L’azione della podofillina è molto attiva sulle cellule dei condilomi non cheratinizzati, le quali sono spesso distrutte dopo una sola applicazione. Più resistenti sono invece le cellule dei condilomi di vecchia data e parzialmente cheratinizzati, per distruggere le quali occorrono ripetuti trattamenti.

Oltre che in sospensione in oli minerali o in pomata, la podofillina viene impiegata anche sotto altre forme e con altri eccipienti. Sullivan e King (60) preferiscono l’impiego della podofillina in soluzione alcoolica al 20 % perchè sensibilmente meno irritante per le mucose normali che circondano le lesioni.

Hall (61) impiega una miscela di alcool e di acetone in parti uguali e Garb (62) unguenti al 2,5, 5 e 7,5 % di resina in una base così composta: olio di ricino, aquator (base risultante da ossicolesterolo e vaselina), vaselina bianca ana p. 4,5, oppure in soluzione con alcool di 70° o in tintura composta di Benzoino, per uso dermatologico (neurodermatiti, lichene semplice, psoriasi).

Nel trattamento dei papillomi dei genitali femminili, la Podofillina è stata impiegata da Michel (63) e da Reich (50). In questi casi essa veniva usata in soluzione al 25 % in olio di vaselina e applicata per mezzo di batuffoli di cotone. La medicazione era poi tolta dopo 3 ore o al massimo, dopo 6 ore mediante lavaggio con soluzione saponosa tiepida.

Nella miggior parte dei casi può essere sufficiente una sola medicazione, mentre in altri, essa deve essere ripetuta una o due volte.

Semple (64) usò la podofillina nel trattamento dei papillomi vescicali con buoni risultati. La sostanza veniva applicata cistoscopicamente, tramite un catetere uretrale, in soluzione in olio di vaselina e a concentrazioni scalari dallo 0,5 all’1, sino all’8%, in quantità che non superavano complessivamente i 3 cc.

Con questo trattamento l'A. ha potuto notare la regressione più o meno rapida o completa dei papillomi, rendendo così superflua la cistotomia.

Tsung-Ming-Chaig (65) ha sperimentato l’azione inibente della podofillina su colture in vitro di cellule di papillomi tirotdei. L A. ha osservato che rnentre la coltura di controllo non tratata dimostrava un accrescimento lineare nello spazio di 9 giorni, tutte le altre colture trattate con podofillina a diverse concentrazioni presentavano un arresto dell’accrescimento che appariva proporzionale dla concentrazione della podofillina stessa nel liquido di coltura. Le cellule diventavano irregolari e infine picnotiche. Un simile arresto di accrescimento venne riscontrato anche in un papilloma delle cellule basali dell’orecchio medio, mentre l’accrescimento della mucosa normale tiroidea e un cilindroma nasale, non venne influenzato. L'A. ritiene che l’effetto negativo che si ottiene spesso con le applicazioni cliniche della podofilina, sia dovuto molto verosimilmente alla sua scarsa concentrazione e alla scarsa durata della sua azione.

Le verruche volgari sono molto più resistenti all’azione della podofillina. Insuccessi parziali o totali sono stati ottenuti in questi casi da Touraine (66), da Frank e Cohen (67), da Conejo Mir (68) e da Sullivan e King (69) i quali su 100 casi trattati, hanno ottenuto 15 guarigioni dopo 3-4 applicazioni di una soluzione alcoolica di resina, mentre altri 15 non hanno dimostrato alcuna sensibilità al farmaco, nonostante le numerose modificazioni apportate all’eccipiente per renderlo più penetrante.

Wyss-Chodat (70) ha curato con successo tre casi, ma applicando la podofillina soltanto dopo aver asportato per raschiamento la cheratosi superficiale delle verruche o una parte di esse, sino a lasciare soltanto un tessuto molle e permeabile.

Ayres (71) ha invece fatto precedere l’applicazione della podofillina, da un pretrattamento con acido monocloroacetico, al fine di distruggere lo strato superficiale.

Andrews (72) ha invece ottenuto la guarigione in due settimane in due casi di verruche della faccia, con la semplice applicazione di una pomata al 2 % di podofillina.

Jensen (54) ha impiegato la podofillina sotto forma di pomata al 25 % in lanolina nelle verruche planae faciei. Sulle parti colpite la pomata veniva applicata mediante un cerotto che era poi tolto dopo 24 ore e il trattamento veniva ripetuto sulle verruche non ancora scomparse.

