20’.
Successivamente lo stesso A. (83), ha studiato su 10 malati la cui età era compresa fra i 45 e i 60 anni, l’effetto di 100 mg di kellina iniettati endovena. All’esame statistico l’A. notò una trasposizione vagotonica della circolazione, evidenziata da un abbassamento della frequenza cardiaca e della pressione media, da un prolungamento della oscillazione basale arteriosa e del periodo di punta del polso femorale. Egli potè notare inoltre anche un piccolo ma significativo prolungamento della fase di contrazione isometrica del cuore. Azioni secondarie durante il corso delle esperienze non furono mai notate dall’A. Nella terapia dell’angina pectoris, oltre la kellina sono stati sperimentati anche altri principii attivi dell’Ammi Visnaga, quali il kellolglucoside e il visnagano.
Cloetens e De Mey (84) segnalarono i vantaggi dell’impiego del kellolglucoside, in luogo della kellina in alcune cardiopatie e in particolare, nelle coronaropatie. Gli A A. in contrasto con quanto era stato notato sperimentalmente dagli AA. precedentemente citati, posero in evidenza, oltre la naturale attività del kellolglucoside, la sua minor tossicità. la miglior tollerabilità e la sua rapidità d’azione.
La dose terapeutica efficace secondo gli AA., sarebbe di 75 mg prò die. da ripetersi per 3 settimane ogni mese e per la durata di 3-6 mesi complessivamente. Il kellolglucoside a differenza della kellina, sarebbe dotato di una lieve attività ipertensiva e agirebbe sul cuore con un effetto inotropo positivo.
Moniz e coll. (85) dopo aver isolato dall’Ammi Visnaga il visnagano sotto forma cristallina, mediante un nuovo metodo, ne hanno studiato le proprietà, sia sotto l’aspetto farmacologico che clinico.
Lo studio farmacologico ha dimostrato che questa sostanza possiede, sul cuore isolato di gatto, un’azione dilatatrice coronarica 6 volte più intensa di quella relativa alla kellina, azione che, impiegando la sostanza a dosi elevate, è accompagnata da una depressione miocardica.
Le dosi elevate determinarono nel cane, un'azione ipertensiva ed una eccitazione respiratoria. Il visnagano studiato sugli organi a muscolatura liscia (cieco rettale di pollo, intestino di cavia e di coniglio, utero di cavia, di coniglia e di ratta) ha dimostrato di possedere un'energica azione spasmolitica.
La tossicità del visnagano è apparsa molto debole. La dose di 1 2 g/Kg non si è dimostrata letale per il ratto.
Clinicamente il visnagano è stato sperimentato dagli AA. in 35 casi di angina, da sforzo, dopo saggi di controllo con un placebo.
Il medicamento è stato sempre ben tollerato per via orale e le iniezioni intramuscolari non hanno dato luogo a reazioni dolorose.
Circa una settimana dopo l'inizio del trattamento, i malati hanno notato, in generale, una diminuzione, a volte molto marcata, della frequenza e della gravità delle crisi. Gli AA. hanno inoltre constatato un aumento della capacità allo sforzo del 75% in media.
L'esame comparativo degli ECG ottenuti prima e dopo il trattamento, ha dimostrato nella maggior parte dei casi, una diminuzione o la scom-, parsa delle anomalie del tratto ST e della T.
Gli A A, giudicano il visnagano generalmente efficace nella terapia della angina da sforzo e molto ben tollerato dai malati.
Garcia Torres (86) ha sperimentato la kellina in alcuni casi d’infarto miocardico, rilevando che essa non ha un'azione molto favorevole sulla sintomatologia acuta dolorosa dell'infarto, mentre si dimostrerebbe molto più attiva nelle crisi dolorose di tipo stenocardico, successive all’infarto.
Bruggemann (87) riferì che in un paziente in pericolo di vita, affetto da tachicardia ventricolare (200 pulsazioni al minuto) che durava già da due settimane e che non reagiva con le solite misure terapeutiche, ottenne la normalizzazione del polso dopo 5 iniezioni endovenose di kellina (una volta 10 mg al 14“ giorno e 4 volte 20 mg al 15” giorno della malattia).
b) Nell’asma
Anrep e coll. (88) sperimentarono l'azione della kellina su 45 pazienti affetti da asma bronchiale ottenendo in 41 di essi la completa risoluzione dell'attacco asmatico dopo 5-10' da una sola iniezione intramuscolare di 200-300 mg di kellina. In questi casi l'azione si prolunga almeno per 24 ore, mentre in altri, per ottenere gli stessi risultati, si rendeva necessarta una seconda iniezione praticata un'ora dopo la prima. La cura di mantenimento veniva praticata somministrando per os o intramuscolo, 50-100 mg di kellina, ottenendo con ciò una notevole rarefazione degii accessi asmatici e della loro gravità.
Gli AA. notarono che l'azione della kellina è meno pronta di quella dell’ adrenalina e dell’ aminofillina, ma di queste molto più prolungata e in grado, a volte, di risolvere gli attacchi asmatici resistenti all’ adrenalina.
Non avendo notato durante il trattamento, alcuna modificazione della pressione, la kellina secondo gli AA. può essere impiegata anche negli ipertesi.
Questi risultati vennero in seguito confermati anche dall’Ayad (89) e da Roseman e coll. (35) i quali anche, ottennero buoni risultati, ma non cosi prolungati.
Il Baguri (30) in considerazione dei risultati ottenuti sperimentando la kellina sui muscoli lisci bronchiali, ne sperimentò l'azione in molti malati affetti da asma bronchiale. Fatta eccezione per alcuni soggetti enfisematosi o affetti da vecchie forme fibrotiche, la kellina manifestò sempre un'azione molto favorevole. Gli accessi vennero troncati, la capacità respiratoria aumentata e scomparve in essi il senso di difficoltà e di disagio respiratorio. Continuando il trattamento, gli accessi scomparvero o divennero meno frequenti e meno gravi.
Kenawy e coll. (90) trattarono 138 casi di asma con kellina somministrata intramuscolo alla dose di 10-25 mg ottenendo 102 guarigioni, 24 miglioramenti e 12 insuccessi. Gli AA. sostengono che facendo seguire alla terapia di attacco per via intramuscolare, una terapia di mantenimento per OS, è possibile ottenere un notevole prolungamento dell'effetto terapeutico.
Merli e Mariani (91) sperimentarono la kellina su 19 pazienti, 6 dei quali affetti da asma bronchiale e 13 da bronchite cronica asmatiforme. Essi conclusero che la kellina è indubbiamente una sostanza dotata di potente azione antispastica bronchiale, capace di troncare un accesso asmatico in atto e di mantenere in uno stato di rilasciamento la muscolatura bronchiale. La sua azione sull'attacco asmatico oltre che a fattori individuali sarebbe strettamente legata alla dose d’impiego.
Gli AA. consigliano di iniziare con un dosaggio elevato e di ridurre in seguito, durante la terapia di mantenimento che deve essere prolungata.
L’azione della kellina si manifesterebbe, secondo gli AA. con un aumento della capacità vitale e riducendo o neutralizzando tutti quei fenomeni ipossiemici che accompagnano l’attacco asmatico, azione questa che verrebbe potenziata dall'azione dilatatrice sul circolo coronarico, non infrequentemente posto in una situazione deficitaria dall'anossiemia.
1 risultati terapeutici che si possono ottenere negli asmatici, oltre dalla sensibilità individuale all’azione del farmaco, sarebbero condizionati soprattutto dalla determinazione di un dosaggio optimum, sia nella fase iniziale di attacco che nella fase di mantenimento. Successivamente gli stessi AA. hanno studiato le modificazioni elettrocardiografiche che si manifestano nei soggetti asmatici durante il trattamento kellinico (92), particolarmente in quei pazienti nei quali l’indagine elettrocardiografica pone in evidenza, sia durante l'attacco asmatico che all’infuori di esso, una indubbia compromissione della circolazione coronarica. Mentre la scomparsa delle più tipiche e comuni alterazioni elettrocardiografiche nei soggetti asmatici sottoposti a trattamento kellinico, può essere spiegata soltanto dall’azione antispastica bronchiale, l’attenuazione e non raramente la scomparsa, di gravi segni di insufficienza coronarica, può far ritenere che alla kellina si debba la duplice azione di risolvere il broncospasmo e quindi di ridurre i fenomeni anossiemici. Essa induce inoltre un'energica azione coronariodilatatrice, ovviando cosi prontamente ad una situazione assolutamente deficitaria conseguente all'attacco asmatico o, meglio, al persistere della malattia asmatica.