Le verruche plantari vengono trattate come le verruche volgari e cioè con applicazione di podofillina, dopo asportazione delle parti superficiali cheratinizzate, con vari metodi [Wyss-Chodat (70), Kurtin e Yontef (73), Andrews (72) ecc.].

Azione della podofillina sulla mitosi cellulare

L'azione che esplica la podofillina sui condilomi acuminati e sulle verruche, fece pensare ad un'azione inibente la moltiplicazione cellulare, simile a quella già nota di cui è dotata la colchicina. Tale somiglianza fra gli effetti prodotti dalle due sostanze venne notata da Slaughter e Limaci (74) e da Lutford (75) al quale non sfuggì la possibilità di impiegare la podofillina per gli stessi scopi per i quali viene impiegata la colchicina ed è appunto sotto questo aspetto, che essa venne estesamente studiata da Sullivan e dai suo collaboratori [Wechsler (76), King (60), Blancard (77) ] e in seguito da moltissimi altri ricercatori, tanto che esiste oggi sull’argomento, una vastissima letteratura.

La podofillina posta a contatto coi tessuti provoca in essi lesioni tossiche aspecifiche e specifiche di diverso grado, in relazione con la concentrazione, la durata delle applicazioni o la frequenza con la quale esse vengono ripetute.

Le lesioni specifiche di grado più elevato consistono in una necrosi più o meno estesa al centro dell’applicazione, cui conseguono ulcerazioni che mettono a nudo il derma e che facilmente si infettano.

Allorché le applicazioni di podofillina sono meno frequenti (due volte la settimana per esempio), le lesioni che compaiono due o tre giorni dopo l’ultima applicazione, sono meno gravi e determinano una reazione di difesa [«acantosi», secondo King e Cauldwell (82)] nello strato superficiale e medio della cute che si manifesta con un leggero ispessimento della epidermide, con aumento della cheratina di superficie, abbondanti granulazioni cheratojaline nelle cellule dello strato granuloso, mentre il reticolo di Malpighi e lo strato basale appaiono inalterati.

Allorché l'azione è più intensa, a questa «acantosi» si associano diverse altre lesioni che gli stessi King e Cauldwell hanno descritte.

Le lesioni specifiche con la comparsa delle «podophyllin cells» possono essere prodotte soltanto dalla podofillina, dalla azotoiprite e dalla colchicina e non si riscontrano che nelle cellule dello strato basale e negli strati più profondi del reticolo di Malpighi.

La podofillina e la podofillotossina, come altre sostanze contenute nella resina di Podofillo o da esse derivate e delle quali sarà detto in seguito, turbano profondamente il processo di mitosi cellulare determinando un arresto nella metafase. Questo processo di inibizione elettiva che si osserva tanto sulle cellule dei tessuti normali, quanto su quelle dei tessuti patologici, sembra manifestarsi soltanto sulle cellule a proliferazione attiva e non ancora definitivamente differenziate, quali per es. quelle dello strato basale della pelle e degli strati immediatamente vicini e non sembra avere alcuna azione sulle cellule già differenziate e che hanno già raggiunto lo stadio adulto o di senescenza, quali per es. quelle degli strati superiori del reticolo di Malpighi e degli strati superficiali della pelle. Di uguale effetto statmocinetico sono dotate anche le peltatine e Belkin (83) dimostrò che tanto la podofillina quanto le peltatine, iniettate sotto cute, esplicano una marcata azione inibente sui tumori da innesto dei topi e che la podofillotossina agisce come un veleno cellulare diretto, inibendo la mitosi.

Esperienze eseguite su diversi tipi di tumori, hanno dimostrato che la moltiplicazione delle cellule neoplastiche è notevolmente inibita da queste sostanze, anche se non sempre è possibile ottenere una inibizione totale.

Depongono in tal senso i risultati ottenuti da numerosi AA., fra i quali Hartwell e Shear (84), Ormsbee e coll. (85), Leiter e coll. (86) (87), Greenspan e coll. (88), Loran e Guth (89) i quali ultimi usarono una frazione da essi isolata dalla resina di Podofillo; Leighton e coll. (90), che studiarono l’attività di un derivato della podofillina su colture di tessuti cancerosi; Cedetti e coll. (91) i quali studiarono, oltre la podofillotossina, l'a-peltatina, la b-peltatina, la picropodofillina e i loro b-glicosidi: Maturova e coll. (92) i quali determinarono l’indice di tossicità statmocinetica della podofillotossina e di alcuni suoi derivati di sintesi: Emmenegger e coll. (93) i quali studiarono 4 glicosidi da essi isolati dal Podophyllum peltatum e dal P. Emodi.