Mulligan (93) riferì i risultati da lui ottenuti su 30 malati di cui 19 donne dai 25 ai 66 anni e 11 uomini dai 3 9 ai 63 anni; 25 di essi erano affetti da asma cronica. Tutti vennero trattati con compresse contenenti 40 mg di kellina, delle quali ne venivano somministrate da 1 a 3 nelle 24 ore. Ad alcuni pazienti venivano somministrate alternativamente, compresse contenenti sostanze inerti. Risultò che dei 30 malati, in 14 si riuscì ad ottenere un controllo completo degli accessi asmatici, in 6 si ottennero buoni risultati, in 4 lievi e negli altri 4 scarsi risultati. In alcuni malati comparvero sintomi da intolleranza consistenti soprattutto in fenomeni di nausea, raramente vomito, rari casi di anoressia, cefalee, insonnia e prurito. L’importanza dei risultati di queste esperienze cliniche, consistono nel fatto, secondo l’A., che le dosi di kellina impiegate erano piuttosto elevate e che l'uso del placebo non dette mai luogo a confusione.
Cash e Zimmermann (94), in base alla misurazione della pressione nell’arteria polmonare e alla determinazione del volume del sangue espulso dal cuore, dopo somministrazione di kellina. giunsero alla conclusione che l'utilità del trattamento con kellina nell'asma bronchiale e nel cuore polmonare cronico, sarebbe assai dubbia. Wermingaus (95) che trattò 44 bambini affetti da bronchite spastica, con kellina somministrata per via endovenosa, intramuscolare, rettale o orale, in dose di 7-10 mg/Kg, per un periodo medio di 7 giorni, tranne che in un caso in cui non venne riscontrato alcun miglioramento, in tutti gli altri osservò la scomparsa della dispnea respiratoria in maniera sorprendentemente rapida. L’effetto aveva di solito, una durata di 12-17 ore e non furono mai osservati fenomeni da intolleranza.
c) Nella litiasi urinaria
L'impiego dell'Ammi Visnaga nella terapia della litiasi urinaria è quello per il quale, come già fu detto, questa droga era nota nella medicina popolare e tradizionale egiziana e quello dal quale derivarono tutte le altre applicazioni terapeutiche. Esperienze cliniche sull'azione della kellina nella litiasi urinaria, sono state eseguite, fra gli altri, da Truc e Schirillo, da Marquet e coll, e da Parisi, delle quali riferiremo brevemente i risultati, Truc e Schirillo (96) hanno sperimentato la kellina in 19 casi di litiasi degli ureteri e dei bacinetti, seguendo una tecnica da essi stessi perfezionata. Dopo un esame clinico completo e dopo urografia endovenosa, completata nei casi in cui se ne presentava la necessità, da pielografia, gli AA. somministravano per via intramuscolare, la kellina in ragione di 50 mg pro dose e pro die e per un periodo di 10 giorni. In alcuni casi questo trattamento era preceduto, se necessario, da un periodo di preparazione a base di glicerina o di prostigmina per facilitare il distacco del calcolo. L'espulsione avveniva spesso durante questo primo periodo o subito dopo. Nel caso contrario, gli AA. praticavano, dopo un breve intervallo, una seconda serie di 10 iniezioni. L'azione può essere facilitata e integrata con manipolazioni strumentali (apertura del meato con bisturi elettrico, dilatazione mediante sonde ureterali, lubrificazione dell’uretere) o con mezzi chimici (associando novocaina o atropina per via endovenosa o per infiltrazione lombare). In diversi casi descritti dagli AA. l'espulsione del calcolo avvenne durante questo secondo periodo o subito dopo. Gli AA. consigliano un trattamento complementare con antisettici urinari o antibiotici ove esistano fatti di infezione secondaria delle vie urinarie.
Interessante e significativo è uno dei casi descritti dagli AA. Trattasi di un paziente di 30 anni che un anno prima aveva sofferto di un flemmone perineale. All’inizio del trattamento presentava coliche renali a destra, temp. 38°-38°,5. il rene destro si presentava ingrossato e dolente, urine purulente. La radiografìa mise in evidenza due calcoli nella porzione pelvica dell’uretere destro, che ostacolavano parzialmente l’eliminazione urinaria. Dopo 5 iniezioni di kellina venne eliminato uno dei calcoli. Dopo altre 4 iniezioni, praticate alla distanza di un mese, il malato eliminò il secondo calcolo. Una radiografia eseguita dopo 8 mesi, svelava la presenza di un terzo calcolo, sempre nell’uretere destro, che venne eliminato questa volta, dopo tre sole iniezioni di kellina. Gli AA. non escludono che con la sola kellina si possano registrare anche degli insuccessi, essi affermano però, che in quei casi in cui essa non agisce, anche con gli altri rimedi non si ottengono risultati migliori.
Marquet e coll. (97) hanno sperimentato la kellina somministrata parenteralmente, nella litiasi uretrale ottenendo l’espulsione dei calcoli, di medio e piccolo volume, in 18 dei 29 pazienti trattati. Secondo gli AA. con le dosi elevate non si otterrebbero risultati migliori, mentre possono dar luogo a disturbi digestivi e da intolleranza.
Analogamente il Parisi (98) riferì i buoni risultati ottenuti con kellina nel trattamento di 18 pazienti affetti da calcolosi dell’uretere, nei quali ha ottenuto il 75 di guarigioni. I calcoli espulsi erano di diametro di 4-6 mm. L’A. ha inoltre osservato che l’associazione della papaverina potenzia notevolmente l'azione della kellina. Analoga azione sinergica era stata notata da Persch e Nitz (99) sull’effetto dilatatore della kellina sulle coronarie.
d) Applicazioni terapeutiche varie
Secondo Godermann (100) il trattamento con kellina prima, durante e dopo interventi sul torace, eserciti un effetto favorevole, per le sue proprietà antispastiche sulla muscolatura liscia bronchiale, dilatanti le coronarie e regolarizzanti la circolazione generale.
Waidel (101) in 571 partorienti cui venne somministrata kellina per via orale o rettale in dose di 40-100 mg dopo l’inizio delle contrazioni uterine, potè constatare che il tempo di dilatazione veniva abbreviato di circa un’ora in media. Il trattamento non interferì sull’ulteriore decorso del parto ed i periodi di espulsione e di secondamento, decorsero in maniera perfettamente normale. Le perdite di sangue risultarono anzi inferiori alla norma.
Kahlil e Safwat (102) riferirono sull’azione della kellina somministrata per OS. alla dose di 5-7 mg pro die, nei bambini affetti da pertosse.
Essi sottomisero al trattamento 22 pazienti, 8 dei quali erano soggetti ad accessi leggeri, 6 ad accessi moderati, 6 ad accessi piuttosto gravi e 2 ad accessi gravissimi. Il numero degli accessi, la loro durata e la loro intensità, subirono una rapida diminuzione. Nello stato generale dei malati si osservò un netto miglioramento, specialmente per. quanto riguarda la ripresa del sonno ed il ritorno dell’appetito. Gli A A. trovarono il prodotto non dannoso e ben tollerato dai bambini di ogni età. Swayne e Martin (103) constatarono che la kellina in vitro, è dotata di marcata azione spermicida. Tale azione non venne però confermata in vivo. La somministrazione orale di kellina non manifestò infatti, alcun effetto lesivo sulle cellule germinali dei ratti.
A solo titolo informativo riferiamo l’osservazione comunicata dal- l'Apffel (104) il quale in 4 pazienti affetti da reticolo sarcoma, fibrosarcoma ed epitelioma, osservò, sotto l’azione della kellina somministrata giornalmente in dose di 200 mg e associando in 2 casi, opportune applicazioni roentgenterapiche, la regressione ben evidente del tumore ed il miglioramento dello stato generale. L’A. non potè trarre da questa esperienza alcuna conclusione, perchè il periodo di trattamento e di osservazione fu di breve durata. è
Non ci consta se, in considerazione dei risultati sperimentali ottenuti da La Barre e dai suoi collaboratori (56-63) e da Douzon e Aron (66), sull’àzione protettiva della kellina eli fronte alle ulcere gastriche sperimentali, sia stata studiata la possibilità di un’utile applicazione terapeutica sotto questo aspetto. Sembrerebbe logico ritenere però, che uno studio clinico sull’.azione della kellina (e eventualmente del visnagano), sola od opportunamente associata ad altri farmaci, possa condurre a interessanti risultati pratici.