Santavy e coll. (94) i quali più recentemente sperimentarono l'azione della podofillotossina e di alcuni suoi derivati sulla mitosi cellulare dei ratti parzialmente epatoectomizzati 27 ore prima della somministrazione delle suddette sostanze, venivano uccisi dopo 18 ore e il fegato veniva esaminato istologicamente.

I risultati ottenuti sono riassunti nella seguente tabella:

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La dose capace di produrre mitosi pari a 200 mg/kg corrisponde alla DL₅₀ per l’epipodofillotossina, l'epipicropodofillina, la 4’-demetil-picropodofillina, il podofillotossone, la desossipodofillotossina e per la desossipicropodofillina. Per la picropodofillina, per l'acetato di picropodofillina, per la b-peltatina B, per l’acetato della b-peltatina B, per l’a-peltatina B, e per il suo diacetato, la DL₅₀ e la dose mitotica corrispondono rispettivamente a 500 e a 200 mg/kg.

L’indice tossico-statmocinetico dei derivati della podofillina è stato trovato pari a 1,5-2,7 mentre i valori corrispondenti alla colchicina e alla demecolcina, corrispondono rispettivamente a 2,5 e 7.

Per quanto riguarda i rapporti esistenti fra azione farmacologica e composizione chimica, sembra che la presenza di un gruppo ossidrilico libero nei composti della podofillina, sia necessario perchè si manifesti la loro azione biologica. L’acetilazione dei gruppi ossidrilici nelle posizioni 1 e 8, diminuisce notevolmente l'attività farmacologica e la sostituzione con radicali alchilici ne causa la completa scomparsa e così pure la sostituzione del gruppo ossidrilico in C-8 con un gruppo carbossilico o l'eliminazione del gruppo ossidrilico stesso. Altre variazioni strutturali apportate ai composti della podofillina possono aumentare o diminuire la loro attività.

All'attività statmocinetica della podofillina è da attribuire anche l'azione anticoncezionale di questa sostanza. Wiesner e Yudkin (95) hanno infatti osservato che la podofillotossina iniettata nei topi alla dose di 0,25 mg, interrompe la gravidanza, sembra per un'azione diretta sull’ovulo.

Cullis (96) ha descritto un caso di deformità multiple congenite in una bambina nata da una donna di 24 anni, la quale per 3 settimane, dalla 5° alla 9° settimana di gravidanza, aveva assunto un preparato lassativo in tavolette, contenente 30 mg di podofillina, alla dose di 2 tavolette 3 volte al giorno. L’ A. afferma che il Podofillo, analogamente alla talidomide può provocare polineurite.

Wilson (97), in base a quanto è possibile dedurre dall’uso più che cinquantennale di preparati contenenti Podofillo, somministrati anche durante il periodo di gravidanza, nega che essi possano provocare malformazioni del tipo di quelle descritte dal Cullis.

L'impiego clinico di queste sostanze nella terapia dei tumori ha condotto a risultati certamente incoraggianti anche se non definitivi. Sulla loro attività e sul successo del trattamento, sembra influire, oltre il tipo della lesione tumorale, anche il metodo seguito per il trattamento.

Wyss-Chodat (98) ottenne un insuccesso in un caso di epitelioma spinocellulare sviluppatosi su di un lupus, mentre ottenne la guarigione in 4-6 settimane di 9 epiteliomi basocellulari, trattati con tre applicazioni settimanali di una pomata al 25 % di podofillina e con una soluzione di nitrato d'argento al 5 % negli intervalli.

Sullivan (99) trattò con applicazioni di podofillina (da 10 a 20 in media, in tre settimane), 25 cancri cutanei di cui 12 basocellulari, 7 intraepidermici e uno spinocellulare, ottenendo un solo insuccesso, mentre la guarigione degli altri avvenne entro un periodo di tempo variante da 10 giorni a 3 mesi.

Interessante la tecnica seguita da Smith e Garrett (100) per condurre l'azione della podofillina sino agli strati profondi del neoplasma. Essi trattavano la lesione cancerosa con una pomata al 30 in olio minerale o con una emulsione al 20 % in benzolo e dopo aver protetto i tessuti limitrofi con una pomata inerte, ricoprivano la parte con una medicazione occlusiva che era mantenuta per 1-3 giorni, al fine di provocare la macerazione delle lesioni. Lo strato necrotico formatosi alla superficie veniva quindi eliminato e il trattamento ripetuto sino alla guarigione completa. La reazione infiammatoria che si produceva intorno alla lesione, era curata coi metodi ordinari.