Per riassumere brevemente quanto siamo, venuti sin qui esponendo, possiamo concludere che i principi! attivi deirAmmi Visnqga e la kellina in particolare, sono dotati di una notevole attività miolitica sulla fibra muscolare liscia, attività dalla quale derivano tutte le applicazioni terapeutiche descritte. Tale attività miolitica, si manifesta con notevole eletti- vità sui muscoli lisci vasali ed in particolare dei vasi coronarici, determinando una vasodilatazione, con un effetto meno energico di quello dovuto al nitrito di amile o alla trinitrina ma notevolmente superiore a quello determinato dall’ aminofillina e, in ogni caso, molto più duraturo.
L’azione della kellina nella terapia dell’angina pectoris è stata ampiamente studiata sotto ogni aspetto e quasi tutti gli AA. sono concordi nel riconoscerle una notevole. attività terapeutica. In considerazione del fatto che l’azione della kellina si manifesta dopo un certo periodo di latenza, alcuni AA. consigliano di associarla con l’ aminofìllina. Non apportando la kellina sensibili modificazioni sulla pressione arteriosa, permette inoltre che essa possa essere utilmente impiegata anche in quei casi nei quali altri farmaci, la cui azione vasodilatatrice è seguita da un effetto ipotensivo, sarebbero controindicati.
Nella terapia dell’asma bronchiale la kellina è stata trovata utilissima per la sua notevole azione antispastica bronchiale e così pure nella terapia della litiasi urinaria, per la stessa azione sulle fibre muscolari liscie delle vie urinarie (uretere ed uretra in particolare).
Non ci risulta se tale azione sia stata sperimentata anche nella terapia della calcolosi biliare, dove anche potrebbe essere utilmente impiegata.
L'azione antispastica della kellina sul tubo gastroenterico e sull’ utero, è stata accertata da numerosi AA. Accertata anche è stata la sua azione curarizzante e ganglioplegica (41). Buoni risultati terapeutici sono stati ottenuti anche nella terapia della pertosse (102) e in alcuni casi di tachicardia resistenti ad ogni altro intervento terapeutico (87).
In ostetricia la kellina è stata impiegata con buoni risultati, per accelerare la dilatazione dell’utero e quindi per facilitare ed abbreviare il parto (10).
L’azione antiulcera della kellina è stata studiata sperimentalmente (56-63), con risultati molto lusinghieri e tali da giustificare l'impiego di questa sostanza nella terapia dell'ulcera gastrica e duodenale, umana. La prevenzione dell'ulcera verrebbe spiegata da alcuni (66) attribuendo alla kellina un’energica azione omeostatica che si opporrebbe all’aumento sperimentale della permeabilità capillare.
Alla kellina è stata attribuita anche la proprietà di inibire nettamente la reazione neuroendocrina all'aggressione, bloccando la secrezione ipofi- saria dell'ACTH (66).
Il visnagano sarebbe più attivo della kellina, meglio tollerato e meno tossico (8, 42, 45, 47, 49, 53). Secondo alcuni anche il kellolglucoside presenterebbe qualche vantaggio terapeutico sulla kellina, specialmente per quanto riguarda la tollerabilità e la rapidità d'azione (84). Un sinergismo di potenziamento è stato notato fra kellina e barbiturici (39) e fra kellina e papaverina (98-99),
Per quanto riguarda i disturbi collaterali che possono insorgere special- mente in seguito a trattamento prolungato con kellina, occorre dire che essi non raggiungono mai una gravità tale da rendere necessaria la sospensione definitiva della somministrazione. Trattasi per lo più di azioni secondarie che si manifestano con nausea, raramente vomito, anoressia, insonnia, vertigini, a volte prurito, cefalea, sudorazione, sonnolenza, stipsi, disturbi che scompaiono rapidamente sospendendo temporaneamente la somministrazione. Iniettata intramuscolo, la kellina può provocare una modica e transitoria dolorabilità locale.
Estratti e preparati vari
a) Estratto fluido (g 1 XLIII gtt),
Dosi; 2-4 g prò dose. 3-4 volte al giorno.
b) Kellina
cristalli – C14H12O5 – p.m, 260,24
p.f. 153-155° C.
Dosi: mg 10-20 due-tre volte pro die sino a 150 mg pro die.
Preparazioni usuali e formule galeniche
Tintura
Estratto fluido ammi visnaga ………………………………… g 20
Alcool di 70° …………………………………………………… g 80
(a cucchiaini o a cucchiai)
BIBLIOGRAFIA
(1) MUSTAPHA !.. C. R. Acad. Sci., 89, 442. 1879 – (la) MALOSSE T„ Am. J. Pharm.. 53, 639, 1881 -(2) FANTL P. e SALEM S. I. Blochem. Zelischr., 226, 166, 1930 – (3) SPÀTH E. e GRUBER W., Ber., 71, 106. 1938; 74, 1492,1941; 74. «49. 1941 – (4) SAMAAN K„ Quan. ì. Pharm., 4, 14, 1931 – (5) BENCZE W. J. EISENBEISS e R SCHMID, Helv. Chim. Acla, 39, 923, 1936 – (6) SEITZ J„ Arch. Pharm., 287, 79. 1954 – (7) CAVALLITO C. I. e H E. ROCKWELL, I org. Chem., 15, 820, 1950; Chertt. Abf., 45, 1128 1951 – (8) SMITH E.. L. A. PUCCI e W, G. BYWATER, Science. 115, 520, 1952 – (9) BADRAN e STAR- KOWSKY, (The Menphls Chem. Co., Cairo) lavoro Inedito; ILLING G., Arznelm.-Forsch., 7, 497, 1957 – (IO) SMITH E.. N. HOSANSKY e W. G. BYWATER, Meei. Amer. Chem. Soc., sept 1954 – 1. Am. Chem. Soc.. 79, 3334, 1937 – Chem. Abi.. 51, 16433 b. 1937 – (11) GRUBER W.. Disi. WIen, 1938; MATZE 0„ DIss. IVIen, 1943; SPATH E , W. GRUBER e O. MATZE, Canad. Journ. Chem., 31, 713, 1933 – (12) COR- REIA A J., Rev. pori, larm., 2, 34, 1932; ILLING G„ Arznelm.-Forsch., 7, 497, 1937 – (13) ANREP G; V-, G. S. BARSOUM e M. R. KENAWY, /. Pharm. Pharmacol., 1, 164, 1949 – (14) FAHMY I. R. e N. BADRAN. J. Pharm. Pharmacol., 2, 361, 1930 – (13) STEINEGGER E., Pharm. Acla Helv., 26, 291, 1931 – (16) CREMA A. e C. MILANI, Arch. II. Sci. Pharm., 7. 226, 1937 – (17) FAHMY I. R., N. BADRAN e M. F. MESSEID, 1. Pharm. Pharmacol., I, 333. 1949 – (18) VOIGTLANDER H. W. e W. ROSENBERG, Arch. Pharm., 290/62, 396, 1937 – (19) GRINDELEY D, N„ J. Sci. Food. Agric., 1. 33. 1930 – (20) SKEL-I. ON J. H. e J. W. SPENGE, Chem. Ind., 73. 1934; Chem. Abs., 48, 6144 g, 1954 – (21) FAHMY J. R. e EL KEIY, Rapp. Soc. Farmacol. Egypt Cairo, 2, 361, 1930; SCHINDLER H„ Pharmazie. 8, 176, 1933 – (22) RAHLA A. C.. Tesi Lisbona 1931 – PARIS R. e M. POINTET, Prod. Pharm., 12, 233, 1937 – (23) ILLING G. Arznelm.-Forsch., 7, 497, 1957 – (24) UHLENBROOCK W. e MULLI R„ Arznelm.-Forsch., 9, 166, 1937 – (23) KENAWY e BARSOUM. Gaz. Fac. Med. Cairo, 13, 39. 1943 – (26) ANREP O. V„ BARSOUM G. S.. KENAWY M. B. e MISRAHY G, Lance!, 1, 337, 1947 – (27) BERNARD J., Thése de Méd„ Paris 1930, Cit. da LECLERC H, in Rev. de Phyiolher., 15, 112, 83, 1931 – (28) SAMAAN. Quan, 1, Pharm. Pharmacol., 4, 14, 1931; 3, 23. 