Seguendo questa tecnica, gli AA. hanno ottenuto la guarigione clinica, stabile in 2 casi di epiteliomatosi multipla superficiale in 10 giorni: in 11 casi di epiteliomi basocellulari poco infiltrati in 7 giorni; in due casi di epiteliomi basocellulari nettamente infiltrati in 14 giorni, senza registrare alcun insuccesso.

Buoni risultati furono ottenuti anche da Garb (101) in un paziente portatore di tre epiteliomi basocellulari del diametro di 1,5-7 cm, dopo 3 mesi di trattamento.

Bucalossi e Di Pietro (102) trattarono con podofillina 20 casi di carcinoma cutaneo, di cui 4 spinocellulari, 3 carcinomi della mucosa vulvo-vaginale, orale e labiale e una verruca papillomatosa del pene, con risultati che gli AA. definirono, in complesso, soddisfacenti e, in base al risultato degli esami istologici e citologici eseguiti, essi concludono affermando che una nuova sostanza è entrata nella chemioterapia anticancerosa, sulle cui possibilità è ancora prematuro esprimersi: ma l’esistenza di un buon intervallo terapeutico fra dose minima efficace e dose minima tossica, accertato da Leiter e coll. (103) per la podofillina e soprattutto per la podofillotossina e per l'a e b-peltatina, nel ratto, giustifica le speranze che si fondano su tali ricerche.

Chatard (105) riferì il caso di un paziente di 79 anni, affetto da un epitelioma basocellulare della regione temporale, estendentesi alla gota sino al padiglione auricolare, per il quale non si potè ricorrere nè alla roentgen-terapia nè alla diatermocoagulazione. Esso venne quindi curato col metodo di Sullivan, impiegando podofillina in soluzione oleosa al 20 o al 25 % in olio di vaselina. Dopo un mese e mezzo, l’A, constatò la scomparsa totale dell’epitelioma e l’eliminazione elettiva del tessuto neoplastico, senza lesione dei tessuti sani e con un’ottima cicatrizzazione.

Lo stesso Chatard (106) riferì successivamente il caso di un malato affetto da una reticolosi istiocitaria localizzata in una narice, nel quale il trattamento con una soluzione alcoolica di podofillina al 20 % applicata quotidianamente per una quindicina di giorni, produsse una lisi estremamente rapida della lesione,

Varga e Belloni (107) hanno condotto uno studio comparativo sull’azione statmocinetica della colchicina e della podofillina, valendosi di un metodo personale consistente nella inoculazione simultanea o intervallata delle due sostanze, in embrioni di pollo. Dalle variazioni così indotte sull’attività proliferativa dei megaloblasti circolanti, oltre che da alcuni aspetti morfologici della mitosi, gli AA. precisano il tipo dell’azione antimitotica delle due sostanze concludendo che la podofillina è dotata di un effetto statmocinetico più puro.

Secondo Ballarati (108) il trattamento podofillinico può dar buoni risultati mediante applicazioni locali nelle forme neoplastiche cutanee superficiali, circoscritte e non infiltrate: risultati non soddisfacenti si otterrebbero invece nelle forme cutanee estese o infiltrate, nelle forme interessanti le mucose e nel trattamento generale. L'azione della resina sarebbe secondo l’A. semplicemente di contatto, manifestandosi in superficie e non in profondità. La podofillinoterapia pertanto, potrebbe essere impiegata, secondo Ballarati, con una certa utilità, nella terapia delle piccole lesioni epiteliomatose e segnatamente in quei malati che per ragioni diverse non possono ricorrere alla radioterapia: in questi casi, a parità di effetti, l’A. trova che il metodo offrirebbe il vantaggio di essere alla portata di tutti i medici e di una estrema semplicità di impiego. Un certo valore palliativo è riconosciuto a questo metodo anche nel trattamento di qualche neoplasia ulcerata che non si presti ad altri trattamenti e qualche utilità potrebbe anche essere riconosciuta all’impiego della podofillina, se fosse dimostrato che questa possa indurre una maggior sensibilizzazione alla roentgenterapia, ciò che del resto era già stato ritenuto probabile dal Sulzberger (109).

In considerazione di tutto ciò, l’A. ritiene piuttosto ristretto il campo della podofillinoterapia e non condivide le opinioni ottimistiche di altri AA. i cui successi terapeutici deriverebbero dal fatto che essi si sono limitati a sottoporre al trattamento podofillinico le forme neoplastiche meno