1931; 3, 6 e 183, 1932 – (29) ANREP G, V„ BARSOUM O. S., KENAWY M. B. e RIAD, Gaz. Fac. Med. Cairo, 14, 1. 1947 – (30) BAGURl M. M.. J. Pharm, Pharmacol,, 1. 177, 1949 – (31) ANREP G V, BARSOUM G. S. e KENAWY M. B.. Ibld., P. 164 – (32) BARSOUM G. S. e GADDUM, /, Physlol, 85, 1. 1933 – (33) FAHMl EL KEY, Rep. Pharm. Soc. Eglpi., 13, 36, 1931 – (34) SOLLMANN e OETTINGEN. Proc. Soc. exp. Blol. Med., 25, 692, 1928 – (33) ROSEMAN R H., FISHMAN A. P, KAPLAN S. R, LEWIN H, G. e KA7Z L. U.. I.A.M.A., 143, 160, 1930 – (36) GENNAZZANI E. e CERASUOLO G, Boll. Soc. II. Blol. Sper., 27, 78, 1346-8. 1931 – (37) BENIGNI R.. Boll. Soc. II. Blol. Sper., 9, 3, 334-3, 1934 – Arch. Sclen. Blol., 20, 1, 1934 – Fitoterapia, 4, 325-29. 1952 – (38) CUSSO A., Boll. Soc. Marchigiana di Osi. e Gin., 1, 3, 1934 -(39) CHEN e colL, Proc. Soc. Exp. Blol. Med., 78, 303, 1931 – (40) MEZEY e coll, An. Soc. Blol. Med., 78, 303, 1931 • (41) VIDAL BERETERVIDE K, Ann. Pharm. Frane, 10, 1, 43-34, 1932 – (42) PERES COMES F, C. R. Soc. Blol., 147, 1836-7, 1933 – (43) UHLENBROOCK K. e MdLLER G, Medizinische, 8, 233, 1933 – (44) UHLENBROOCK K, MULLERSTAEL E. e MOLLER G, Die Med. IPell, 20, 461, 1951-(43) SABRAL J. M.. C. R. Soc. Blol, 151, 810-12, 1937 – (46) CASTTLLO J. e DE BEER E. J, 1. Pharmacol. exp. Ther.. 90, 104, 1947 – (47) PERES COMES F, C. R. Soc. Blol., 149, 1831-3. 1933 – (48) ANREP G. V, KENAWY M. B. e BARSOUM O. S, Am. Hearl. !.. 37, 531. 1949 – (49) LUDUENA; cIt da CAVALLITO C. J, e ROCKVELL H. E. (vedi 7) • (30) SAMAAN K, Quan. 1. Pharm. a. Pharmacol., 18, 82, 1943 • cit. da PERES COMES (47) – (31) VALDECASAS F. G. e SALVA I. A., Arch. Ini. pharm. exp, 2, 123, 1930 – (32) STEINER A, CUMSILLE E. e ESTERO H, Rev. Med. Chile, 80, 467, 1932 – (33) SALLE' J. e NAU P., Thi- raple, 13, 1, 86-98. 1938 – (34) VIDAL BERETERVIDE K, Ann. Pharm. Frane, 13, 3, 379-86. 1933 • (33) MONTORSI W„ SALVANESCHI S. e COLOMBO G., Presse Méd, 63, 3. 81-3,1933- (36) DESMAREZJ. J, C. R. Soc. Blol, 149, 1291-2, 1933 – (37) LA BARRE J. e DESMAREZ J. J, Ibld., 150, 398-9, 1936 • (38) LA BARRE J. e DESMAREZ J. J., Ibld., 150, 1806-7, 1936 – (39) LA BARRE J. e LIEBER Ch., Ibld., 150, 1804-6, 1936 – (60) DAVENPORT H. W. e CHAVRE V. 1., Am. 1. Physlol., 166, 436, 1931 – (61) JANOWITZ A. D„ CHALCHER H. e HOLLANDER F, Fed. Proc, II, 78, 1952 – (62) HANS M. J. e DESMAREZ J. J, C.R. Soc. Blol, 150, 1820, 1956 – (63) WALTER R. e DESMAREZ I. 2, Ibld, 150, 1821-2, 1936 – (64) UHLENBROOCK K. e MULLI K, Arznelm.-Forsch, 7, 3, 166, 1937 – (63) CREMA A. e MILANI C., Arch. II. Sci, Farmacol, Sez. HI, voi. 7, 3, 226, 1937 â– (66) DOUZON C. e ARON E, Théraple, 12, 6, 921-6, 1937 – (67) JOURDAN F. e FAUCON D, Arch. des Maladles de Coeur et de valses, 60, 718. 1937 – (68) ANREP G. V, KENAWY M. B. e BARSOUM G. S, Am. Hearl. ]., 37, 331, 1949 – (69) DEWAR e GRISON, Ibld, 12, 34. 1930 – (70) MERLIN J. F., Comunlcaz. alla Soc. Med. du Nord., Dee. 1949, in Presse Méd, 17, 292, 1930 – (71) KATZ e OSHER, Boston Med. Quan, I, 11 marzo 1930 – (72) AMBRUST C. A. e LEVINE S. A, Am. I. Med. Soc, 2, 127, 1930 – (73) SOMMER e WEGRIA, Cardiologia pratica, I. 203, 1930 – (74) LIAN e CHARLIER, Acla Cardiologica, 5, 373, 1930 – (73) BEST M. M. e COE W. S, Circulaiion, 2, 344, 1930 – (76) ROSSI B. e GAMBERIATI L.. Clln. Terap, I, 2. 160-7. 1931 – (77) DI GIUSEPPE F, Min. Med, 42, 11. 34-53. 219-23, 1931 – (78) CASTORINA S.. Folla Cardiologica, 5, 31 ott. 1932 – (79) DEWAR H, A. e GRIMSON T. A.. Briih. Hearl. 13, 348. 1931 – (80) MARTELLI A.. Min. Med, 43, voi. I, n. 13,274.78, 1952 – (81) PINES J., Am. Hearl. J.. 17. 487, 1954 – (82) JORDAN H„ Artnelm.-Forsch., 7. 2, 82, 1957 – (83) JORDAN H., Ibld., 7, 3, 141, 1957 – (84) CLOETENS W. e DE MEY D„ Bruì. Med„ 34, 33, 1565, 1944 – (85) MONIZ DE BETrENCOURT J„ CORREIA ROLHA A., PERES GOMES F. e PRISTA MONTEIRO H., Prettr Méd., 64 , 64, 1468-70, 1956 • (86) GARCIA TORRES J. A„ Rev. Espan. de Cardio!., 7, 65, 1953 – (87) BRUGGEMANN W„ Med. Klla., 3, 71, 1953 – (88) ANREP G. V., BAR- SOUM G. S„ KENAWY M. B. e MISRAHY G., Lancel, /, 557, 1947 – (89) AYAD H., Lancel, I, 305, 1948 – (90) KENAWY M. B„ BARSOUM G. S. e BAGURI M„ Eye, Eear, Nose a. Throat, Monlh., 29, 79,1950 – (91) MERLI A. e MARIANI R„ Min. Med.. 43, 11°, 74, 400-3, 1952 – (92) MERLI A, e MARIANIR„ Ibld., p, 1388, 1952 – (93) MULLIGAN R. M„ Ann. o/ Allersy, Il ,313, 1953 – (94) CASH H. R. e ZIMMERMANN H. A., Zlschr. Tbk., 2. 109, 1955 – (95) WERMINGAUS F., Monalhschr. Klnderh., 10, 450, 1954 – (96) TRUC E. e SCHIRILLO R„ J. dVrol.. 57. 21, 1951 – (97) MARQUET, VEMEAU e DEFRANCE, Comunlcaz. Soc. de Chir. de LiHe 9 mar. 1951 – Presse Mtd,, 59, 42, 883, 1951 – (98) PARISI A., Min Med., 47, II», 77, 780, 1956 – (99) PERSCH W, e NITZ R, E„ Arni. IVoch., 16, 385,1953 – (100) GODERMANN E„ Therap. Gegenw., 3, 102, 1953 – (101) WAIDEL E„ Med. KUn„ 17, 699, 1954 (102) KAHLIL e SAFWAT, Am. J. o/ DIseases o/ Children, 79, 1, 47-9, 1950 – (103) SWAVNE V.R e MARTIN G. J., ,4m. J. Pharm., 125, 9, 295, 1953 – (104) APFFEL C. A., Dlsch. Med. Wach., 12, 414, 1955 – (105) GlESSNER R„ Die Pharmazie. II. 629, 1959.